Θεραπεία νεφρικών παθήσεων: μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα και εξωκυτταρικά κυστίδια
Mar 23, 2022
Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
ΜΕΡΟΣ Ⅱ: Μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα και εξωκυτταρικά κυστίδια στη θεραπεία κατά των νεφρικών παθήσεων
Yuling Huang και Lina Yang
Αφηρημένη
Νεφρικές παθήσειςαποτελούν απειλή για την ανθρώπινη υγεία λόγω της αυξανόμενης συχνότητάς τους και του ποσοστού θνησιμότητας. Σε προκλινικές και κλινικές μελέτες, έχει αναγνωριστεί ότιμεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα(MSC) είναι αποτελεσματικά και ασφαλή όταν χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία νεφρικών παθήσεων. MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα) παίζουν το ρόλο τους κυρίως με την έκκριση τροφικών παραγόντων και την παροχήεξωκυτταρικά κυστίδια(EVs). Τα γενετικά υλικά και οι πρωτεΐνες που περιέχονται στα EV που προέρχονται από MSC (εξωκυτταρικά κυστίδια) (MSC-EVs), ως σημαντικό μέσο κυτταρικής επικοινωνίας, έχουν γίνει ερευνητικό επίκεντρο για στοχευμένη θεραπεία νεφρικών παθήσεων. Προς το παρόν, τα MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)έχουν δείξει εμφανή θεραπευτικά αποτελέσματα στην οξεία νεφρική βλάβη (AKI), τη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), τη διαβητική νεφροπάθεια (DN) και την αθηροσκληρωτική νεφρική νόσο (ARVD). Ωστόσο, οι ρόλοι τους στο μεταμοσχευμένο νεφρό παραμένουν αμφιλεγόμενοι. Αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει τους μηχανισμούς με τους οποίους τα MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)αντιμετωπίζει αυτές τις ασθένειες σε ζωικά μοντέλα και προτείνει ορισμένα προβλήματα, αναμένοντας να διευκολύνει την αντίστοιχη μελλοντική κλινική πρακτική.
Λέξεις κλειδιά: Νεφρικές παθήσεις, Μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα, Εξωκυτταρικά κυστίδια
cistanche bodybuildingσενεφρική λειτουργία
ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΜΕΡΟΣ Ⅰ
MSC-EV και νεφρικές παθήσεις
MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)και ΑΚλ
Το AKI είναι διαδεδομένο σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς, ακόμη και η θνησιμότητα αυτών των ασθενών με AKI που δεν βρίσκονται σε μονάδες εντατικής θεραπείας είναι τόσο υψηλή όσο 10-20 τοις εκατό [45]. Υπάρχει ακόμη έλλειψη συγκεκριμένων και αποτελεσματικών θεραπειών για την ΑΚΙ, ενώ η μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων είναι πολλά υποσχόμενη. Πολυάριθμα πειράματα έχουν επιβεβαιώσει τα οφέλη των MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)στη θεραπεία της ΑΚΙ και πολλών μεθόδων ενίσχυσης της επίδρασης των MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)έχουν προκύψει τα τελευταία χρόνια. Για παράδειγμα, το I-17Α βρέθηκε σε θέση να αυξήσει το ποσοστό του Treg μέσω της οδού COX-2/PGE2 και να προσομοιώσει τη λειτουργία ανοσοκαταστολής των MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)[46]; με επικάλυψη MSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)με αντισώματα που στρέφονται κατά του μορίου νεφρικής βλάβης-1, της κατακράτησης των MSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)στον ισχαιμικό νεφρό παρατείνεται [47]. στο μοντέλο ποντικού των επαγόμενων από σισπλατίνη AKI, MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)εγχέονται απευθείας στην αορτή χρησιμοποιώντας μια ελάχιστα επεμβατική τεχνική, η οποία βελτιώνει τον αποτελεσματικό ρυθμό χρήσης των MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα) [48].
Καθώς η έρευνα προχωρά, τα στοιχεία δείχνουν ότι τα MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)παίζουν σημαντικό ρόλο στη θεραπεία της ΑΚΙ. MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)μπορεί να ανακουφίσει το AKI αναστέλλοντας την οξείδωση, την απόπτωση και τη φλεγμονή και ρυθμίζοντας την αγγειογένεση, τον κυτταρικό κύκλο, την αναγέννηση, την αυτοφαγία και τον πολλαπλασιασμό [49-54](Εικ. 2). Ωστόσο, για ΑΚ με διαφορετικές παθογένειες, οι ουσίες σήματος μεταφέρονται από τα MSC.EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)στα κύτταρα στόχους παρουσιάζουν τα μοναδικά χαρακτηριστικά τους. Οι κύριες παθογένειες της ΑΚΙ περιλαμβάνουν τη νεφρική τοξικότητα των φαρμάκων, τον τραυματισμό ισχαιμικής επαναιμάτωσης (IRI) που προκαλείται από μεταμόσχευση και τη σήψη. Αντίστοιχα, τα πειραματικά μοντέλα AKI προκαλούνται κυρίως από σισπλατίνη, γενταμυκίνη, paraquat, ισχαιμία-επαναιμάτωση (I/R) από απόφραξη των μονόπλευρων ή αμφοτερόπλευρων νεφρικών αρτηριών και σήψη που προκαλείται από απολίνωση και παρακέντηση του τυφλού (CLP). Οι μηχανισμοί των MSC-EV σε διαφορετικά μοντέλα AKI σε αυτήν την ανασκόπηση συνοψίζονται στον Πίνακα 1.
