Εκτίμηση προγνωστικών παραγόντων σε ασθενείς με μεταστατικό νεφρικό καρκίνωμα που έλαβαν Nivolumab

για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

TOSHIKI ITO, KOSUKE MIZUTANI & ET AL.

Αφηρημένη.

Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η αξιολόγηση της πρόγνωσης των Ιαπώνων ασθενών μεμεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα(mRCC) λήψηnivolumabκαι για τον εντοπισμό παραγόντων που προβλέπουν τη συνολική επιβίωση (OS) σε αυτή την ομάδα ασθενών. Αυτή η μελέτη αξιολόγησε αναδρομικά τα αποτελέσματα 77 διαδοχικών Ιάπωνων ασθενών με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα) οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία χρησιμοποιώντας είτε 1 είτε 2 παράγοντες μοριακής στόχευσης που ακολουθούνται απόnivolumabστην κλινική πρακτική ρουτίνας. Οι καλύτερες απαντήσεις σεnivolumabπου παρατηρήθηκαν ήταν ως εξής: Πλήρης ανταπόκριση σε 3 ασθενείς, μερική ανταπόκριση σε 27, σταθερή νόσος σε 33 και προοδευτική νόσος σε 14· επομένως, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης στους 77 ασθενείς ήταν 39.0 τοις εκατό . Κατά τη διάμεση περίοδο παρακολούθησης των 11 μηνών μετά την εισαγωγή τουnivolumab, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη και το OS ήταν 7 μήνες και δεν επιτεύχθηκε, αντίστοιχα. Σε πολυπαραγοντική ανάλυση αρκετών παραμέτρων, η ηλικία, η κατάσταση απόδοσης του Karnofsky (KPS) και ο αριθμός των ουδετερόφιλων αποδείχθηκε ότι σχετίζονται ανεξάρτητα με το OS στους 77 ασθενείς. Διαχωρίζοντας αυτούς τους ασθενείς σε 3 ομάδες σύμφωνα με 3 παράγοντες κινδύνου, κατέστη δυνατή η διαστρωμάτωση του OS. ωστόσο η Διεθνής ΜεταστατικήΝεφροκυτταρικό καρκίνωμαΤο μοντέλο κοινοπραξίας βάσης δεδομένων δεν μπόρεσε να ταξινομήσει το ΛΣ. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η ηλικία, ο αριθμός KPS και ο αριθμός των ουδετερόφιλων ήταν χρήσιμοι προγνωστικοί παράγοντες του OS σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)που έλαβεnivolumab.

Κάντε κλικ στο cistanche παρενέργειες και όφελος για τα νεφρά

Εισαγωγή

Η εισαγωγή παραγόντων μοριακής στόχευσης βελτιώνει σημαντικά την πρόγνωση των ασθενών μεμεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα(mRCC) (1). Επιπλέον, οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου (ICIs), όπως η πρωτεΐνη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1, ο προγραμματισμένος συνδετήρας θανάτου 1 και τα αντισώματα κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων αντιγόνου 4, αποδείχθηκαν αποτελεσματικοί έναντι του mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)μέσω ενός μοναδικού μηχανισμού δράσης αποκατάστασης των ανοσοαποκρίσεων που προκαλούνται από Τ κύτταρα και έχουν γίνει νέες επιλογές θεραπείας για το mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)(2). Μεταξύ αυτών,nivolumabαρχικά οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις στο OS σε σύγκριση με το everolimus σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)(3), η οποία οδήγησε στην έγκριση συνδυαστικών θεραπειών με βάση το ICl για ασθενείς χωρίς θεραπεία με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα),συμπεριλαμβανομένουnivolumabσυν ipilimumab, avelumab συν axitinib και pembrolizumab συν axitinib (4-6).

