Συμμετρικές και ασύμμετρες συνάψεις που οδηγούν νευροεκφυλιστικές διαταραχές Μέρος 3

4.1. Συμμετρικές Συνάψεις

Η πλειονότητα των πυρήνων είναι ανασταλτικοί, επομένως οι GABAergic νευρώσεις αντιπροσωπεύουν το κύριο σύστημα για τη ρύθμιση του ρυθμού πυροδότησης και του μοτίβου των αποκρίσεων των νευρώνων εντός του BG, όπως η υπερπόλωση του δυναμικού της μεμβράνης που επαναφέρει τη βηματοδοτική δραστηριότητα των νευρώνων [145-147].

Η σχέση μεταξύ νευρικού ελέγχου και μνήμης είναι πολύ στενή. Το νευρικό σύστημα συντονίζει και ελέγχει διάφορα μέρη του σώματος μέσω του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού. Η μνήμη είναι ένας από τους πυρήνες της ανθρώπινης σοφίας. Η δύναμή του επηρεάζει άμεσα την ικανότητα σκέψης, την κρίση, την ικανότητα μάθησης και την ποιότητα ζωής του ατόμου. Επομένως, η ύπαρξη ενός υγιούς συστήματος νευρικού ελέγχου μπορεί να βελτιώσει αποτελεσματικά τη μνήμη.

Ο ανθρώπινος εγκέφαλος και το νευρικό σύστημα είναι πολύ ευαίσθητα και πολύπλοκα βιολογικά όργανα. Η σύνδεση και η επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων είναι πολύ περίπλοκη και η υγεία του νευρικού συστήματος έχει μεγάλο αντίκτυπο στην ανθρώπινη υγεία. Για παράδειγμα, σε ασθενείς με νευρολογικές παθήσεις, η γνωστική τους ικανότητα, η μνήμη και η ικανότητα σκέψης έχουν υποστεί μεγάλες απώλειες.

Λοιπόν, πώς να διατηρήσετε τον νευρικό έλεγχο υγιή; Πρώτα απ 'όλα, είναι πολύ σημαντικό να ασκείσαι σωστά. Η άσκηση μπορεί να αυξήσει την παροχή οξυγόνου, να προωθήσει την κυκλοφορία του αίματος, να βελτιώσει τη λειτουργία του νευρικού συστήματος και να βοηθήσει στη διατήρηση της υγείας του σώματος και του εγκεφάλου. Επιπλέον, η διατροφή είναι επίσης πολύ κρίσιμη. Ορισμένες τροφές πλούσιες σε αντιοξειδωτικά, όπως τα θαλασσινά, τα λαχανικά και τα φρούτα, μπορούν να προστατεύσουν αποτελεσματικά τα νευρικά κύτταρα από τα οξειδωτικά και έτσι να προστατεύσουν τη λειτουργία του νευρικού συστήματος.

Εν ολίγοις, πρέπει να αναγνωρίσουμε τη στενή σχέση μεταξύ νευρικού ελέγχου και μνήμης και να λάβουμε ενεργά μέτρα για την προστασία της υγείας του νευρικού συστήματος. Μόνο διατηρώντας το σώμα και τον εγκέφαλό μας υγιή μπορούμε να κατακτήσουμε καλύτερα τις γνώσεις και τις δεξιότητες που απαιτούνται στη ζωή και την εργασία και να γίνουμε πιο ικανοί και επιτυχημένοι. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

4.1.1. Το Striatum-STR

Το STR περιλαμβάνει τον μεγαλύτερο πυρήνα ολοκλήρωσης για φλοιώδεις και θαλαμικές εισόδους (βλ. επόμενη υποενότητα "ασύμμετρες συνάψεις" για περισσότερες πληροφορίες). Ο κύριος κυτταρικός πληθυσμός στο STR είναι οι GABAergic spyny projection neurons (SPNs), με αρκετές κατηγορίες άλλων GABAergic και cholinergic interneurons [148,149].

