Νευρογλοιακή γήρανση, -Συνουκλεινοπάθεια, και το θεραπευτικό δυναμικό των σενολυτικών στη νόσο του Πάρκινσον Μέρος 3

Όσον αφορά την παθολογία του PD, η ενεργοποιημένη κασπάση-1 διασπά τη συνουκλεΐνη σε μια κολοβωμένη μορφή που είναι πολύ επιρρεπής στο σχηματισμό των αδιάλυτων συσσωματωμάτων που είναι χαρακτηριστικά των σωμάτων Lewy (Wang et al., 2016).

Καθώς μεγαλώνουν, πολλοί άνθρωποι διαπιστώνουν ότι η μνήμη τους αρχίζει να μειώνεται. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μια σειρά προβλημάτων, όπως ξεχασμένα ραντεβού, ονόματα στενών μελών της οικογένειας, ακόμη και σημαντικά γενέθλια. Ωστόσο, πρόσφατη έρευνα δείχνει ότι οι παθολογικές αλλαγές που σχετίζονται με την PD (νόσος του Πάρκινσον) μπορεί να έχουν θετικό αντίκτυπο στη μνήμη.

Η PD είναι μια νευροεκφυλιστική ασθένεια που προκαλεί το θάνατο νευρώνων σε μια συγκεκριμένη περιοχή του εγκεφάλου. Ο θάνατος σε αυτόν τον τομέα μπορεί να έχει συνέπειες σε πολλές πτυχές της γνωστικής λειτουργίας, ιδιαίτερα στη μνήμη. Ωστόσο, οι παθολογικές αλλαγές της PD μπορεί να έχουν κάποιες θετικές επιπτώσεις στη μνήμη.

Σε έρευνα για PD, ανακαλύφθηκε μια ουσία στον εγκέφαλο που ονομάζεται «σώματα Lewy», τα οποία είναι μικρές δομές που σχηματίζονται από μη φυσιολογική συσσώρευση πρωτεϊνών. Αυτά τα μικρά σώματα εμφανίζονται κυρίως στον εγκέφαλο ασθενών με PD αλλά δεν σχετίζονται άμεσα με τα προβλήματα μνήμης που εμφανίζονται στα αρχικά και μεσαία στάδια της PD.

Πρόσφατη έρευνα δείχνει ότι τα σώματα Lewy στον εγκέφαλο ασθενών με PD μπορεί να προστατεύουν τη μνήμη τους σε κάποιο βαθμό. Ειδικά όσον αφορά την οπτικοχωρική μνήμη, οι ασθενείς με PD μπορεί να έχουν κάποια προστατευτικά αποτελέσματα. Αυτό συμβαίνει γιατί αυτά τα σώματα ενεργοποιούν και βελτιώνουν συγκεκριμένες περιοχές της λειτουργίας της μνήμης. Αν και αυτή η έρευνα βρίσκεται ακόμη σε προκαταρκτικά στάδια, είναι σαφές ότι υπάρχει σύνδεση μεταξύ της παθολογίας της PD και της μνήμης.

Συνολικά, αν και οι ασθενείς με PD μπορεί να αντιμετωπίζουν πολλά προκλητικά γνωστικά και προβλήματα ζωής, η έρευνα δείχνει ότι η παρουσία σωμάτων Lewy στους εγκεφάλους ασθενών με PD μπορεί να έχει θετικό αντίκτυπο στην οπτικοχωρική μνήμη. Αν και αυτή η μελέτη βρίσκεται ακόμη στο διερευνητικό της στάδιο, παρέχει ένα καλό σημείο εκκίνησης για μελλοντική έρευνα για την κατανόηση της επίδρασης της παθολογίας της PD στην ανθρώπινη γνωστική λειτουργία. Δείχνει επίσης ότι πρέπει να παραμείνουμε αισιόδοξοι και ότι παρόλο που η PD μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη ζωή μας, δεν πρέπει να εγκαταλείψουμε τη μνήμη μας ή οποιαδήποτε άλλη γνωστική ικανότητα. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη σας

Υπάρχουν ισχυρές in vitro ενδείξεις ότι η κυτταροτοξική συνουκλεϊνοπάθεια που έχει ενεργοποιηθεί από φλεγμονή-1-επαγόμενη από κασπάση (Wang et al., 2016; Ma et al., 2018). Η κασπάση-1έχει επίσης αποδειχθεί ότι περικόβει τη συνουκλεΐνη στο C-τελικό άκρο στο διαγονιδιακό μοντέλο πρωτεολιπιδικής πρωτεΐνης-συνουκλεΐνης (PLP-SYN) του MSA, το οποίο προήγαγε τη συσσώρευση συνουκλεΐνης, τα κινητικά ελλείμματα και τη μείωση της υδροξυλάσης της τυροσίνης -θετικοί νευρώνες στη μέλαινα ουσία (Bassil et al., 2016).