Μέχρι σήμερα, καλοσχεδιασμένα μοντέλα, όπως το Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) και το International MetastaticΝεφροκυτταρικό καρκίνωμαΤα συστήματα ταξινόμησης κινδύνου της Κοινοπραξίας Βάσης Δεδομένων (IMDC) έχουν γίνει ευρέως αποδεκτά ως εργαλεία πρόγνωσης τόσο για ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία όσο και για ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)(7-10). Ωστόσο, τα συστήματα MSKCC και IMDC αναπτύχθηκαν με βάση ασθενείς που έλαβαν θεραπείες κυτοκίνης και μοριακής στόχευσης, αντίστοιχα(7-10). Ως εκ τούτου, παραμένει ασαφές εάν αυτά τα δύο συμβατικά μοντέλα πρόγνωσης μπορούν να εφαρμοστούν σε ασθενείς με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)αντιμετωπίζονται με χρήση ICI. Επιπλέον, αρκετές παράμετροι που διαφέρουν από αυτές που υιοθετήθηκαν στα μοντέλα MSKCC και IMDC αναγνωρίστηκαν ως χρήσιμοι προγνωστικοί παράγοντες για ασθενείς με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)λήψη ICI (11-16). Για παράδειγμα, οι Suzuki et al (11) ανέφεραν ότι ένα υψηλό επίπεδο C-δραστικής πρωτεΐνης και η αναλογία ουδετερόφιλων προς λεμφοκύτταρα (NLR) συσχετίστηκαν σημαντικά με φτωχή συνολική επιβίωση (OS) σε ασθενείς με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)αντιμετωπίζονται χρησιμοποιώνταςnivolumab.

Ως εκ τούτου, χρησιμοποιήθηκε μια πολυκεντρική αναδρομική μελέτη για τον εντοπισμό αξιόπιστων προγνωστικών παραγόντων σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)που έλαβεnivolumab.

Ασθενείς και μέθοδοι

Ασθενείς.

Μεταξύ Οκτωβρίου 2016 και Νοεμβρίου 2019, 114 ασθενείς με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)έλαβεnivolumabμετά από θεραπεία με χρήση παραγόντων μοριακής στόχευσης σε ένα από τα ακόλουθα τέσσερα ιδρύματα που ανήκουν στο Ερευνητικό Σεμινάριο Ουρολογικής Ογκολογίας Tokai: Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Hamamatsu (Hamatsu, Ιαπωνία), Gifu University Graduate School of Medicine (Gifu, Ιαπωνία), Fujita Health University Ιατρική Σχολή (Toyoake, Ιαπωνία) και Graduate School of Medical Science του Πανεπιστημίου Nagoya City (Ναγκόγια, Ιαπωνία). Μετά τον αποκλεισμό 37 ασθενών στους οποίους διαγνώστηκε mRCC μη διαυγών κυττάρων(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)και/ή έλαβεnivolumabκαθώς αργότερα από μια θεραπεία τέταρτης γραμμής, η παρούσα μελέτη συμπεριέλαβε 77 ασθενείς με mRCC διαυγών κυττάρων(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)που έλαβε 1 ή 2 παράγοντες μοριακού στόχου, ακολουθούμενο από την εισαγωγή τουnivolumabως θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής στο Hamamatsu University School of Medicine (n=23), Fujita Health University School of Medicine (n=23), Nagoya City Graduate School of Medical (n{{4 }}) και Gifu University Graduate School of Medicine (n=14).

Όλες οι διαδικασίες που εκτελέστηκαν στην παρούσα μελέτη έγιναν σύμφωνα με τα πρότυπα δεοντολογίας όλων των θεσμικών ή/και εθνικών ερευνητικών επιτροπών (αρ. έγκρισης19-101) και τις κατευθυντήριες γραμμές που περιγράφονται στη δήλωση του Ελσίνκι του 1964 και τις μεταγενέστερες τροποποιήσεις ή συγκρίσιμα ηθικά πρότυπα(17). Η ανάγκη λήψης ενημερωμένης συγκατάθεσης για τη δημοσίευση οποιωνδήποτε σχετικών δεδομένων και συνοδευτικών εικόνων από όλους τους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη, παραιτήθηκε λόγω του αναδρομικού σχεδιασμού της μετά από έγκριση από τις επιτροπές δεοντολογίας και των τεσσάρων ιδρυμάτων.

Θεραπευτική αγωγή.