Τα SPN επεξεργάζονται προσαγωγές πληροφορίες προς το BG σε άμεσες (d) ή έμμεσες (i) οδούς, οι οποίες ορίζονται από δύο διαφορετικούς τύπους SPN: dSPN και iSPN, αντίστοιχα (Εικόνα 4) [150,151]. Τα dSPN εκφράζουν τους υποδοχείς D1 και προβάλλονται απευθείας στο SNr/GPi, ενώ τα GPe και STN αναμεταδίδουν τις πληροφορίες από τους υποδοχείς D2 που εκφράζουν iSPN σε SNr/GPi (Εικόνα 4) [150,151].

Συνεπώς, αυτές οι διαφορετικές οδοί οδηγούν σε αντίθετες εξόδους κινητήρα, την απελευθέρωση GABA και μια επακόλουθη μείωση της δραστηριότητας των νευρώνων SNr/GPi μέσω της ενεργοποίησης των dSPN που μειώνουν τις ανασταλτικές εξόδους στις κατάντη κινητικές περιοχές και προάγουν την κίνηση. και την ενεργοποίηση των iSPNs που παράγει διεγερτική επίδραση στους νευρώνες SNr/GPi μέσω μηχανισμών απενεργοποίησης και έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της κίνησης [152].

4.1.2. Το Εξωτερικό Τμήμα του Globus Pallidus-GPe

Η GPU αποτελείται από δύο κύριους υποτύπους νευρώνων, τους πρωτότυπους και τους αρκυπαλιδικούς νευρώνες [153]. Τα πρώτα έργα κατάντη στους πυρήνες STN και SNr και ανάντη προς το STR. λαμβάνοντας υπόψη ότι το τελευταίο προορίζεται αποκλειστικά για το STR, που είναι η πιο σημαντική πηγή του GABA (Εικόνα 4) [154].

Έχουν επίσης αναφερθεί προβολές από νευρώνες GPe προς τον φλοιό και τη θαλαμούζα [155]. Η αναστολή που παρέχεται από τους πρωτότυπους νευρώνες είναι το κλειδί για την επαναφορά της αυτόνομης δραστηριότητας των νευρώνων STN [156].

Ομοίως, οι νευρώνες GPe είναι δέκτες εξωγενών νευρώσεων GABA από iSPN (η πλειοψηφία τους) και dSPN, εγγενείς νευρώσεις από παράπλευρες πρωτότυπες νευρώνες σε άλλους νευρώνες GPe, και διασυνδέσεις μεταξύ πρωτοτύπων νευρώνων (Εικόνα 4) [157,

Επιπλέον, οι αρκυπαλιδικοί νευρώνες ενσωματώνουν σήματα από dSPN, iSPN και STN [158]. Τόσο η βραχυπρόθεσμη διευκόλυνση (STF) όσο και η βραχυπρόθεσμη κατάθλιψη (STD) μπορούν να βρεθούν σε εξωγενείς συνάψεις, ενώ οι ενδογενείς συνάψεις παρουσιάζουν STD [159,160].

4.1.3. Το Substantia Nigra Pars Reticulate-SNr

Ο SNr λειτουργεί ως πυρήνας ολοκλήρωσης, καθώς κάθε νευρώνας SNr λαμβάνει προσαγωγούς από διαφορετικές πηγές όπως dSPN, GP και STN (Εικόνα 4). Οι συμμετρικές συνάψεις από το STR και το GPe εμφανίζουν αντίθετους μηχανισμούς καθώς τα ανασταλτικά μετασυναπτικά ρεύματα STR-SNr (IPSC) εμφανίζουν STF, ενώ τα GP-SNr IPSC επηρεάζονται από STD [161].

Οι νευρώνες SNr εμφανίζουν ένα σημαντικό επίπεδο ταχύτητας αυθόρμητης πυροδότησης που επιτρέπει μια τονική αναστολή των κατάντη περιοχών κινητήρα (Εικόνα 4) [162,163]. Παρουσιάζουν υψηλή εξασφάλιση και λαμβάνουν στερεές ανασταλτικές εισροές, δρώντας τόσο μέσω των ιοντοτροπικών (GABAA) όσο και των μεταβοτροπικών (GABAB) υποδοχέων, ακόμη και κατά τη διάρκεια μιας ισχυρής ενεργοποίησης [164-166].