Επιπλέον, ο αναστολέας κασπάσης-1 VX-765 είναι νευροπροστατευτικός στο μοντέλο ποντικού PLPSYN (Bassil et al., 2016). Η περικοπή του C-τερματικού άκρου της συνουκλεΐνης παρόμοια με κασπάση έχει ανακαλυφθεί και χαρακτηριστεί σε άλλα μοντέλα PD διαγονιδιακών ποντικών, κυτταροκαλλιέργειας και ανασυνδυασμένων αδενο-σχετιζόμενων ενέσεων ιών (Li et al., 2005; Liu et al., 2005; Ulusoy et al., 2010).

Η κολοβωμένη συνουκλεΐνη καθώς και η πλήρους μήκους συνουκλεΐνη έχουν παρατηρηθεί ευρέως σε εγκεφάλους μετά θάνατον από ασθενείς με PD και ασθενείς με άνοια με σώματα Lewy (Suzuki et al., 2018).

Ως εκ τούτου, όταν τα μικρογλοία και τα αστροκύτταρα εκτίθενται σε χρόνιο οξειδωτικό στρες που σχετίζεται με την ηλικία, προχωρούν στην απελευθέρωση του προφλεγμονώδους SASP και μετατρέπουν την WT-συνουκλεΐνη σε τοξικά είδη που σχετίζονται με την aPD. Η γερασμένη νευρογλοία είναι πρωταρχικοί νευρώνες για νευροεκφυλισμό και συμβάλλουν στην πρώιμη παθολογία. Για παράδειγμα, όταν οι υγιείς νευρώνες συγκαλλιεργούνται με γερασμένη νευρογλοία, παρουσιάζουν μείωση στη λειτουργία, ωρίμανση συνάψεων, συναπτική πλαστικότητα, μέγεθος συναπτικών κυστιδίων και διαταραγμένη νευρωνική ομοιόσταση (Bussian et al., 2018; Han et al., 2020; Limbadet al., 2020, Sheeler et al., 2020).

Οι παράγοντες που εμπλέκονται στη νευρωνική βλάβη που προκαλείται από τη γεροντική νευρογλοία περιλαμβάνουν την προφλεγμονώδη έκκριση, τη μειωμένη έκκριση νευροτροφικού παράγοντα, τη μειωμένη έκκριση γλουταθειόνης και τη μειωμένη ικανότητα καθαρισμού της εξωκυτταρικής συνουκλεΐνης (Rodriguez et al., 2015; Burtscher andMillet, 2021).

Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η αφαίρεση της γερασμένης νευρογλοίας από μοντέλα νευροεκφυλισμού μετριάζει την αντιδραστική γλοίωση και τον νευρωνικό θάνατο διατηρώντας παράλληλα τη φυσιολογική φυσιολογία των οργανισμών (Chinta et al., 2018; Salas et al., 2020).

Ο εκφυλισμός των ντοπαμινεργικών νευρώνων στην PD μπορεί να ξεκινήσει έναν αυτοδιαδιδόμενο κύκλο οξειδωτικού στρες, νευροφλεγμονής, νευρογλοιακής γήρανσης, νευρογλοιακής ενεργοποίησης και νευρωνικού θανάτου. Οι τραυματισμένοι, εκφυλιστικοί ντοπαμινεργικοί νευρώνες στην PD απελευθερώνουν αδιάλυτα ινίδια συνουκλεΐνης MPMP, ATP-3, και νευρομελανίνη στον εξωκυτταρικό χώρο (He et al., 2021).

Για να διατηρηθεί η ομοιόσταση του εγκεφάλου, τα μικρογλοία και τα αστροκύτταρα καλούνται να απορροφήσουν τα κυτταρικά υπολείμματα από τους εκφυλισμένους νευρώνες και να ξεκινήσουν τις επακόλουθες φλεγμονώδεις αποκρίσεις και αποκρίσεις οξειδωτικού στρες.

Αν και αυτές οι ενέργειες της νευρογλοίας είναι απαραίτητες και ωφέλιμες σε μια μη παθολογική κατάσταση, όταν δεν μπορούν πλέον να καταπολεμήσουν την παλίρροια του εκφυλισμού, ο κύκλος γίνεται αυτοενισχυόμενος και καταστροφικός.

Οι Επιδράσεις της Νευρογλοιακής Πρόσληψης -Συνουκλεΐνης και Ενεργοποίησης από -Συνουκλεΐνη

Οι νευρώνες εκκρίνουν -συνουκλεΐνη στον εξωκυτταρικό χώρο μέσω εξωσωματικού και εξαρτώμενου από το ασβέστιο τρόπο (Emmanouilidouet al., 2010). Ο ρυθμός έκκρισης -συνουκλεΐνης από νευρώνες και νευροβλαστώματα στον εξωκυττάριο χώρο, καθώς και η συγκέντρωση των εκκρινόμενων αδιάλυτων συσσωματωμάτων -συνουκλεΐνης, αυξάνεται κάτω από κακή αναδίπλωση και βλάβη πρωτεΐνης που προκαλείται από το κυτταρικό στρες (Jang et al., 2010).

Η κατεστραμμένη, παρεκκλίνουσα συνουκλεΐνη εκκρίνεται στον εξωκυτταρικό χώρο υπό πίεση μέσω εξωκυττάρωσης και όχι σε εξωσώματα (Jang et al., 2010). ακόμη και σε συγκεντρωτική μορφή, οδηγώντας στη διάδοση των σωμάτων Lewy (Lee et al., 2011, 2014).