cistanche amazonσενεφρό
νεφρική βλάβη που προκαλείται από I/R
Το I/R είναι η κοινή παθογένεια της ΑΚ. Σε δοκιμές σε ζώα, τα μοντέλα I/R καθιερώνονται γενικά με απόφραξη των μονόπλευρων ή αμφοτερόπλευρων νεφρικών αρτηριών και φλεβών και στη συνέχεια με παροχή οξυγόνου. Προηγούμενη έρευνα έδειξε ότι τα huMSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)μπορεί να ανακουφίσει τη νεφρική IRI σε αρουραίους ανεξάρτητα από την επίδραση της προαγωγής της αγγειογένεσης που προκαλείται από τον επαγόμενο από την υποξία παράγοντα-1 [49]. MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)μπορεί επίσης να αναστείλει τα μακροφάγα στο μοντέλο I/R μέσω διαφόρων οδών για την ανακούφιση του AKI. Στα πειράματα που πραγματοποιήθηκαν από τους Zou et al, MV που προέρχονται από MSCs ανθρώπινου ζελέ Wharton(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)(hWJMSCs) καταστέλλουν την έκφραση της νεφρικής χημειοκίνης CX3CL1 κατά miR-15a/15b/16 και μειώνουν τον αριθμό των CD68 συν μακροφάγων [55]. Οι Shen et al. διαπίστωσε ότι ο υποδοχέας χημειοκίνης CC-2 που εκφράζεται στο BMMSC-Exos αναστέλλει τη στρατολόγηση και την ενεργοποίηση του CCL2 για τα μακροφάγα δρώντας ως δόλωμα για τη σύνδεση της lig-και του CL2 [56].
Η απόπτωση σχετίζεται στενά με την IRI. Οι Gu et al. επαλήθευσε, μέσω πειραμάτων in vivo και in vitro, ότι τα EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)που προέρχονται από hWJMSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)(hWJMSC-EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)) μειώνουν την απόπτωση των νεφρικών σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων (TECs) αναστέλλοντας τη σχάση των μιτοχονδρίων χρησιμοποιώντας miR-30 [57]. Επιπλέον, οι Li et al. δήλωσε ότι το MSC-Exo επιβράδυνε την εξέλιξη της IRI αναστέλλοντας τις εκφράσεις φλεγμονωδών παραγόντων (IL-6, TNF-, NF-kappa B και IFN-y) και παραγόντων που σχετίζονται με την απόπτωση (κασπάση-9, διασπασμένη κασπάση-3, Bax και Bcl-2)[50].
Η αντιοξείδωση είναι ένα αποτελεσματικό μέτρο για την ανακούφιση του I/R. Οι Zhang et al. αποκάλυψε ότι τα hWJMSC-EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)παίζουν την αντιοξειδωτική τους δράση ενεργοποιώντας τον πυρηνικό παράγοντα-ερυθροειδές 2-σχετικό παράγοντα Nrf2/ARE [57]. Στη συνέχεια, πειράματα από Cao et al. απέδειξε ότι τα BMMSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)ενεργοποιούν το μονοπάτι σηματοδότησης Keapl-Nrf2 στα TEC μεταφέροντας miRNA-200a-3p, ρυθμίζοντας έτσι τα μιτοχόνδρια ώστε να παίζουν αντιοξειδωτικό ρόλο [51].