Τέσσερις τύποι GABAergicneurons που προβάλλουν σε διαφορετικούς στόχους μπορούν να βρεθούν στο SNr, με τον θάλαμο να είναι αυτός που δέχεται την πλειοψηφία των νεύρων SNr [167,168].

4.1.4. Υγιής και Παθολογική Διαμόρφωση DA σε Συμμετρικές Συνάψεις

Το STR είναι ο κύριος στόχος της nigral DAergic εννεύρωση [144]. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, τα dSPN και τα iSPN εκφράζουν τους υποδοχείς D1 και D2, αντίστοιχα, γεγονός που οδηγεί σε εξόδους αντίθετου κινητήρα μετά την απελευθέρωση DA.

Κατά την απελευθέρωση DA, τα dSPN αυξάνουν τη δραστηριότητά τους μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα D1, ενώ οι υποδοχείς D2 μεσολαβούν στη μειωμένη δραστηριότητα των iSPNs (Εικόνα 4) [169,170]. Το αποτέλεσμα είναι η υπερενεργοποίηση της άμεσης οδού σε σύγκριση με την έμμεση, η αναστολή του θαλάμου και η έναρξη της κίνησης. Επομένως, το DA ρυθμίζει τις συναπτικές και εγγενείς ιδιότητες των νευρώνων STR ενεργοποιώντας διακριτούς υποδοχείς DA (Εικόνα 4).

Πρόσφατα, μια ενδιαφέρουσα μελέτη αποκάλυψε ότι τα αστροκυτταρικά GAT διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της απελευθέρωσης DA του ραβδωτού σώματος αφαιρώντας την εξωσυναπτική υπερχείλιση GABA, μειώνοντας την τονική αναστολή και επομένως προάγοντας την απελευθέρωση DA [171].

Πράγματι, υπάρχει μια ανεπαρκής μείωση των GAT που μειώνει περαιτέρω την παραγωγή DA στα πρώτα στάδια της νόσου [171]. Μετά την πλήρη εξάντληση του DA, η συνολική δραστηριότητα των dSPN μειώνεται και υπάρχει απώλεια της πυκνότητας της σπονδυλικής στήλης [152].

Κατά συνέπεια, αυτό αναστέλλει τις GABAergic προβολές από τους νευρώνες SNr/GPi [172]. Αντίθετα, η έλλειψη DA αυξάνει τη διεγερσιμότητα των iSPNs εξαλείφοντας την αναστολή μέσω των υποδοχέων D2, ακόμη και όταν υπάρχει επίσης μείωση της πυκνότητας της σπονδυλικής στήλης (Εικόνα 4) [152,170]. Επιπλέον, η έλλειψη DA έχει επίσης συσχετιστεί με υψηλότερη παραγωγή GABA, όπως φαίνεται από μια φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού στο ραβδωτό σώμα ενός μοντέλου αρουραίου [173].

Συνολικά, αυτό αναστέλλει τη δραστηριότητα του STN οδηγώντας σε υψηλότερη διέγερση του SNr/GPi [170,174]. Το αποτέλεσμα που προκύπτει είναι η ανισορροπία μεταξύ άμεσων και έμμεσων μονοπατιών που παρουσιάζεται από τη μείωση της απόδοσης του κινητήρα (σπανιότητα και βραδύτητα των κινήσεων), εκθέτοντας την ανάγκη κεφαλαίου για συντονισμένη ραβδωτή δραστηριότητα [175,176].

Το DA ρυθμίζει τη διεγερσιμότητα των νευρώνων GPe, με τον υποδοχέα D2 να είναι αυτός που υπάρχει σε όλους τους νευρώνες GPe, αν και οι πρωτότυποι νευρώνες δείχνουν υψηλότερα επίπεδα υποδοχέων D2 από τους αρκυπαλιδικούς νευρώνες [177].