Τα εξωκυτταρικά μη μεταλλαγμένα ολιγομερή συνουκλεΐνης προκαλούν απόκριση φλεγμονής από μικρογλοία μέσω παρακρινής ενεργοποίησης του υποδοχέα τύπου Toll 2 (TLR2) (Kim et al., 2013; Lee et al., 2014). Επιπλέον, η εξωκυτταρική συνουκλεΐνη μπορεί να λειτουργήσει ως μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με βλάβη (DAMPs) για να ενεργοποιήσει άλλους μικρογλοιακούς υποδοχείς και ενδοκυτταρικές οδούς, όπως ο υποδοχέας γάμμα Fc IIB (Fc RIIB) και η οδός NF-κB (Kam et al., 2020).

Η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων και των οδών οδηγεί σε μειωμένη μικρογλοιακή φαγοκυττάρωση, ρυθμισμένη προς τα πάνω απόκριση φλεγμονής, νίτρωση συνουκλεΐνης και αυξημένη απελευθέρωση ROS (Zhang et al., 2007; Kam et al., 2020; Mavroeidi and Xilouri, 20).

Μια έντονη συζήτηση σχετικά με το εάν τα ενεργοποιημένα μικρογλοία είναι επιβλαβή ή ευεργετικά εκτείνεται εδώ και περισσότερα από 20 χρόνια (Streitet al., 1999). Στην PD, η χρόνια ενεργοποιημένη μικρογλοία αυξάνει την ευαισθησία των νευρώνων σε νευροεκφυλισμό.

Τα μόνιμα γηρασμένα μικρογλοία διαφέρουν από τα παροδικά ενεργοποιημένα μικρογλοία. Τα μικρογλοία ενεργοποιούνται παροδικά ως απόκριση σε εγκεφαλική βλάβη και ρυθμίζουν προς τα πάνω και τα δύο προφλεγμονώδη και αντιφλεγμονώδη γονίδια ταυτόχρονα (Osman et al., 2020).

Ωστόσο, η χρόνια ενεργοποιημένη μικρογλοία που παρατηρείται συνήθως στον νευροεκφυλισμό φαίνεται να διαφέρει σημαντικά από τη γερασμένη μικρογλοία μόνο στη σημασιολογία (Lull and Block, 2010; Woodburn et al., 2021). Φυσικά, υπάρχουν μικρές διαφορές μεταξύ της γηρασμένης και της χρόνιας ενεργοποιημένης μικρογλοίας, αλλά φαίνεται να είναι λειτουργικά πολύ παρόμοια στην PD.

Υποθέτουμε ότι οι γηρασμένες, χρονίως ενεργοποιημένες ή παροδικά ενεργοποιημένες μοίρες αντανακλούν την ετερογένεια των μικρογλοιακών πληθυσμών και τις επιπτώσεις των μεμονωμένων μικρογλοιακών μικροπεριβαλλόντων (Masuda et al., 2020; Tan et al., 2020). Λειτουργώντας σύμφωνα με αυτήν την υπόθεση, ορισμένα γηρασμένα μικρογλοία μπορεί να υιοθετήσουν έναν χρόνια ενεργοποιημένο φαινότυπο λόγω ενός πρώιμου νευροεκφυλιστικού περιβάλλοντος και να συμβάλουν στην περαιτέρω ανάπτυξη του νευροεκφυλισμού με χρόνιο τρόπο (Masuda et al., 2020).

Τα χρόνια ενεργοποιημένα μικρογλοία συμβάλλουν στην πρώιμη ανάπτυξη της PD ως απόκριση στην αλληλεπίδραση με τη συνουκλεΐνη και παραμένουν χρόνια ενεργοποιημένα όσο υπάρχει η συνουκλεΐνη. Ο υποκινητής του ποντικού Thy-1βίωσε δια βίου ενεργοποίηση μικρογλοίας (Chesseletet al., 2012).

Η ενεργοποιημένη μικρογλοία εμφανίστηκε για πρώτη φορά στα ραβδωτά κύτταρα σε ηλικία 1 μηνός και στο SNpc σε ηλικία περίπου 5 μηνών, προτού παρατηρηθεί νευρωνική βλάβη (Chesselet et al., 2012). Τα άτομα με ιδιοπαθή συμπεριφορά ύπνου με ταχεία κίνηση των ματιών (IRBD) εξυπηρετεί έναν ενδιαφέροντα πληθυσμό για τη μελέτη των προκλινικών χαρακτηριστικών της PD. Εννέα στα δέκα άτομα με IRBD λαμβάνουν διάγνωση PD μέσα σε 14 χρόνια από τη λήψη της διάγνωσης IRBD (Iranzo et al., 2016).

Η παθολογία είναι εντυπωσιακά παρόμοια μεταξύ των δύο ασθενειών. Για παράδειγμα, το ραβδωτό 18F-DOPA μειώνεται στο 90% των ασθενών με IRBD, σε συνδυασμό με μονόπλευρη ενεργοποίηση μικρογλοίας στο SNpc, σύμφωνα με την πρώιμη PD (Ouchi, 2017).