Τα μοντέλα ΑΚΙ που προκαλούνται από φάρμακα καθιερώνονται γενικά μέσω της επαγωγής σισπλατίνης. Χρησιμοποιώντας το μοντέλο AKI που προκαλείται από σισπλατίνη, οι Bruno et al. διαπίστωσε ότι τα BMMSC-MV προστατεύουν το νεφρό επάγοντας εκφράσεις αντι-αποπτωτικών γονιδίων (Bcl-XL, Bcl2 και BIRC8) στα TEC και αναστέλλοντας τις εκφράσεις προ-αποπτωτικών γονιδίων (Caspl, Casp8 και LTA)[58]. Οι Zhou et al. συμπέρανε ότι το huMSC-Exos μπορεί να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των νεφροκυττάρων in vivo και in vitro προκαλώντας τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση της οδού εξωκυτταρικής ρυθμιζόμενης κινάσης (ERK) 1/2 [52].de Almeida et al. τόνισε τη λειτουργία των ADMSC-MVs στη ρύθμιση των τραυματισμένων κυττάρων και του συγκεκριμένου δικτύου miRNA-mRNA. Για παράδειγμα, το miR-141 στοχεύει το Uk2 για τη ρύθμιση της αυτοφαγίας και το miR-377 στοχεύει το Cull για τη διαμόρφωση του κυτταρικού κύκλου [53]. Οι Wang et al. ανακάλυψε ότι η προεπεξεργασία του huMSC-Exo μπορεί να αποτρέψει τη νεφρική τοξικότητα που προκαλείται από τη σισπλατίνη in vivo και in vitro ενεργοποιώντας την αυτοφαγία [59]. Οι Jia et al. διεξήγαγε δύο μελέτες και αναγνώρισε το 14-3-3 ως νέο μηχανισμό αυτοφαγίας που ενεργοποιείται από το huMSC-Exos: Το 14-3-3 δρα στο ATG16L, το οποίο ενεργοποιεί την αυτοφαγία και επομένως αποτρέπει την επαγόμενη από τη σισπλατίνη AKI [60, 61]. Οι Ullah et al. πρότεινε πρόσφατα ότι τα BMMSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)και το παλμικό εστιασμένο υπερηχογράφημα αμφότερα ανακουφίζουν τον τραυματισμό των κυττάρων που προκαλείται από τη σισπλατίνη αναστέλλοντας τα προκαλούμενα από hsp70-φλεγμονώδη NLRP3 [62].
Εικ. 2 Λειτουργικά μονοπάτια των MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)σε διαφορετικά μοντέλα AKI.MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)μπορεί να ανακουφίσει το AKI αναστέλλοντας την οξείδωση, την απόπτωση και τη φλεγμονή και ρυθμίζοντας την αγγειογένεση, τον κυτταρικό κύκλο, την αναγέννηση, την αυτοφαγία και τον πολλαπλασιασμό. MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα), μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα; EVs, εξωκυτταρικά κυστίδια. AKI, οξεία νεφρική βλάβη. I/R, ισχαιμία-επαναιμάτωση; CLP, τυφλική απολίνωση και παρακέντηση Μοντέλο AKI που προκαλείται από σισπλατίνη
Μοντέλο AKI λόγω μυόλυσης που προκαλείται από γλυκερίνη
Τα τελευταία χρόνια, το μοντέλο AKI λόγω της μυόλυσης που προκαλείται από το γλυκερίνη έχει επίσης λάβει μεγάλη προσοχή. Σε ένα τέτοιο μοντέλο, οι Bruno et al. διαπίστωσε ότι τα BMMSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)(κυρίως τα Exos) είναι εμπλουτισμένα σε συγκεκριμένα mRNA (CCNB1, CDK8 και CDC6), τα οποία επηρεάζουν την έναρξη και την εξέλιξη των κυτταρικών κύκλων. Τα εμπλουτισμένα miRNA προάγουν τον πολλαπλασιασμό από αυξητικούς παράγοντες (HGF και IGF-1) και επομένως ανακουφίζουν το AKI [63]. Μέσω της βιομηχανικής, οι Tapparo et al. αυξημένα συγκεκριμένα miRNAs(hsa-miR-10a-5p, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-127-3p και hsa -miR-486-5p) σε BMMSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)για την προσομοίωση του προ-αναγεννητικού αποτελέσματος αυτού και την ανακούφιση της νεφρικής βλάβης που προκαλείται από τη γλυκερίνη [54].
CLP
Το μοντέλο AKI που εκπονήθηκε από την CLP προσομοιώνει την ΑΚ που σχετίζεται με τη σήψη ασθενών σε κρίσιμη κατάσταση. Σε ποντίκια με σήψη, οι Zhang et al. αποκάλυψε ότι το huMSC-Exos αναστέλλει τη δραστηριότητα του NF-KkB ρυθμίζοντας προς τα πάνω το επίπεδο miR-146b ενώ ρυθμίζει προς τα κάτω την έκφραση κινάσης που σχετίζεται με τον υποδοχέα ιντερλευκίνης-1 [64]. Ομοίως, οι Gao et al. ανέφερε ότι το ADMSC-Exo μπορεί να ρυθμίσει το NF-KB μέσω της οδού σηματοδότησης SIRT1, αναστέλλοντας έτσι τη φλεγμονή του AKI που σχετίζεται με τη σήψη [65].