Κατά συνέπεια, η ενεργοποίηση των προσυναπτικών υποδοχέων D2 μειώνει τις GABAergic παλλιδουποθαλαμικές νεύρες, μειώνοντας τη δύναμη αυτής της σύνδεσης [178]. Κάτω από την κατάσταση του Πάρκινσον, η δραστηριότητα των πρωτότυπων κυττάρων είναι πιθανό να διαταραχθεί από την υπερδραστηριότητα των iSPNs, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως (Εικόνα 4) [179,180]. Ωστόσο, αυτό δεν αποτελεί εμπόδιο για να δούμε αυξημένη μετάδοση GPe-STN GABAergic με τρόπο που διαμεσολαβείται από το NMDA [181.182].

Ομοίως, η GABAergic αναστολή από τους αρκυπαλιδικούς νευρώνες στο STR αυξάνεται υπό την εξάντληση του DA, ακόμη και όταν η διεγερσιμότητα τους είναι μειωμένη (Εικόνα 4) [183,184].

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, τόσο το STF όσο και το STD μπορούν να παρατηρηθούν σε ραβδωτές-παλλιδαλιδικές και ωχρές-παλλιδικές συνάψεις, αντίστοιχα [159,160]. Εκτός από τους αντίθετους ρόλους τους, οι STF και STD έχουν επίσης τη διαφορά ότι μόνο η ισχύς STF ρυθμίζεται από προσυναπτικούς υποδοχείς D2, με αποτέλεσμα μειωμένη απελευθέρωση GABA [185]. Επιπλέον, η GABAergic μετάδοση μπορεί να ρυθμιστεί μειώνοντας το εύρος των μετασυναπτικών ρευμάτων που διαμεσολαβούνται από το GABAA μέσω της ενεργοποίησης των υποδοχέων D4.

Ομοίως, οι εγγενείς συνδέσεις μπορούν επίσης να μειώσουν τον ρυθμό μετασυναπτικής πυροδότησης [186]. Μόνο η μελέτη από τους Stefani και τους συνεργάτες [187] έριξε φως στους μηχανισμούς δράσης που διέπουν τη μειωμένη διεγερσιμότητα που παρατηρείται στους νευρώνες GPe. Εκεί, οι συγγραφείς έδειξαν ότι η ενεργοποίηση των υποδοχέων D2 αναστέλλει τη διεγερσιμότητα του GPe με τρόπο που εξαρτάται από την απρωτεΐνη-κινάση-C.

Οι λειτουργίες του SNr διαμορφώνονται επίσης από το DA μέσω της έκφρασης διαφορετικών υποδοχέων στους νευρώνες SNr (Εικόνα 4). Αν και οι υποδοχείς D1 είναι αυτοί που εκφράζονται περισσότερο, η παρουσία των υποδοχέων D4 και D5 έχει επίσης αναφερθεί [188-190]. Η μελέτη των Zhou et al. [191] αποκάλυψε ότι η ενεργοποίηση των υποδοχέων D1 εκπολώνει τους νευρώνες SNr και ως εκ τούτου τους διεγείρει.

Αντίθετα, ο φαρμακολογικός αποκλεισμός των υποδοχέων D1 ή D2 οδηγεί στην υπερπόλωση των νευρώνων SNr και αυτό είναι παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε καταγραφές από τρωκτικά με εξάντληση DA [192,193]. Για τις συνάψεις STR-SNr, υπάρχει μια αύξηση στο πλάτος των IPSCs που πιθανότατα οφείλεται τόσο στους δυσλειτουργικούς υποδοχείς GABAB όσο και από μια προσυναπτική μείωση της απελευθέρωσης GABA [194].

Όσον αφορά τη συναπτική ρύθμιση, η ενεργοποίηση του προσυναπτικού υποδοχέα D4 μειώνει τη μετάδοση στις συνδέσεις GPe-SNr, ενώ οι υποδοχείς D1 μεσολαβούν στην αύξηση της GABAergic σηματοδότησης [195,196].