Αυτές οι παρατηρήσεις συσχετίζονται με την ιδέα ότι η φλεγμονή λόγω της χρόνιας ενεργοποιημένης μικρογλοίας διευκολύνει την αλλαγή από IRBP σε PD υπερωρίες. Πράγματι, οι μεταθανάτιοι εγκέφαλοι PD έχουν σημαντικές ποσότητες προφλεγμονωδών μικρογλοίων και αστροκυττάρων στις ίδιες περιοχές που επηρεάζονται από τη συννουκλεϊνοπάθεια (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018; Brás et al., 2020; Harms et al., 2). .

Η εξωκυτταρική συνουκλεΐνη που ενδοκυττάρεται από τα αστροκύτταρα προκαλεί την απελευθέρωση προφλεγμονωδών και νευροανασταλτικών εκκρίσεων, όπως GFAP, κυτοκίνες, χημειοκίνες και χονδροϊτινοσουλφική πρωτεογλυκάνη (Vieira et al., 2020). Ωστόσο, υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η πρόσληψη συνουκλεΐνης από τα αστροκύτταρα ακολουθεί τη δέσμευση της συνουκλεΐνης σε υποδοχείς αστροκυττάρων για να διεγείρει τις προφλεγμονώδεις εκκρίσεις (Vieira et al., 2020).

Η ενδοκυτταρωμένη συνουκλεΐνη στα αστροκύτταρα προκαλεί διαταραχή του Ca2+ και της μιτοχονδριακής ομοιόστασης, οξειδωτικό στρες και αυξημένα επίπεδα γλουταθειόνης υπεροξειδάσης (Mavroeidi and Xilouri, 2021). Τα αστροκύτταρα μπορούν να λιμνάζουν αδιάλυτα -συνουκλεΐνη συσσωματώματα (Lee et al., 2010).

Η πρόσληψη των συσσωματωμάτων συνουκλεΐνης από τα αστροκύτταρα είναι αρχικά ένας μηχανισμός προστασίας που στοχεύει στην εκκαθάριση της τοξικής πρωτεΐνης (Booth et al., 2017). Ωστόσο, ο παθολογικός εγκλεισμός μπορεί να προκαλέσει δυσλειτουργία λυσοσωμάτων, μπορεί να παραμείνει στα αστροκύτταρα και ως εκ τούτου, να συσσωρευτεί και να προκαλέσει κυτταρική βλάβη (Booth et al., 2017). Τα αστροκύτταρα έχουν μια μοναδική ευαισθησία στο να γίνουν απόκριση σενεσκεντίνης στο κυτταρικό στρες.

Σε απόκριση στο οξειδωτικό στρες, τα αστροκύτταρα γερνούν πριν από τους ινοβλάστες, τους νευρώνες και πιθανώς τη μικρογλοία (Bitto et al., 2010· Chinta et al., 2018). Ο μεταθανάτιος ιστός PD SNpc, ο μόνος παρακολουθούμενος κυτταρικός τύπος που παρουσίασε μείωση της πυρηνικής λαμίνης Β1 σε σύγκριση με τον ιστό ελέγχου SNpc ήταν τα αστροκύτταρα (Chinta et al., 2018). Τα μειωμένα επίπεδα λαμίνης Β1 είναι ένας μακροχρόνιος βιοδείκτης της κυτταρικής γήρανσης (Freund et al., 2012).

Ωστόσο, τα μικρογλοία είναι η πρώτη γραμμή άμυνας ως απάντηση στον τραυματισμό και το οξειδωτικό στρες. Εμφανίζουν γρήγορη μετανάστευση στην τραυματισμένη περιοχή για την έναρξη της φαγοκυττάρωσης και γρήγορα ενεργοποιούνται. Σύντομα, τα μικρογλοία στρατολογούν αστροκύτταρα για να ενεργοποιηθούν, απελευθερώνουν προφλεγμονώδεις παράγοντες και προάγουν διεγερτική τοξικότητα που προκαλείται από γλουταμικό (Liddelow et al., 2017; Iovino et al., 2020; Liu et al., 2020; Matejuk and Ransohoff).

Εάν αυτό το ίδιο μοτίβο παρατηρηθεί στη χρόνια νευρογλοιακή ενεργοποίηση που σχετίζεται με τον νευροεκφυλισμό, τότε η μικρογλοία θα γίνει πρώτα «γερασμένη». Ακόμα κι αν τα αστροκύτταρα γεράσουν πριν από τους κυτταρικούς γείτονές τους, το φαινόμενο του περαστικού εξασφαλίζει τη διάδοση της γήρανσης σε άλλους κυτταρικούς τύπους (Nelson et al., 2012).

Οι επιδράσεις της νευρογλοιακής έκθεσης σε προσχηματισμένα ινίδια συνουκλεΐνης

Υπάρχουν τρία μορφολογικά είδη -συνουκλεΐνης. Από το μικρότερο έως το μεγαλύτερο, είναι μονομερή, ολιγομερή και ινίδια. Τα κύρια παθολογικά συστατικά των σωμάτων Lewy είναι τα ινίδια συνουκλεΐνης. Τα τεχνητά συντιθέμενα «προσχηματισμένα-συνουκλεϊνίδια» (PFFs) μπορούν να εγχυθούν σε ζωικά μοντέλα PD για τη μελέτη της χωροχρονικής δυναμικής της κίνησης της συνουκλεΐνης, της φλεγμονής, του οξειδωτικού στρες και του νευροεκφυλισμού.