Πίνακας 1 Λειτουργικές οδοί των MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)σε διαφορετικά μοντέλα AKI
MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)και ΧΝΝ
Υπάρχουν νέα στοιχεία που αποδεικνύουν ότι, σε πολλές περιπτώσεις, το AKI μπορεί να εξελιχθεί σε ΧΝΝ [66]. Μετά την ανάπτυξη ΑΚΙ, οι πρόσθετοι κίνδυνοι προσβολής νεφρικής νόσου τελικού σταδίου και ΧΝΝ εκτιμήθηκε ότι αυξάνονται κατά 0.4 και 10 περιπτώσεις ετησίως σε κάθε 100 ασθενείς με ΑΚΙ, αντίστοιχα [67]. Η ΧΝΝ χαρακτηρίζεται από προοδευτική μη αναστρέψιμη ίνωση του νεφρικού παρεγχύματος. Πολλές ασθένειες μπορούν να εξελιχθούν σε ΧΝΝ, συμπεριλαμβανομένων των ΑΚΙ, του διαβήτη, της αθηροσκλήρωσης και των νεφρωσικών συνδρόμων. Έχουν ληφθεί πολυάριθμα στοιχεία σε σχέση με τη θεραπεία της ΧΝΝ με MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)σε προ και μετακλινικές δοκιμές. Έχει βρεθεί σε πρόσφατη έρευνα ότι η προετοιμασία μελατονίνης ενισχύει τη θεραπευτική ικανότητα των MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)σε αυτόλογη και αλλογενή μεταμόσχευση [68,69]. Σε μια κλινική δοκιμή που περιελάμβανε 18-μηνιαία παρακολούθηση επτά επιλέξιμων ασθενών με ΧΝΝ, τα αυτόλογα MSC μιας δόσης(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)έχει αποδειχθεί ότι είναι ασφαλής και ανεκτή σε ασθενείς με ΧΝΝ [70]. Στη συνέχεια, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το ρυθμισμένο μέσο των huMSCs ανακουφίζει την ίνωση που προκαλείται από μονόπλευρη απόφραξη του ουρητήρα (UUO) με προπολλαπλασιασμό και κατά της απόπτωσης [71]. Μέχρι σήμερα, πολλές προκλινικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι τα MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία της ΧΝΝ.
Στο μοντέλο ποντικού της χρόνιας νεφρικής τοξικότητας λόγω κυκλοσπορίνης, το ρυθμισμένο μέσο εξαντλήθηκε από EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια), MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια), και EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)μπορεί να βελτιώσει την πρόγνωση των νεφρικών παθήσεων [72]. Στο μοντέλο νεφροπάθειας με αριστολοχικό οξύ, MSC-EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)μειώνουν σημαντικά τις εκφράσεις προϊνογονικών γονιδίων όπως -SMA, TGF 1 και Collar [73]. Στο μοντέλο UUO, οι Wang et al. βρήκαν ότι τα BMMSC-Exos ανακουφίζουν τη νεφρική διάμεση ίνωση αναστέλλοντας τον TGF- 1 με miRNA -let7c [74]. Πρόσφατα, ορισμένοι ερευνητές ανακάλυψαν (στο μοντέλο ποντικιού) ότι το huMSC-Exos ανακουφίζει από τη νεφρική διάμεση ίνωση καταστέλλοντας την οδό P38MAPK/ERK με τη μεσολάβηση ROS [75]. Οι Chen et al. πρότεινε ότι το τροποποιημένο με νευροτροφικό παράγοντα ADMSC-Exos που προέρχεται από γλοία διεγείρει τα περιαγγειακά τριχοειδή αγγεία στη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση ενεργοποιώντας την οδό SIRT1/eNOS [76]. Επιπλέον, προηγούμενη έρευνα πρότεινε επίσης ότι τα ADMSC-Exos ρυθμίζουν προς τα πάνω την έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα Sox9 των TECs και οι απόγονοι των κυττάρων Sox9 plus διευκολύνουν την αναγέννηση των νεφρικών σωληναρίων παρά τον ινώδη μετασχηματισμό, επιβραδύνοντας έτσι τη μετάβαση AKI-CKD [17,77 ].
maca ginseng cistanche στα νεφρά
MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)και DN
Το DN είναι η κύρια παθογένεια για την ESRD. Υπάρχουν πολυάριθμες έρευνες που δείχνουν ότι η μεταμόσχευση MSC μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της DN. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή ανέφερε ότι είναι ασφαλής και εφικτή η χρήση των μεσεγχυματικών πρόδρομων κυττάρων σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 [78]. Ωστόσο, υπάρχουν προβλήματα απόρριψης του ανοσοποιητικού στην αλλογενή μεταμόσχευση και βλάβη που προκαλείται από υπεργλυκαιμία σε αυτόλογα MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα). Για την επίλυση αυτών των προβλημάτων, οι Nagaishi et al. χρησιμοποίησε καινοτόμα υπερκείμενο εκχύλισμα ζελέ Wharton για τη βελτίωση των μορφολογιών, της ικανότητας πολλαπλασιασμού και της ικανότητας κυτταρικής κινητοποίησης των BMMSC που προέρχονται από διαβήτη, γεγονός που επιτρέπει την αποτελεσματική αυτόλογη μεταμόσχευση [79]. Πρόσφατα, ορισμένοι ερευνητές προσπάθησαν επίσης να συνκαλλιεργήσουν MSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)με περιτοναϊκούς μακροφάγους [80] και για την τροποποίηση των MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης 2 [81] για τη βελτίωση της θεραπευτικής ικανότητας των MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)για DN.