Στους προσληφθέντες ασθενείς, πριν την εισαγωγή τουnivolumab, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία χρησιμοποιώντας είτε l είτε 2 παράγοντες μοριακής στόχευσης εγκεκριμένους στην Ιαπωνία και, κατά κανόνα, κάθε παράγοντας χορηγήθηκε σύμφωνα με ένα τυπικό πρόγραμμα δοσολογίας. Μετά την αποτυχία των παραγόντων μοριακής στόχευσης,nivolumab(3 mg/kg ή σταθερή δόση 240 mg) γενικά χορηγούνταν ενδοφλέβια κάθε 2 εβδομάδες έως ότου οι ασθενείς εμφάνισαν μη αποδεκτή τοξικότητα, η νόσος εξελισσόταν ή ο ασθενής υποχωρούσε. Ήταν δυνατή η αλλαγή της δόσης ή η αναβολήnivolumabθεραπεία λαμβάνοντας υπόψη τον βαθμό των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία. Ανάλογα με τη γενική κατάσταση και την προτίμηση κάθε ασθενούς, ένας παράγοντας μοριακής στόχευσης εισήχθη περαιτέρω μετά τη διακοπή τηςnivolumab.

Εκτίμηση.

Τα κλινικοπαθολογικά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων των προφίλ θεραπείας, ελήφθησαν αναδρομικά από τα ιατρικά αρχεία κάθε ασθενούς. Πριν από τη χορήγηση τουnivolumabΛήφθηκαν τυπικά εργαστηριακά δεδομένα και πραγματοποιήθηκαν ακτινολογικές εξετάσεις με αξονική τομογραφία (CT) εγκεφάλου, θώρακα και κοιλίας ή/και σπινθηρογράφημα οστών με ραδιονουκλίδιο ως διαδικασίες ρουτίνας σε όλους τους ασθενείς. Επιπλέον, οι δείκτες που σχετίζονται με τη φλεγμονή του ανοσοποιητικού, συμπεριλαμβανομένου του NLR, της αναλογίας αιμοπεταλίων-λεμφοκυττάρων (PLR) και του δείκτη συστημικής ανοσολογικής φλεγμονής (SII), αξιολογήθηκαν με βάση υπολογισμούς που περιγράφηκαν προηγουμένως (13,18). Κατά κανόνα, οι μετρήσεις όγκου πραγματοποιούνταν με αξονική τομογραφία κάθε 2-3 κύκλους μετά την εισαγωγή τουnivolumabκαι η εξέλιξη της νόσου αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τα Κριτήρια Αξιολόγησης Απόκρισης σε Στερεούς Όγκους, έκδοση 1.1(19). Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ορίστηκε ως ο χρόνος από την έναρξη τουnivolumabσε εξέλιξη της νόσου ή θάνατο, ενώ το OS ορίστηκε ως ο χρόνος από την έναρξη τουnivolumabθεραπεία μέχρι θανάτου από οποιαδήποτε αιτία ή την τελευταία παρακολούθηση.

Στατιστική ανάλυση.

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας R έκδοση 4.0.0(r-project. org)(20) και P.<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="" difference.="" pfs="" and="" os="" rates="" were="" calculated="" using="" the="" kaplan-meier="" method,="" and="" the="" prognostic="" significance="" of="" factors="" were="" analyzed="" employing="" univariate="" and="" multivariate="" cox="" proportional="" hazards="" models.="" the="" factors="" with="" p-values=""><0.15 in="" the="" univariate="" analysis="" were="" included="" in="" the="" multivariate="" analysis="" using="" backward="" stepwise="" selection,="" as="" previously="" reported="" (8).="" in="" the="" assessment="" of="" prognostic="" factors,="" reference="" values="" at="" each="" institution="" were="" used="" as="" cut-off="" values="" for="" laboratory="" data,="" whereas="" for="" those="" without="" reference="" values,="" cut-off="" values="" were="" set="" according="" to="" the="" youden="" index="" obtained="" from="" receiver="" operating="" characteristic="" curves="" plotted="" for="" the="" value="" of="" each="" parameter="" to="" predict="" os.="" patients="" were="" then="" categorized="" according="" to="" the="" positive="" number="" of="" independent="" risk="" factors="" for="" os="" identified="" by="" multivariate="" analysis="" as="" follows:group="" a,="" no="" risk="" factors;="" group="" b,="" single="" risk="" factor;="" and="" group="" c,="" multiple="" risk="">