Σε απόκριση στην παρουσία ινιδίων -συνουκλεΐνης, η νευρογλοία δημιουργεί υπεροξείδιο (O2-), ROS και κυτταροτοξικούς παράγοντες (He et al., 2021). Τα PFF ασκούν επίσης ισχυρή απόκριση στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες.

Για παράδειγμα, οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες που θεραπεύονται με συνθετικά PFF παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα φωσφορυλιωμένης συνουκλεΐνης σερίνης 129, αυξημένη συσσώρευση συνουκλεΐνης, μειωμένα επίπεδα προσυναπτικής πρωτεΐνης, διαταραχή πρωτεΐνης αξονικής μεταφοράς και μειωμένη ντοπαμινεργική επιβίωση (Tapias et al. 2017). αποδίδεται σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία που προκαλείται από PFF, αυξημένη παραγωγή Ο2-, αυξημένη παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (NO), επίπεδα νίτρωσης πρωτεΐνης και φλεγμονή (Tapias et al., 2017).

Σε μια πρόσφατη μελέτη, PFF εγχύθηκαν στα ραβδωτά σώματα υγιών, νεαρών ενηλίκων, άγριου τύπου (C57BL/6) αρσενικών ποντικών, τα οποία αρχικά προκάλεσαν μια απόκριση φλεγμονής τόσο στα αστροκύτταρα όσο και στα μικρογλοία (Lai et al., 2021). Η φλεγμονώδης κατάσταση κορυφώθηκε 7 ημέρες μετά την ένεση (dpi). Τα συσσωματώματα της -συνουκλεΐνης στη συνέχεια αυξήθηκαν σε συγκέντρωση και διάδοση μετά από δεκατέσσερα dpi και κορυφώθηκαν μεταξύ τριάντα και ενενήντα dpi (Lai et al., 2021).

Τέλος, παρατηρήθηκε απώλεια ντοπαμινεργικού νευρώνα και κινητική δυσλειτουργία του ραβδωτού σώματος (Lai et al., 2021). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε αρσενικούς επίμυες Fischer 344 που έλαβαν μονομερείς ενδοραβδιακές ενέσεις PFFs (Duffy et al., 2018).

Η μικρογλοιακή ενεργοποίηση και η σχετική φλεγμονή ήταν οι αρχικές αποκρίσεις στην ένεση PFF σε θήρακες (Duffy et al., 2018). Η μικρογλοιακή ενεργοποίηση ως απόκριση στο PFF διήρκεσε για τουλάχιστον 3 μήνες πριν εμφανιστεί ο νευρωνικός εκφυλισμός του SNpc και παρέμεινε σε όλη την εκφυλιστική διαδικασία, υποδεικνύοντας ότι τα μικρογλοία ενεργοποιήθηκαν χρόνια (Duffy et al., 2018).

Σε μια άλλη πρόσφατη μελέτη που περιγράφεται εδώ, το PFF προκάλεσε ενεργοποιημένη νευρογλοία, γερασμένη νευρογλοία και νευρωνικό θάνατο (Verma et al., 2021). Η θεραπεία με MPP+ ή PFF καλλιεργημένων ντοπαμινεργικών κυττάρων N27 αρουραίου προκάλεσε στα κύτταρα να εκφράσουν δείκτες γήρανσης, όπως μειωμένα επίπεδα Lamin B1 και HMGB1 και αυξημένα επίπεδα p16 και p21.

Η θεραπεία με PFF καλλιεργημένων πρωτογενών αστροκυττάρων και μικρογλοίων από ποντίκια άγριου τύπου C57BL/6 οδηγεί επίσης σε γήρανση, όπως αποδεικνύεται από τα μειωμένα επίπεδα Lamnin B1, HMGB1, πλούσια σε AT πρωτεΐνη δέσμευσης αλληλουχίας 1 (SATB1) και p16, αλλά αυξημένα επίπεδα p21. Είναι ενδιαφέρον ότι υπήρξε ταυτόχρονη παραγωγή γηρασμένης και αντιδραστικής αστρογλοίας ως απόκριση στη θεραπεία με PFF πρωτογενούς καλλιέργειας.

Αυτή η παρατήρηση μπορεί να αντανακλά τους διαφορετικούς υποπληθυσμούς αστροκυττάρων (Miller, 2018). Τα ποντίκια που έλαβαν εγκεφαλικές ενέσεις PFF μέσω του σωληνίσκου παρουσίασαν τις ίδιες αλλαγές στους δείκτες γηρασμού. Για παράδειγμα, ο κοιλιακός μεσοεγκέφαλος και ο SNpc αυτών των ποντικών παρουσίασαν μειωμένα επίπεδα των επιπέδων Lamnin B1, HMGB1 και p16 και αυξημένα επίπεδα p21. Αυξημένα επίπεδα GFAP και Iba-1 επίσης παρατηρήθηκαν, ενδεικτικά της αντιδραστικής αστρογλοίας και μικρογλοίας αντίστοιχα. Επιπλέον, υπήρξαν ενδείξεις νευρωνικού θανάτου από μειωμένα επίπεδα -IIIτουμπουλίνης.