Ο μηχανισμός των MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια), ως νέο μέσο για τη θεραπεία της DN, βρίσκεται υπό συνεχή διερεύνηση. Gallo et al. διαπίστωσε ότι MSC/ανθρώπινα βλαστοκύτταρα ήπατος (HLSC)-EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)μπορεί να προστατεύσει τα μεσαγγειακά κύτταρα από βλάβες που προκαλούνται από την υπεργλυκαιμία μέσω της μεταφοράς του miR-222 [82]. Επίσης, η υπεργλυκαιμία μπορεί να προκαλέσει άμεσα τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων. Οι παθολογικές αλλαγές των ποδοκυττάρων σχετίζονται στενά με την εξέλιξη της DN. MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)είναι σε θέση να προστατεύουν τα ποδοκύτταρα και άλλα νεφρικά κύτταρα με διάφορα μέσα, συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων κατά της απόπτωσης, κατά της ίνωσης και προ-αυτοφαγίας, θεραπεύοντας έτσι το DN (Εικ. 3). Duan et al. αποκάλυψε ότι το Exo που απομονώθηκε από το ρυθμισμένο μέσο βλαστικών κυττάρων που προέρχονται από ανθρώπινα ούρα αναστέλλει την έκφραση του VEGFA και την απόπτωση των ποδοκυττάρων από το miRNA-16-5p, ανακουφίζοντας έτσι το DN [83]. Αποδεικνύεται από τους Duan et al. ότι το ADSC-EV miRNA-26a-5p καταστέλλει την απόπτωση των ποδοκυττάρων που προκαλείται από υπεργλυκαιμία σε ποντικούς, ρυθμίζοντας προς τα κάτω τα μονοπάτια σηματοδότησης TLR4 και NF-KB/VEGFA [84] . Η αντι-ίνωση είναι επίσης ένας σημαντικός μηχανισμός που χρησιμοποιείται στη θεραπεία DN με MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια). Οι Zhong et al. ανέφερε ότι τα MSC-MVs είναι ικανά να καταστέλλουν τους αναστολείς του κυτταρικού κύκλου P15 και P19 in vivo και in vitro μέσω miRNA-45la, επανεκκινώντας τον κυτταρικό κύκλο και έτσι αντιστρέφοντας το EMT και τη διάμεση ίνωση [85]. Grange et al. θεώρησε ότι τα EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)των HLSC και των MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)μπορεί να αναστείλει και να αναστρέψει την εξέλιξη της σπειραματικής και της διάμεσης ίνωσης των σωληναρίων στα μοντέλα ποντικών DN με τη μείωση της ρύθμισης του γονιδίου Serpiala που σχετίζεται με την ίνωση, του συνδέτη FAS, του CCL3, του TIMP1, του MMP3, του κολλαγόνου τύπου Ι και του Σαλιγκάρι [86]. Οι Jin et al. επαλήθευσε ότι το ADMS C-Exo αποδυναμώνει το EMT των ποδοκυττάρων καταστέλλοντας τη γενετική μεταγραφή του ZEB2 από το miRNA-215-5p [87]. Η αυτοφαγία έχει επίσης θεωρηθεί πρόσφατα ως μηχανισμός καθυστέρησης της DN. Οι Ebrahim et al. επιβεβαίωσαν ότι τα MSC-Exos ενισχύουν την αυτοφαγία και στη συνέχεια επιβραδύνουν την εξέλιξη του DN μέσω της οδού σηματοδότησης mTOR [88]. Οι Jin et al. έδειξε περαιτέρω ότι το ADMSC-Exo μπορεί να αναστείλει το μονοπάτι σηματοδότησης Smadl/mTOR από το miRNA-486, το οποίο προάγει την αυτοφαγία και αναστέλλει την απόπτωση στα ποδοκύτταρα, βελτιώνοντας έτσι τα συμπτώματα του DN [89]. Λεπτομέρειες για τις προαναφερθείσες δοκιμές συνοψίζονται στον Πίνακα 2.
MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)και αθηροσκληρωτικά νεφρικά νοσήματα
Η αθηροσκλήρωση είναι η κύρια αιτία στένωσης της νεφρικής αρτηρίας. Η αθηροσκληρωτική νεφρική νόσος (ARVD) μπορεί να προκαλέσει χρόνια νεφρική ισχαιμία και να οδηγήσει περαιτέρω σε ίνωση, η οποία αναπτύσσει ESRD. Η διαδερμική διααυλική νεφρική αγγειοπλαστική είναι μια κοινή χειρουργική επέμβαση για τη θεραπεία της ARVD. Ωστόσο, είναι δύσκολο να αποκατασταθούν οι λειτουργίες του ατροφικού νεφρού. Πειράματα σε ζώα επιβεβαίωσαν ότι ο συνδυασμός MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)με ARVD για τη θεραπεία της αθηροσκληρωτικής στένωσης της νεφρικής αρτηρίας βοηθά στην αποκατάσταση των λειτουργιών του νεφρού [90]. Στη συνέχεια, αρκετές κλινικές δοκιμές έχουν καταδείξει την ασφάλεια της έγχυσης αυτόλογων ADMSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)στη θεραπεία της ARVD [91-93]. Κατόπιν αυτού, τα ADMSC-EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)έχει επίσης γίνει το επίκεντρο της πρόσφατης έρευνας. Στο μοντέλο της μονόπλευρης νεφρικής νόσου που περιπλέκει το μεταβολικό σύνδρομο (MetS), οι Eirin et al. απέδειξε ότι τα αυτόλογα ADMSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)βελτίωση του νεφρικού μικροαγγειακού συστήματος σε χοίρους με μεταβολικές νεφρικές αγγειακές παθήσεις [94]. Εκτός από αυτό, οι Simeoni et al. αναγνώρισε περαιτέρω το miRNA σε MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)ως σημαντικός στόχος για την ARVD [95].Επιπλέον, τα MSC-EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)Βρέθηκε επίσης ότι ενισχύει τα πλεονεκτήματα του Treg μέσω του TGF- σε αυτό και επομένως βελτιώνει τις λειτουργίες του νεφρού με στένωση νεφρικής αρτηρίας στο μοντέλο MetS plus RAS [96]. Αυτόλογα ADMSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)μπορεί επίσης να προκαλέσει τον μετασχηματισμό των φαινοτύπων των μακροφάγων από Μ1 σε Μ2 μέσω IL-10, έτσι ώστε να ανακουφιστεί η στένωση της νεφρικής αρτηρίας [97].