Αποτελέσματα

Τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά των 77 ασθενών που συμπεριλήφθηκαν σε αυτή τη μελέτη κατά την έναρξη τηςnivolumabΗ θεραπεία συνοψίζεται στον Πίνακα 1. από τους 77 ασθενείς, οι 60 ασθενείς ήταν άνδρες (77,9 τοις εκατό ) και οι 17 ήταν γυναίκες (22,1 τοις εκατό ), με διάμεση ηλικία τα 72 έτη (εύρος,44-83 έτη). Ο διάμεσος αριθμός κύκλων τουnivolumabη θεραπεία ήταν 12 (εύρος,1-67) και η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 6 μήνες (εύρος,1-35 μήνες). Οι καλύτερες απαντήσεις σεnivolumabήταν οι εξής: Πλήρης ανταπόκριση σε 3 ασθενείς, μερική ανταπόκριση σε 27, σταθερή νόσος σε 33 και προοδευτική νόσος σε 14. Επομένως, το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) στους 77 ασθενείς ήταν 39,0 τοις εκατό . Κατά την περίοδο παρακολούθησης μετά την εισαγωγή τουnivolumab(διάμεσος, 11 μήνες, εύρος,1-38 μήνες), 14 (18,2 τοις εκατό ) ασθενείς εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου και 21 (27,3 τοις εκατό ) πέθαναν. Όπως φαίνεται στο Σχ. 1, η διάμεση τιμή PFS και OS ήταν 7 μήνες και δεν επιτεύχθηκε, αντίστοιχα. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στο PFS ή το OS μεταξύ των τεσσάρων ιδρυμάτων (δεδομένα δεν εμφανίζονται). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, η μονομεταβλητή ανάλυση αποκάλυψε ότι το OS συσχετίστηκε σημαντικά με την ηλικία, το KPS, τον αριθμό ουδετερόφιλων, τα επίπεδα λευκωματίνης και το NLR. Από αυτούς τους σημαντικούς παράγοντες, μόνο τρεις από αυτούς, ηλικία (271 ετών), KPS (<80%) and="" neutrophil="" count="" (="" upper="" limit="" of="" normal="" detection),="" independently="" affected="" os="" based="" on="" the="" multivariate="" analysis.="" to="" further="" clarify="" the="" effects="" of="" these="" three="" factors="" on="" os,="" the="" 77="" patients="" were="" stratified="" into="" 3="" groups="" based="" as="" follows:="" group="" a="" (n="20)," no="" risk="" factors;group="" b="" (n="48)," single="" risk="" factor;="" and="" group="" c(n="9)," multiple="" risk="" factors.="" the="" median="" os="" in="" groups="" a,="" b="" and="" c="" was="" not="" reached;25="" and="" 8="" months,respectively,and="" there="" were="" significant="" differences="" in="" os="" amongst="" these="" 3="" risk="" groups="" (fig.2a).="" however,="" the="" imdc="" system="" was="" unable="" to="" significantly="" stratify="" os="" after="" the="" initiation="" of="">nivolumabσε αυτούς τους 77 ασθενείς (Εικ.2Β). Τα προγνωστικά αποτελέσματα σύμφωνα με τις 3 ομάδες κινδύνου που διαστρωματώνονται από το σύστημα IMDC και το παρόν μοντέλο συνοψίζονται στον Πίνακα III.

Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά ασθενούς κατά την έναρξη τουnivolumabσε ασθενείς με διαυγές νεφρικό καρκίνωμα (n=77).	Εικόνα 1. Διαγράμματα Kaplan-Meier 77 ασθενών με προηγουμένως μεταστατική θεραπεία rκαρκίνωμα εναλικών κυττάρωνπου έλαβεnivolumabως παράγοντας δεύτερης ή τρίτης γραμμής: (Α) Χωρίς εξέλιξη και (Β) συνολική επιβίωση.