Τέλος, ο ιστός SNpc από μεταθανάτιους ασθενείς με PD επιβεβαίωσε τη συμμετοχή της κυτταρικής γήρανσης με ανάλυση westernblot. Η Lamnin B1, HMGB1 και SATB1 μειώθηκαν, τα επίπεδα p21 αυξήθηκαν και τα επίπεδα p16 παρέμειναν αμετάβλητα στους εγκεφάλους μεταθανάτιου PD σε σύγκριση με τους ιστούς του μέσου εγκεφάλου ελέγχου. Τα πειραματικά αποτελέσματα από τους Verma et al. (2021) υπογραμμίζουν πώς η παθολογική συνουκλεΐνη υποκινεί την ταυτόχρονη νευρογλοιακή γήρανση και νευρογλοιακή ενεργοποίηση που τελικά οδηγούν σε νευρωνικό θάνατο που σχετίζεται με την PD.

Η SENOLYTICS ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΛΕΩΦΟΡΙΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ

Τα γηρασμένα κύτταρα συμβάλλουν σε μια ποικιλία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία. Αντίθετα, η αφαίρεσή τους μετριάζει τις σχετικές παθολογικές επιδράσεις τους και αυξάνει το διάστημα υγείας. Η μειωμένη δραστηριότητα της πρωτεΐνης SATB1 σε ντοπαμινεργικούς νευρώνες έχει πρόσφατα αναγνωριστεί ως παράγοντας κινδύνου για PD (Brichta et al., 2015; Changet al., 2017; Nalls et al., 2019; Riessland, 2020).

Επιπλέον, το γενετικό νοκ-άουτ του Satb1 οδηγεί σε κυτταρική γήρανση και αυξημένη έκφραση της p21 και του CDKN1A σε ανθρώπινα εμβρυονικά βλαστοκύτταρα που έχουν διαφοροποιηθεί σε ντοπαμινεργικούς νευρώνες (Riessland et al., 2019). Οι Riessland et al. (2019) έδειξε επίσης αυτό το φαινόμενο στους μεσαίους εγκεφάλους ποντικών χρησιμοποιώντας ένεση αστερεοτακτικής αδενο-σχετιζόμενης με τον ιό 1 που εκφράζει το shRNA(AAV1-shRNA) για να μειώσει τη ρύθμιση του Satb1, το οποίο στη συνέχεια αύξησε την έκφραση του p21 και τη γήρανση των νευρώνων.

Τελικά, η θεραπεία με AAV1-shRNA εξάλειψε τους νευρώνες που εκφράζουν την υδροξυλάση τυροσίνης, μείωσε τον αριθμό των μιτοχονδρίων, ρύθμισε προς τα πάνω το Cdkn1a και προκάλεσε μια ανοσολογική απόκριση (Riessland et al., 2019). Επιπλέον, ο μεταθανάτιος ιστός SNpc από ασθενείς με PD έχει αυξημένη έκφραση p21 και μειωμένη ρυθμιστική λειτουργία του SATB1 (Brichta et al., 2015; Riessland et al., 2019; Riessland, 2020). Η αναστολή της p21 σε SATB1 knockouthuman ντοπαμινεργικούς νευρώνες μέσω του αναστολέα p21 UC2288 μείωσε σημαντικά τις επιδράσεις της γήρανσης χωρίς να προκαλέσει πολλαπλασιασμό (Riessland et al., 2019).

Επιπλέον, η θεραπεία των ανθρώπινων ντοπαμινεργικών νευρώνων SATB1 με νοκ-άουτ RNA με CDKN1Ashort φουρκέτα (shRNA) μείωσε δραματικά τα επίπεδα p21 και άλλα χαρακτηριστικά γήρανσης (Riessland et al., 2019). Επιπλέον, το UC2288 έχει πρόσφατα αποδειχθεί ότι μειώνει τους δείκτες γήρανσης, όπως το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή στο μοντέλο MPTP ποντικού της PD (Im et al., 2020). Επομένως, το UC2288 μπορεί να είναι εφικτός παράγοντας κατά της γήρανσης για την PD.

Η αστραγαλοσίδη IV (AS-IV) είναι ένας δραστικός φαρμακολογικός παράγοντας που προέρχεται από το φυτικό φυτό Astragalus membranaceus. Το ASIV έχει μακρά ιστορία στην κινεζική βοτανοθεραπεία λόγω των πολλών ευεργετικών ιδιοτήτων του, όπως είναι ένας ισχυρός αντιοξειδωτικός, αντιϊνωτικός και αντιφλεγμονώδης παράγοντας (Li et al., 2017). Το AS-IV είναι νευροπροστατευτικό σε πρωτογενή ντοπαμινεργική νιγρική κυτταρική καλλιέργεια που εκτίθεται σε 6-υδροξυντοπαμίνη (Chan et al., 2009).

Τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με χρόνια ενέσεις MPTP και προβενεσίδης εμφανίζουν σημαντική απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων στο SNpc και υποφέρουν από απώλεια μυϊκής δύναμης και ισορροπίας (Xia et al., 2020). Ωστόσο, όταν λαμβάνουν συν-θεραπεία με AS-IV, ντοπαμινεργικούς νευρώνες και κινητικά ελλείμματα σε Τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με MPTP και προβενεσίδη έχουν σημαντική προστασία χωρίς να αλλάζουν τον μεταβολισμό MPTP (Xia et al., 2020).

Ένα σημαντικό εύρημα από τη μελέτη Xia et al. (2020) ήταν ότι η θεραπεία με AS-IV μείωσε τη συγκέντρωση SNpc των γηρασμένων αστροκυττάρων στο μοντέλο ποντικού MPTP και βελτίωσε πολλούς δείκτες κυτταρικής γήρανσης, όπως αυξημένα επίπεδα p16 και μειωμένα επίπεδα λαμίνης Β1 στον κυτταρικό πυρήνα . Επιπλέον, η φυσική γήρανση που σχετίζεται με την ηλικία και η πρόωρη γήρανση λόγω θεραπείας με MPP + σε πρωτογενή καλλιέργεια αστροκυττάρων από ποντίκια αποδείχθηκε ότι αναστέλλονται από τη θεραπεία με theAS-IV (Xia et al., 2020).

Το AS-IV αποδείχθηκε ότι ασκεί αντιγηραντική δράση προάγοντας τη μιτοφαγία και τις αντιοξειδωτικές του ιδιότητες (Xia et al., 2020). Πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι τα αστροκύτταρα και η μικρογλιασίνη στην PD μπορούν να μετριαστούν με τη σενολυτική θεραπεία με τον ορό και την σχετιζόμενη με τα γλυκοκορτικοειδή κινάση 1 (SGK1) αναστολέας GSK-650394 (Kwon et al., 2021). Οι μεταγραφικοί παράγοντες NF-kB είναι υπεύθυνοι για τη μεταγραφή προφλεγμονωδών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων για τις κυτοκίνες και τις χημειοκίνες (Liu et al., 2017).

Μέσω της φωσφορυλίωσης, το SGK1 ενεργοποιεί τις οδούς NF-kB και προάγει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις (Lang and Voelkl, 2013). Το GSK650394 μειώνει τα επίπεδα κυτοκίνης και την υπερέκφραση SGK1 ενίσχυσε τα επίπεδα κυτοκίνης σε καλλιεργημένα αστροκύτταρα ποντικών και μικρογλοία από τον φλοιό και τον κοιλιακό μεσεγκέφαλο (Kwon et al., 2021). Επιπλέον, τα Nurr1 και Foxa2 ρυθμίζουν προς τα κάτω το Sgk1 στα γλοία που καλλιεργήθηκαν σε ποντίκια, όπως φαίνεται σε δεδομένα μικροσυστοιχίας και RNA-seq (Kwon et al., 2021). Επτά από τα δέκα κορυφαία γονίδια που ρυθμίστηκαν προς τα κάτω από το GSK-650394 είχαν ανοσία -σχετικές οντολογίες (Kwon et al., 2021).

Επομένως, οι αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις των Nurr1 και Foxa2 inglia οφείλονται στην ανασταλτική δράση στο Sgk1. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι η αναστολή του SGK1 καταστέλλει τις οδούς φλεγμονής που σχετίζονται με το φλεγμονώδες NLRP3 και το CGAS-STING, ρυθμίζει προς τα πάνω τη γλουταμινική κάθαρση από τη γλοιογλοία και την αποτροπή et al., 2021).

Τέλος, η αναστολή SGK1 μείωσε τους δείκτες γλοιώδους γλοιότητας όπως το SA- -gal, μείωσε τα γονίδια που σχετίζονται με SASP, μείωσε τα επίπεδα πρωτεϊνών προ-γήρανσης, μείωσε την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και μειώθηκε τα προοξειδωτικά γονίδια (Kwon et al., 2021). Είναι σημαντικό ότι οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες του ημιεγκεφάλου ποντικού που υπερέκφραζαν την ανθρώπινη συνουκλεΐνη συγκαλλιεργήθηκαν με κοιλιακά μεσοεγκεφαλικά κύτταρα ποντικού και μικρογλοία.

Αυτές οι καλλιέργειες αντιμετωπίστηκαν με PFF. Θεραπεία καλλιέργειας με GSK-650394 ή SGK1 knockdown στην παθολογία μειωμένης συνουκλεΐνης της γλοίας σε νευρώνες συμπεριλαμβανομένης της μεταφοράς -συνουκλεΐνης από νευρώνα σε νευρώνα, υπό την προϋπόθεση ότι είχαν συγκαλλιεργηθεί με την κοιλιακή γλοία του μεσεγκεφάλου (Kwon et. al., 2021). Επιπλέον, η αναστολή SGK1 σε κοιλιακά μεσοεγκεφαλικά κύτταρα ποντικού και μικρογλοία που συγκαλλιεργήθηκαν με μεσοεγκεφάλους ντοπαμινεργικούς νευρώνες ποντικού προστάτευσαν τους νευρώνες από τοξικές προσβολές από το H2O2.