4.2. Ασύμμετρες Συνάψεις
4.2.1. Το STR

Το STR ενσωματώνει διεγερτικές πληροφορίες του φλοιού και του θαλάμου, φέρνοντας επαφή με τις κεφαλές της σπονδυλικής στήλης των GABAergic SPNs (Εικόνα 4) [149,197]. Εντός του STR, τα φλοιώδη και τα θαλαμικά άκρα μπορούν να διαφοροποιηθούν από τη διακριτή έκφραση του φυσαλιδώδους μεταφορέα γλουταμινικού 1 (vGLUT1) και του φυσαλιδώδους μεταφορέα γλουταμικού 2 (vGLUT2), αντίστοιχα [198].

Αυτές οι διεγερτικές είσοδοι είναι βασικές για την υπερπόλωση των νευρώνων SPN, που στη συνέχεια επιτρέπει την εκτόξευση των δυναμικών δράσης τους (APs) [199,200]. Τόσο τα dSPN όσο και τα iSPN εκφράζουν υποδοχείς AMPA και NMDA, καθώς και μεταβοτροπικοί υποδοχείς γλουταμικού (mGluRs) που διαμεσολαβούν στη συναπτική μετάδοση και το LTP/LTD [201].

Στα dSPN, η ενεργοποίηση των υποδοχέων NMDA και D1 είναι υπεύθυνη για την επαγωγή LTP, ενώ η επαγωγή LTD μεσολαβείται από μουσκαρινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης M4 και mGluR5 [202,203].

Από την άλλη πλευρά, η επαγωγή LTP στα iSPNs προκαλείται από την ενεργοποίηση των υποδοχέων NMDA και A2A, ενώ η LTD επάγεται από μετασυναπτικούς υποδοχείς D2 και υποδοχείς mGluR5 [202].

4.2.2. Ο υποθαλαμικός πυρήνας-STN

Ομοίως με το STR, το STN λαμβάνει μονοσυναπτικές εισροές από τον εγκεφαλικό φλοιό μέσω της υπεράμεσης οδού (Εικόνα 4) [197]. Τα επόμενα μετασυναπτικά διεγερτικά ρεύματα με τη μεσολάβηση AMPAR/NMDA (EPSC), μαζί με την αναστολή GPe, ρυθμίζουν την ικανότητα των νευρώνων STN να πυροδοτούν αυθόρμητα APs [182].

Αυτές οι ανταγωνιστικές είσοδοι ρυθμίζουν το ρυθμό πυροδότησης και το πρότυπο μετάδοσης STN και οι αλλαγές στο μοτίβο πυροδότησης θεωρούνται χαρακτηριστικό γνώρισμα της PD [204,205].

Σε αντίθεση με το ανασταλτικό STR, οι νευρώνες STN είναι γλουταμινεργικοί και προβάλλουν ταυτόχρονα στο GPe και στο SNr/GPi (Εικόνα 4). Συγκεκριμένα, η ενεργοποίηση του STN παρέχει δύο διαφορετικά αποτελέσματα: ισχυρή και παρατεταμένη διέγερση πρωτότυπων κυττάρων που οδηγεί στην αναστολή των SPN και σύντομη διέγερση της αρκυπαλιδικής, που συνεπάγεται βραχυχρόνια αναστολή στα SPN (Εικόνα 4) [158,206].

Όσον αφορά το SNr, οι νευρώσεις STN αντιπροσωπεύουν τις κύριες διεγερτικές εισόδους, ενεργοποιώντας μονοσυναπτικά EPSCs και αυξάνοντας τη σηματοδότηση GABA σε κατάντη κινητικές περιοχές [162,207].

4.2.3. Υγιής και Παθολογική Διαμόρφωση DA σε Ασύμμετρες Συνάψεις

Η DAergic εννεύρωση στο STR εμπλέκεται σε δύο βασικές πτυχές: τη ρύθμιση των LTP των κορτιοστριατικών συνάψεων και επίσης τη ρύθμιση της λειτουργικής εξειδίκευσης της απόκρισης της νευρονσίνης STR στους φλοιώδεις και θαλαμικούς προσαγωγούς [208].