Συζήτηση

Αρκετοί τύποι ICIs, είτε μόνοι τους είτε σε συνδυασμό με άλλο παράγοντα, αποδείχθηκε ότι παρατείνουν σημαντικά την επιβίωση ασθενών με mRCC που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία ή είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία.(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)(2-6). Λαμβάνοντας υπόψη τον αυξανόμενο αριθμό θεραπευτικών επιλογών για ασθενείς με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα), συμπεριλαμβανομένων πολλών σχημάτων που περιέχουν ICI, έχει καταστεί σημαντικό να εντοπιστούν οι παράμετροι που μπορούν να βοηθήσουν στην επιλογή ασθενών με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)που είναι πιο πιθανό να επωφεληθούν από τη χρήση των IClIs (1,2). Ωστόσο, δεδομένα σχετίζονται με τα αποτελέσματα ασθενών με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)που αντιμετωπίζονται με χρήση ICI στην κλινική πρακτική ρουτίνας είναι περιορισμένες, με αποτέλεσμα την έλλειψη καθιερωμένων εργαλείων πρόγνωσης για αυτήν την ομάδα ασθενών. Ως εκ τούτου, 77 Ιάπωνες ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με mRCC διαυγών κυττάρων(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)που έλαβεnivolumabεπιστρατεύτηκαν για να αναλύσουν τα κλινικά τους δεδομένα προκειμένου να αναπτύξουν ένα σύστημα για τη στρωματοποίηση της πρόγνωσής τους.

Πίνακας Ⅱ.Μονομεταβλητές και πολυμεταβλητές αναλύσεις προγνωστικών παραγόντων για τη συνολική επιβίωση μετά την έναρξη τηςnivolumab.

Πρόσφατα, οι Hinata et al (21) ανέφεραν τα πραγματικά προγνωστικά αποτελέσματα ενός ευρέος φάσματος Ιαπώνων ασθενών με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα) λήψηnivolumab,and they were shown to be slightly poorer compared with those in the present study. The present study excluded patients who were diagnosed with non-clear cell RCC and/or received>3 παράγοντες μοριακής στόχευσης πριν από την εισαγωγή τουnivolumabπροκειμένου να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος μεροληψίας που προκαλείται από τα ετερογενή χαρακτηριστικά των συμπεριλαμβανόμενων ασθενών. Ως αποτέλεσμα, το ORR, το PFS και το OS σε αυτήν τη σειρά ήταν 39 τοις εκατό, 7 μήνες και δεν επιτεύχθηκε αντίστοιχα, τα οποία ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα μιας ανάλυσης ιαπωνικής υποομάδας από τη μελέτη CheckMate 025, η οποία ανέφερε 43 τοις εκατό, 5,6 μήνες και όχι έφτασε, αντίστοιχα (22). Συνεπώς, μπορεί να είναι βέλτιστο να χρησιμοποιηθούν τα προγνωστικά δεδομένα από τους 77 ασθενείς που περιλαμβάνονται στην παρούσα μελέτη για την ανάπτυξη ενός συστήματος πρόγνωσης για ασθενείς με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)λήψηnivolumabως πράκτορας δεύτερης ή τρίτης γραμμής.