Ταυτόχρονα, ορισμένοι ερευνητές πρότειναν ότι το MSC-Exos μπορεί να ανακουφίσει μόνο εν μέρει τη γήρανση των νεφρών που προκαλείται από στένωση της νεφρικής αρτηρίας [98]. Τα MetS είναι σε θέση να αλλάξουν την ποσότητα φόρτωσης του miRNA στα EV(εξωκυτταρικά κυστίδια), ρυθμίζουν προς τα πάνω το miRNA που σχετίζεται με τη γήρανση στα EV(εξωκυτταρικά κυστίδια), ακόμη και να περιορίσει τη χρήση των EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)στην εξωγενή αναγεννητική θεραπεία μέσω μη φυσιολογικής μεταγραφής [99-101]. Οι Zhao et al. βρήκαν ότι αυτόλογα ADMSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)μπορούν να διατηρήσουν καλύτερα τη μικροκυκλοφορία μέσω συγκριτικών μελετών, ενώ τα ADMSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)αποδίδουν καλύτερα στη διατήρηση της ακεραιότητας των νεφροκυττάρων και στη μείωση της νέκρωσης [102]. Συνοπτικά, η τιμή εφαρμογής των MSC-EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)στη θεραπεία της ARVD παραμένει αμφιλεγόμενη και απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να αποκαλυφθεί η αποτελεσματικότητά τους.
Εικ. 3 Λειτουργικές οδοί των MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)στο DN.MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)είναι σε θέση να προστατεύουν τα ποδοκύτταρα και άλλα κύτταρα με ποικίλα μέσα, συμπεριλαμβανομένων των επιδράσεων κατά της απόπτωσης, κατά της ίνωσης και προ-αυτοφαγίας, θεραπεύοντας έτσι το DN. MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα), μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα; EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια), εξωκυτταρικά κυστίδια; DN, διαβητική νεφροπάθεια
MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)και μεταμόσχευση νεφρού
Η μεταμόσχευση νεφρού είναι η προτιμώμενη μέθοδος θεραπείας για ασθενείς τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας. Η έλλειψη οργάνων δότη και ο χρόνος ημιζωής του μοσχεύματος περιορίζουν τη θεραπεία [4]. Επιπλέον, η επαγόμενη από ισχαιμία AKI παρατηρείται ευρέως στη μεταμόσχευση νεφρού λόγω του διαθέσιμου χρόνου για την ανάπτυξη ισχαιμίας δεδομένης της καθυστέρησης μεταξύ της προσχώρησης του νεφρού από τον δότη στη νεφρική ισχαιμία-επαναδιάχυση στους υποδοχείς [103].
Αυτό είναι επίσης μια κύρια αιτία των καθυστερημένων λειτουργιών της μεταμόσχευσης. Για την επίλυση αυτών των προβλημάτων, η στατική αποθήκευση ψύξης, η υποθερμική μηχανική διάχυση (HMP) και αρκετά νέα υποψήφια φάρμακα που στοχεύουν στην ισχαιμία και την επαναιμάτωση βρίσκονται υπό μελέτη [104]. Το έργο των del Rio et al. επαλήθευσε ότι η HMP και η νορμοθερμική τοπική αιμάτωση είναι προτιμότερες από τη στατική αποθήκευση σε ψύξη [105]. Επίσης, οι ερευνητές είναι αφοσιωμένοι στην εύρεση άλλων αποτελεσματικών τρόπων για να συμπληρώσουν τις τρέχουσες τεχνικές.