Αντίστοιχα, η DAergic απονεύρωση προάγει την απώλεια φλοιο- και θαλαμο-ραβδωτών τερματικών, οδηγώντας σε απορρύθμιση της δραστηριότητας μεταξύ άμεσων και έμμεσων οδών καθώς και σε σημαντικές αλλαγές στο LTP και το LTD (Εικόνα 4) [151,208,209].

Πράγματι, ο θάνατος των DAergic νευρώνων της μέλας αντιστρέφει την ισχύ των θαλαμικών εισόδων στα dSPN και iSPN, ενισχύοντας τις θαλαμοστριατικές εισόδους μόνο στα iSPN, οδηγώντας επομένως στην ασύμμετρη ενεργοποίηση των βασικών γαγγλίων (Εικόνα 4) [210].

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το LTP και το LTD είναι παρόντα στα ραβδωτά SPN και αυτή η αμφίδρομη συναπτική πλαστικότητα μεταβάλλεται στην κατάσταση του Πάρκινσον [209,211]. Χωρίς DA, τα dSPN χάνουν το LTP λόγω της απουσίας ενεργοποίησης του υποδοχέα D1, παρόμοια με την έλλειψη LTD στα iSPNs λόγω έλλειψης ενεργοποίησης του υποδοχέα D2 [202].

Αυτές οι αλλαγές που σχετίζονται με το PD προκαλούν σενάρια όπου τα dSPN εμφανίζουν μόνο LTD και τα iSPN εμφανίζουν μόνο LTP, οδηγώντας σε διακοπή μεταξύ της δραστηριότητας dSPN και iSPN [211]. Η απελευθέρωση DA έχει κύριο ρόλο στη λειτουργία των νευρώνων STN ρυθμίζοντας τη συναπτική μετάδοση καθώς και η δύναμη των φλοιο-υποθαλαμικών εισροών, επομένως, η έλλειψη DAmodulation έχει δραματικές συνέπειες στην κίνηση [204,212].

Οι υποδοχείς D2 και D5 είναι αυτοί με υψηλά επίπεδα έκφρασης στη μεμβράνη του νευρώνα STN και η ενεργοποίηση του καθενός έχει διαφορετικά αποτελέσματα για τον ρυθμό πυροδότησης τους (Εικόνα 4) [15,213]. Προηγούμενα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι η ενεργοποίηση του D2 αυξάνει την εκκένωση πυροδότησης των νευρώνων STN με την αποπόλωση του δυναμικού της μεμβράνης [214].

Η ενεργοποίηση των υποδοχέων D5, ωστόσο, πυροδοτεί διαφορετική αγωγιμότητα ανάλογα με τον τρόπο εκκένωσης των νευρώνων STN [215]. Οι υπερπολωμένοι νευρώνες STN πυροδοτούν εκρήξεις APs και η ενεργοποίηση D5 παρατείνει τη διάρκεια έκρηξης [216]. Στους αποπολωμένους νευρώνες STN, η ενεργοποίηση D5 αυξάνει τον ρυθμό πυροδότησης μονού και τονωτικών APs [217].

Πιο πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι η ενεργοποίηση των υποδοχέων D5 σε STNνευρώνες μπορεί να ρυθμίσει τις εισόδους του φλοιού καταπιέζοντας το EPSC με τη μεσολάβηση AMPAR [214]. Μετά την DAergic απονεύρωση, οι νευρώνες STN χάνουν την αυτόνομη βηματοδότηση λόγω και των δύο αυξημένων εισροών από iSPN στους νευρώνες GPe Οι νευρώνες STN και η υπερβολική ενεργοποίηση των NMDARs [218] ακόμη και όταν οι φλοιώδεις γλουταμινεργικές νευρώσεις είναι σημαντικά μειωμένες (Εικόνα 4) [219-221].