Μέχρι σήμερα, καλά αποδεκτά μοντέλα που προβλέπουν την πρόγνωση ασθενών με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα), συγκεκριμένα τα μοντέλα MSKCC και IMDC, έχουν χρησιμοποιηθεί για την ταξινόμηση ασθενών με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)σε 3 προγνωστικές ομάδες(7-10), ωστόσο, αυτά τα μοντέλα δεν αναπτύχθηκαν με βάση δεδομένα από αυτούς που έλαβαν ICI. Επομένως, παραμένει αμφιλεγόμενο εάν αυτά τα μοντέλα μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην εποχή της θεραπείας με ICI. Για παράδειγμα, οι Yip et al(23) πραγματοποίησαν μια αναδρομική ανάλυση χρησιμοποιώντας τη βάση δεδομένων IMDC αναλύοντας ασθενείς με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)που έλαβαν μεγαλύτερη ή ίση με 1 γραμμή IC και επιβεβαίωσαν ότι τα κριτήρια IMDC διαστρωμώσαν κατάλληλα αυτούς τους ασθενείς σε ομάδες ευνοϊκού κινδύνου, μεσαίου κινδύνου και φτωχού κινδύνου για OS, ενώ οι Martini et al (12) δεν ανέφεραν σημαντικές διαφορές σε το OS 100 ασθενών με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με χρήση ICI ταξινομημένων σύμφωνα με το μοντέλο IMDC. Και οι δύο αυτές μελέτες περιελάμβαναν ασθενείς που έλαβαν είτε μονοθεραπεία ICI είτε συνδυαστική θεραπεία ICI στην πρώτη γραμμή. Ωστόσο, το συμπέρασμα είναι αμφιλεγόμενο και μπορεί να εξηγηθεί από διαφορές στο υπόβαθρο των ασθενών, όπως η αναλογία εκείνων με διαυγές κυτταρικό RCC. Στην παρούσα μελέτη, 6,53 και 18 ασθενείς ταξινομήθηκαν σε ευνοϊκές, ενδιάμεσες και χαμηλού κινδύνου ομάδες, αντίστοιχα, με βάση το μοντέλο IMDC, ενώ 16, 58 και 3 ταξινομήθηκαν ομοίως από το μοντέλο MSKCC. Ωστόσο, δεν σημειώθηκαν σημαντικές διαφορές στο ΛΣ σύμφωνα με την ταξινόμηση από οποιοδήποτε μοντέλο. Αυτό υποδηλώνει ότι ένα νέο σύστημα πρόγνωσης εφαρμόζεται σε ασθενείς με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)απαιτείται θεραπεία με χρήση ICI.

Τα τελευταία χρόνια, έχει υπάρξει ένας αριθμός μελετών που αναφέρουν τη σημαντική επίδραση φλεγμονωδών βιοδεικτών, όπως NLR, PLR, η αναλογία μονοκυττάρων προς λεμφοκύτταρα (MLR) και SI, στην πρόγνωση των ασθενών με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)λήψη ICI (11-15). Για παράδειγμα, οι De Giorgi et al (13) ανέφεραν ότι οι ασθενείς με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)αντιμετωπίζονται χρησιμοποιώνταςnivolumabμε υψηλό SII και χαμηλό δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) είχε αξιοσημείωτα φτωχό λειτουργικό σύστημα, ενώ οι Martini et al (12) απέδειξαν την αξία της βαθμολόγησης κινδύνου χρησιμοποιώντας MLR, BMI και τον αριθμό και τις θέσεις των μεταστάσεων για την πρόγνωση ασθενών με m RCC που έλαβαν ICI. Ως εκ τούτου, οι συσχετίσεις μεταξύ του OS και πολλών παραμέτρων, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών βιοδεικτών αξιολογήθηκαν στην παρούσα μελέτη για τον εντοπισμό πιθανών προγνωστικών παραγόντων για ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)λήψηnivolumabκαι αποκάλυψε ότι το OS επηρεαζόταν ανεξάρτητα από την ηλικία, το KPS και τον αριθμό των ουδετερόφιλων. και μπόρεσε να διαστρωματωθεί χωρίζοντάς τα σε 3 ομάδες σύμφωνα με αυτούς τους 3 ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου. Ωστόσο, όλα τα εργαστηριακά δεδομένα, εκτός από τον αριθμό των ουδετερόφιλων, δεν είχαν σημαντική επίδραση στο OS, γεγονός που μπορεί να εξηγηθεί από τα ακόλουθα: Τα απαραίτητα αποτελέσματα προηγούμενων συστηματικών θεραπειών ή η επιθετικότητα της νόσου κατά την εισαγωγή του nivolumab στα εργαστηριακά δεδομένα και η στενή συσχέτιση μεταξύ την αποτελεσματικότητα των ICIs και του ανοσοποιητικού συστήματος που διαμεσολαβείται από το κύτταρο ξενιστή. Συνολικά, η αξιολόγηση των επιπτώσεων μιας μεγάλης ποικιλίας παραμέτρων στην πρόγνωση ασθενών με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)Η λήψη ICls μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη χρήσιμων εναλλακτικών λύσεων σε σχέση με τα συμβατικά μοντέλα πρόγνωσης για αυτήν την κοόρτη ασθενών.