Μια δοκιμή που περιελάμβανε 105 κινέζους μεταμοσχεύσεις νεφρού που έλαβαν αυτόλογα MSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)στην επαναιμάτωση του μεταμοσχευμένου νεφρού υποδηλώνει ότι είναι εφικτή και ασφαλής η χρήση MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)στη μεταμόσχευση νεφρού [106]; Ωστόσο, μια παρόμοια δοκιμή που διεξήχθη από άλλη ερευνητική ομάδα πρόσφατα διαπίστωσε ότι οι μετεγχειρητικές επιπλοκές της μεταμόσχευσης νεφρού, οι λοιμώδεις επιπλοκές, οι νεφρικές λειτουργίες, η συχνότητα απόρριψης και ο χρόνος επιβίωσης δεν δείχνουν στατιστικές διαφορές με τον έλεγχο στο 1- ετήσια παρακολούθηση[107]. Ως εκ τούτου, η προστατευτική δράση των MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)σε μεταμοσχευμένους νεφρούς παραμένει θέμα αμφισβήτησης. Οι Gregorini et al. απέδειξαν ότι η προσθήκη MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)/EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)στο διάλυμα Belzer στην περίοδο HMP μπορεί να προστατεύσει το νεφρό από ισχαιμική βλάβη διατηρώντας τον ενζυματικό μηχανισμό που είναι απαραίτητος για τη βιωσιμότητα των κυττάρων [108]. Πειράματα των Koch et al. έδειξαν ότι τα MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)ρυθμίζουν την ανοσοαντίδραση σε αλλογενείς μεταμοσχεύσεις νεφρού σε κάποιο βαθμό[109]. Σημαντικά διαφορετικό από αυτό, καθιερώνοντας ένα μοντέλο ετεροτοπικής μεταμόσχευσης νεφρού σε αρουραίους, οι Jose Ramirez-Bajo et al. διαπίστωσαν ότι τα αυτόλογα MSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)παρατείνει τον χρόνο επιβίωσης των μοσχευμάτων και των ατόμων στο μοντέλο νεφρικής απόρριψης αρουραίου, ενώ τα EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)μην [110]. Αυτό το θέμα σπάνια μελετάται και απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να εξαχθεί ένα συμπέρασμα.
Πίνακας 2 Λειτουργικές οδοί των MSC-EV(εξωκυτταρικά κυστίδια)σε μοντέλα DN
Προβλήματα και προοπτικές
Σε προηγούμενη έρευνα, τα MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)έχουν βρεθεί ότι παίζουν θετικό ρόλο στη θεραπεία διαφόρων νεφρικών παθήσεων. Για παράδειγμα, το MSC-CM ανακουφίζει την πειραματική αντι-σπειραματική βασική μεμβράνη σπειραματονεφρίτιδα χάρη στην αντιφλεγμονώδη δράση που προκαλείται από τα μακροφάγα Μ2[111]. Στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ), η αλλογενής μεταμόσχευση MSC μετριάζει τη νεφρική βλάβη [112]. Κλινικές δοκιμές δείχνουν επίσης ότι είναι ασφαλής και εφικτή η θεραπεία ασθενών με ΣΕΛ με αλλογενή MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)από υγιείς δότες [113]. Στο μοντέλο του νεφρωσικού συνδρόμου που προκαλείται από την αδριαμυκίνη, τα MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)παίζουν κυρίως τον ρόλο τους στην αποκατάσταση των νεφρών ρυθμίζοντας τη φλεγμονή [114]. Επιπλέον, οι υγιείς δότες και οι ασθενείς με ιδιοπαθή νεφρωσικό σύνδρομο (INS) δεν παρουσιάζουν εμφανείς διαφορές στις λειτουργίες και τη μορφολογία των MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα), το οποίο υποδεικνύει ότι τα MSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του INS με αυτόλογα κύτταρα [115]. Η θεραπεία με MSC ασκεί ευεργετικά αποτελέσματα στο gAN μέσω του μηχανισμού της παρακρινικής που ρυθμίζει την ισορροπία της κυτοκίνης Th1/Th2 [116]. Στο μοντέλο αρουραίου της επαγόμενης σπειραματονεφρίτιδας από αντι-Θυλ.(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)μειώνουν τη σπειραματική απόπτωση, την αυτοφαγία και τη φλεγμονή μέσω μεταγωγής σήματος του HIFla/VEGF/Nrf2 [117]. MSCs(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)ανακουφίζει από τη νεφρική υπέρταση και βελτιώνει τη λειτουργία των νεφρών στο 2-νεφρό,1-μοντέλο κλιπ [118]. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες κλινικά κατά τη θεραπεία αντισωμάτων έναντι της σχετιζόμενης με αντιουδετεροφιλικό κυτταροπλασματικό αντίσωμα αγγειίτιδας [119] και της αυτοσωματικής επικρατούσας πολυκυστικής νεφρικής νόσου [120] με αυτόλογα μεσεγχυματικά στρωματικά κύτταρα. Η υπάρχουσα έρευνα προτείνει επίσης ότι τα MSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)πιθανώς να ανακουφίσει την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση μέσω IL-22 [121].