Αυτό το γεγονός, και πιθανώς αλλοιώσεις σε άλλα κανάλια, όπως το ενεργοποιημένο από υπερπόλωση καλίου/νάτριου κυκλικό κανάλι ιόντων 2 (HCN2) [222] [222], επιτρέπει μια παθολογική υπερκινητική κατάσταση για νευρώνες STN με ρυθμικές και σύγχρονες εκρήξεις APs [223]. Κάτω από αυτήν την κατάσταση, υπάρχει επίσης ενισχυμένη σύνδεση μεταξύ GPe και STN που μεσολαβείται από υπερβολική ενεργοποίηση NMDAR στο STN [176,181].

Αν και αυτό μπορεί να είναι αντιφατικό, μπορεί να εξηγηθεί καθώς η δραστηριότητα του νευρώνα STN είναι εκτός φάσης προς τη δραστηριότητα του GPe και εντός φάσης προς τη δραστηριότητα του φλοιού [224] επομένως αναμένεται ότι οι ανασταλτικές εισροές GPe-STN είναι λιγότερο αποτελεσματικές στην καταστολή της φλοιοαναφοράς [225].

Όσον αφορά το SNr, οι υποδοχείς ντοπαμίνης D1 και D2 έχουν αντίθετους ρόλους στη ρύθμιση του πλάτους EPSC: ο υποδοχέας D1 δρα ως ενισχυτής, ενώ ο υποδοχέας D2 το μειώνει [226].

Έχει επίσης αναφερθεί η παρουσία LTD στις συνάψεις STN-SNr, που προκαλείται από την ενεργοποίηση μετασυναπτικών υποδοχέων D1. Κατά τη διάρκεια αυτής της LTD, η ενδοκυττάρωση των AMPAR με τη μεσολάβηση NMDAR μειώνει το πλάτος EPSC [214]. Απουσία ντοπαμίνης, το STN-SNrLTD εξαντλείται πλήρως, οδηγώντας σε αυξημένη συναπτική μετάδοση στο κύκλωμα STN-SN [227,228].

5. Συμπεράσματα

Τόσο οι ασύμμετρες όσο και οι συμμετρικές συνάψεις διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση των δομικών και λειτουργικών αποτελεσμάτων του εγκεφάλου. Επομένως, η ισορροπία μεταξύ της διέγερσης και της αναστολής είναι το κεφάλαιο για μια σωστή εγκεφαλική λειτουργία.

Εξάλλου, ακόμη και μετά από μια συγκεκριμένη βλάβη, η εξέλιξη της νόσου καθορίζει την απόκριση των κυκλωμάτων. κάτι ωφέλιμο στην αρχή γίνεται αρνητικό αργότερα.

Από αυτή την άποψη, έχει περιγραφεί ότι η προώθηση της συμμετρικής σηματοδότησης μετά την εγκεφαλική ισχαιμία είναι ευεργετική μόνο κατά την οξεία φάση· στη συνέχεια, αυξάνει περαιτέρω την αρχική βλάβη. Οι συνάψεις μπορούν επίσης να τροποποιηθούν από παίκτες που δεν σχετίζονται άμεσα με αυτές. Στη Νόσο του Αλτσχάιμερ, ο χρόνιος και μακροχρόνιος νευροεκφυλισμός που προκαλείται από το ταυ στοχεύει τις πρωτογενείς ασύμμετρες συνάψεις, μειώνοντας τη νευρωνική πλαστικότητα και τη λειτουργικότητα.

Πράγματι, ο θάνατος των ντοπαμινεργικών νευρώνων του μέσου εγκεφάλου μειώνει την κινητικότητα, υποβόσκουσα στη νόσο του Πάρκινσον. Δεδομένου ότι οι συμμετρικές και ασύμμετρες συνάψεις παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία αρκετών νευρολογικών διαταραχών, όπως το εγκεφαλικό επεισόδιο, το Αλτσχάιμερ ή η νόσος του Πάρκινσον, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αποσαφήνιση των υποκείμενων μοριακών μηχανισμών που θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στόχων για αυτές τις καταστροφικές ασθένειες.