Πίνακας Ⅲ. Διαστρωμάτωση κινδύνου χρησιμοποιώντας κάθε προγνωστικό μοντέλο μετά την έναρξη τουnivolumab.

Η παρούσα μελέτη έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, αυτή ήταν μια αναδρομική μελέτη που περιελάμβανε έναν μικρό αριθμό ασθενών και διαφορετικοί πληθυσμοί μπορεί να έχουν διαφορετικές αποκρίσεις σε παράγοντες που στοχεύουν μοριακά ήnivolumab, επομένως τα παρόντα ευρήματα πρέπει να επιβεβαιωθούν σε μια προοπτική μελέτη με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος, με πολλαπλές διαφορετικές εθνότητες. Δεύτερον, η παρούσα μελέτη συμπεριέλαβε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπείαnivolumabγια τουλάχιστον έναν κύκλο, με αποτέλεσμα την έλλειψη συνεκτίμησης των κύκλων χρήσης και της δοσολογίας, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει τα προγνωστικά αποτελέσματα. Τρίτον, εστίαση δόθηκε μόνο σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)λήψηnivolumab; Ωστόσο, λαμβάνοντας υπόψη την τρέχουσα θεραπευτική τάση για το mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)(4-6), πρόγνωση ασθενών με mRCC χωρίς θεραπεία(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)θα πρέπει επίσης να διερευνηθεί. Τέταρτον, αν και η μη ισορροπημένη κατανομή των ασθενών με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα) με βάση τα μοντέλα MSKCC και IMDC θεωρείται μειονέκτημα (24), η αναλογία των ασθενών που ταξινομήθηκαν στην ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου από το μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη ήταν η υψηλότερη μεταξύ των ομάδων. Τέλος, μπορεί να υπάρχουν και άλλες παράμετροι που δεν έχουν καλά χαρακτηριστεί, αλλά συνδέονται στενά με την πρόγνωση ασθενών με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)λαμβάνοντας ICI που δεν ελήφθησαν υπόψη.

Συμπερασματικά, μια αναδρομική πολυϊδρυματική μελέτη σε 77 ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με mRCC(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)που έλαβεnivolumabως παράγοντας δεύτερης ή τρίτης γραμμής, και έδειξε μια σχετικά ευνοϊκή πρόγνωση. Επιπλέον, σε αντίθεση με το μοντέλο IMDC, μόνο 3 ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου, ηλικία, KPS και αριθμός ουδετερόφιλων, αναγνωρίστηκαν ως ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για OS, καθιστώντας δυνατή τη διαστρωμάτωση του OS αυτών των ασθενών σε 3 ομάδες.

Σχήμα 2.Ο Kaplan-Meier σχεδιάζει 77 ασθενείς με mRCC που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία(μεταστατικόςνεφρικό καρκίνωμα)που έλαβεnivolumabως παράγοντας δεύτερης ή τρίτης γραμμής: (Α) Συνολική επιβίωση σύμφωνα με το άθροισμα των τριών παραγόντων κινδύνου (ηλικία ηλικιωμένη, κακή κατάσταση απόδοσης Karnofsky και υψηλός αριθμός ουδετερόφιλων) ως εξής: Ομάδα Α (n=20 ), ασθενείς χωρίς παράγοντες κινδύνου· ομάδα Β (n=48), εκείνα με έναν μόνο παράγοντα κινδύνου. και την ομάδα Γ (n=9), εκείνα με πολλούς παράγοντες κινδύνου. (Β) Συνολική επιβίωση σύμφωνα με το Διεθνές Μεταστατικό Νεφροκυτταρικό Καρκίνωμα