Συμπερασματικά, τόσο τα ζωικά μοντέλα όσο και οι κλινικές δοκιμές παρείχαν πολλά στοιχεία για τις δυνατότητες των MSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)στη θεραπεία νεφρικών παθήσεων· Ωστόσο, υπάρχει μικρή έρευνα για τη θεραπεία των προαναφερθέντων ασθενειών με MSC-EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια), που μένει να διερευνηθεί. Αυτό είναι δυνατό επειδή ο διαχωρισμός, ο καθαρισμός και η μαζική παραγωγή των EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)παραμένουν μια πρόκληση? Επιπλέον, ο μηχανισμός με τον οποίο τα MSC-EV θεραπεύουν τις νεφρικές παθήσεις δεν έχει διευκρινιστεί. Επιπλέον, λαμβάνοντας υπόψη τη βέλτιστη πηγή, την κατάλληλη δοσολογία και την κατάλληλη οδό χορήγησης των EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια), πρέπει να διεξαχθεί περαιτέρω έρευνα για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της εφαρμογής των MSC-EVs στην κλινική θεραπεία νεφρικών παθήσεων.
cistanche wirkungσενεφρό
συμπέρασμα
Σε αυτήν την ανασκόπηση, συνοψίσαμε τις πρόσφατες εξελίξεις των πολύπλοκων και κρίσιμων επιδράσεων του MSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)- EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)σε νεφρικές παθήσεις, συμπεριλαμβανομένων των ΑΚΙ, ΧΝΝ, DN, ARVD και μεταμόσχευσης νεφρού. Ένας μεγάλος αριθμός άρθρων υποστηρίζει ότι οι περισσότερες νεφρικές παθήσεις μπορούν να ωφεληθούν από το MSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)- EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια); Ωστόσο, τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης νεφρού εξακολουθούν να είναι αμφιλεγόμενα. Αν και το MSC(μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα)- EVs(εξωκυτταρικά κυστίδια)που έχουν απομονωθεί από διαφορετικές πηγές υπόσχονται πολλά ως θεραπευτικοί παράγοντες για νεφρικές παθήσεις σε μελέτες σε ζώα και προκλινικές δοκιμές, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες, καθώς μόνο λίγες κλινικές εργασίες έχουν περιγραφεί αυτή τη στιγμή.
βιβλιογραφικές αναφορές
Fraser SDS, Roderick PJ. Νεφροπάθεια στη Μελέτη Παγκόσμιας Επιβάρυνσης Νόσων 2017.Nat Rev Nephrol.2019;15(4):193-4.https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.
Chade AR. Μικρά αγγεία, μεγάλος ρόλος: νεφρική μικροκυκλοφορία και εξέλιξη νεφρικής βλάβης. Υπέρταση.2017;69(4):551-63.https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08319.
Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM, et al. The European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) Registry Annual Report 2015: a summary. Clin Kidney J.2018;11(1):108-22.
Bastani B. Το παρόν και το μέλλον της έλλειψης οργάνων μεταμόσχευσης: μερικές πιθανές θεραπείες. JNephrol.2020;33(2):277-88.https//doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.
Squillaro T, Peluso G, Galderisi U.Clinical trials withμεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα: μια ενημέρωση. Μεταμόσχευση κυττάρων. 2016;25(5):829-48.https://doiorg/10.3727/0963 68915SX689622.
Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Εξωκυτταρικά κυστίδια που προέρχονται από μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα ανθρώπινου ομφάλιου λώρου: ένα νέο θεραπευτικό παράδειγμα. J Cell Physiol. 2020;235(2):706-17.https://doi. org/10.1002/icp.29004
Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB.Μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρακατοικούν σε 7d σχεδόν όλα τα όργανα και τους ιστούς μετά τον τοκετό. J Cell Sci.2006;119(11):2204-13.
Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell W, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Multilineage κύτταρα από ανθρώπινο λιπώδη ιστό: επιπτώσεις για θεραπείες που βασίζονται σε κύτταρα. Tissue Eng. 2001;7(2):211-28.https://doi.org/10.1 089/107632701300062859.
Erices A, Conget P, Minguell J. Μεσεγχυματικά προγονικά κύτταρα στο ανθρώπινο ομφάλιο λώρο. Br J Haematol.2000;109(1):235-42.https://doi.org/10.1 046 /i.1365-2141.2000.01986.x,
Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE, et al. Απομόνωση τουμεσεγχυματικά βλαστοκύτταραεμβρυϊκής ή μητρικής προέλευσης από ανθρώπινο πλακούντα. Βλαστοκύτταρα.2004;22(7):1338-45.
Bharadwaj S, Liu G, ShiY, Wu R, Yang B, He T, Fan Y, Lu X, Zhou X, Liu H, Atala A, Rohozinski, Zhang Y. Πολυδυναμική διαφοροποίηση βλαστοκυττάρων που προέρχονται από ανθρώπινα ούρα: δυνατότητα για θεραπευτική εφαρμογές στην ουρολογία. Βλαστοκύτταρα.2013;31(9):1840-56.
Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S, Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G.Cox CSJr. Θεραπευτική παράδοση μεσεγχυματικών στρωματικών κυττάρων: μεταφραστικές προκλήσεις στην κλινική εφαρμογή. Front Immunol.2019;10 https//doiorg/10.3389/immu.2 01901645.