Συνεισφορές συγγραφέα: Conceptualization, DR-S., JMA, AO και TS; πόροι, TS; σύνταξη-προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου, DR-S., AO και TS. συγγραφή-κριτική και επεξεργασία, DR-S., AC, MA-N., AP-F., LV-V., JC-C., YL, JMP-P., JMA, AO και TS; εποπτεία, TS; απόκτηση χρηματοδότησης, DR-S., AC και TS Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε εν μέρει από επιχορηγήσεις από το Xunta de Galicia (TS: IN607A2018/3, TS: IN607D 2020/09, AC: IN606A-2021/015 & DRS: IN606B-2021/010) , και Υπουργείο Επιστημών της Ισπανίας (TS: RTI2018-102165-BI00, TS: RTC2019-007373-1). Επιπλέον, αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε επίσης από επιχορηγήσεις από την INTERREG Atlantic Area (TS: EAPA_791/2018_ EURO ATLANTIC project), INTER-REG VA España Portugal (POCTEP) (TS: 0624_2 IQBIONEURO_6_E), και το Ευρωπαϊκό Ταμείο Περιφερειακής Ανάπτυξης (ΕΤΠΑ).

Επιπλέον, η MAN (IFI18/00008) είναι ο αποδέκτης μιας σύμβασης iPFIS και η TS (CPII17/00027) είναι ο αποδέκτης μιας ερευνητικής σύμβασης από το πρόγραμμα Miguel Servet από το Instituto de Salud Carlos III. Οι χρηματοδότες δεν είχαν κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, στη συλλογή και ανάλυση δεδομένων, στην απόφαση δημοσίευσης ή στην προετοιμασία του χειρογράφου.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

Αναφορές

1. Γκρι, EG Αξοσωματικές και αξοδενδριτικές συνάψεις του εγκεφαλικού φλοιού: Μελέτη με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. J. Anat. 1959, 93, 420–433.[PubMed]

2. Colonnier, M. Συναπτικά μοτίβα σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων στα διαφορετικά ελάσματα του οπτικού φλοιού της γάτας. Μελέτη ηλεκτρονικού μικροσκοπίου. Brain Res. 1968, 9, 268–287. [CrossRef]

3. Klemann, CJ; Ρούμπος, EW Επανεξετάστηκε η γκρίζα περιοχή μεταξύ της δομής της συνάψεως και των τύπων συνάψεων I και II της λειτουργίας. Synapse 2011, 65, 1222–1230. [CrossRef] [PubMed]

4. Siekevitz, P. The postsynaptic density: Ένας πιθανός ρόλος σε μακροχρόνιες επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Proc. Natl. Ακαδ. Sci.USA 1985, 82, 3494–3498. [CrossRef] [PubMed]

5. Parato, J.; Bartolini, F. Ο κυτταροσκελετός μικροσωληνίσκου στη σύναψη. Neurosci. Κάτοικος της Λατβίας. 2021, 753, 135850. [CrossRef] [PubMed]

6. Moraes, BJ; Coelho, Ρ.; Fão, L.; Ferreira, IL; Rego, AC Modified Glutamatergic Postsynapse in Neurodegenerative Disorders.Neuroscience 2021, 454, 116–139. [CrossRef] [PubMed]

7. Smart, TG; Paoletti, P. Synaptic neurotransmitter-gated receptors. Cold Spring Harb. Προοπτική. Biol. 2012, 4, a009662. [CrossRef]

8. Sheng, Μ.; Kim, E. Η μετασυναπτική οργάνωση των συνάψεων. Cold Spring Harb. Προοπτική. Biol. 2011, 3, a005678. [CrossRef]

9. Rodzli, NA; Lockhart-Cairns, MP; Levy, CW; Chipperfield, J.; Bird, L.; Baldock, C.; Prince, SM Ο Διπλός Τομέας PDZ από την Πρωτεΐνη Πιστοναπτικής Πυκνότητας 95 Σχηματίζει ένα ικρίωμα με πεπτιδικό πρόσδεμα. Biophys J. 2020, 119, 667-689. [CrossRef] [PubMed]

10. Kim, Ε.; Sheng, Μ. PDZ τομέα πρωτεΐνες συνάψεων. Nat. Σεβ. Neurosci. 2004, 5, 771-781. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com