Τέλος, η γενετική σίγαση SGK1 ή η αναστολή με τη μεσολάβηση GSK650394- στο μοντέλο ποντικού MPTP του PD που προστατεύεται από ελλείμματα συμπεριφοράς, απώλεια ντοπαμινεργικού νευρώνα του μέσου εγκεφάλου και κατέστειλε τη φλεγμονή και τη γήρανση του SNpc (Kwon et al., 2021). B-cell Το μεγάλο (Bcl-xL) είναι μέλος της οικογένειας των πρωτεϊνών Bcl-2 και βρίσκεται στις μιτοχονδριακές μεμβράνες. Το Bcl-xL έχει αντι-αποπτωτικές ιδιότητες που προκαλούνται μέσω της αναστολής της απελευθέρωσης του μιτοχονδριακού κυτοχρώματος c (D'Aguanno and Del Bufalo, 2020).

Επιπλέον, το Bcl-xL έχει επίσης ιδιότητες υπέρ της γήρανσης. Για παράδειγμα, υποτίθεται ότι τα κατεστραμμένα κύτταρα που διαφορετικά προορίζονται για απόπτωση μπορούν να γεράσουν μέσω της υπερέκφρασης του Bcl-xL (Mas-Bargues et al., 2021). Το Bcl-xL ενισχύει επίσης τον μιτοχονδριακό μεταβολισμό και αυξάνει την αποτελεσματικότητα της σύνθεσης ATP, τα οποία είναι απαραίτητα για την μεταβολική υποστήριξη της αυξημένης παραγωγής SASP των γηρασμένων κυττάρων (Herranz and Gil, 2018; Mas-Bargues et al., 2021).

Σε μεταθανάτια δείγματα εγκεφάλου από ασθενείς με PD, φάνηκε ότι η έκφραση Bcl-xL στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες του μεσεγκεφάλου ήταν σχεδόν διπλάσια από ό,τι στους μάρτυρες (Hartmannet al., 2002). Είναι ενδιαφέρον ότι το Bcl-xL πιθανώς εμπλέκεται στη σποραδική PD μέσω της δράσης υπέρ της γήρανσης και κατά του Πάρκιν. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η πρωτεΐνη PINK1 συνεργάζεται με την πρωτεΐνη Parkin για να μετατοπιστεί σε πολωμένα μιτοχόνδρια και να προκαλέσει μιτοφαγία. Ωστόσο, η μεταλλαγμένη Ε3 λιγάση ουβικιτίνης Parkin και τα παθολογικά μιτοχονδριακά βιοενεργητικά εμπλέκονται σε αυτοσωματική υπολειπόμενη οικογενή PD (Dawson and Dawson, 2010). Έχει αποδειχθεί ότι το Bcl-xL ανταγωνίζεται την ικανότητα του PINK1 και του Parkin να διεγείρει τη μιτοφαγία (Marg20. ).

Η διαταραγμένη μιτοφαγία του μέσου εγκεφάλου είναι ένα θεμελιώδες παθολογικό χαρακτηριστικό κοινό τόσο σε ασθενείς με PD όσο και σε μοντέλα ζώων με PD (Liuet al., 2019). Ως εκ τούτου, φαίνεται πιθανό ότι οι αναστολείς Bcl-xL, όπως οι A1331852 και A1155463, θα μπορούσαν να είναι αποτελεσματικοί θεραπευτικοί παράγοντες στην PD προάγοντας τη μιτοφαγία (Zhu et al., 2017). Η σχέση μεταξύ παθολογίας PD και Bcl-xL είναι πολύπλοκη. Όπως η κυτταρική γήρανση, το Bcl-xL φαίνεται να έχει την ικανότητα στην PD για νευροπροστασία, καθώς και για επιδείνωση της παθολογίας.

Για παράδειγμα, κύτταρα SH-SY5Y που διαμολύνθηκαν με μεταφορέα αδοπαμίνης ήταν ανθεκτικά στο MPP+ όταν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Bcl-xL (Dietz et al., 2008). Τα κύτταρα SH-SY5Y που υπερεκφράζουν Bcl-xL ήταν επίσης ανθεκτικά στον θάνατο που προκαλείται από 6-υδροξυντοπαμίνη (Jordánet al., 2004). Επιπλέον, τα κύτταρα SH-SY5Y που υπερεκφράζουν Bcl-xL διατήρησαν τη μιτοχονδριακή δυναμική μέσω μηχανισμών αντιοξειδωτικού στρες όταν το LRRK2 αναστέλλεται φαρμακολογικά από το GSK2578215A (Saez-Atienzar et al., 2016). Επιπλέον, η θεραπεία Bcl-xL αποδείχθηκε ότι είναι νευροπροστατευτική στο μοντέλο MPTP ποντικού της PD (Dietz et al., 2008).

Τέλος, το Bcl-xL είναι απαραίτητο για το σχηματισμό συνάψεων του ΚΝΣ, τη δυναμική της μεμβράνης των συναπτικών κυστιδίων και την ανάπτυξη νευρίτη, τα οποία διαταράσσονται κατά τη διάρκεια του νευροεκφυλισμού (Li et al., 2008, 2013; Park et al., 2015). Αν και αυτά τα αποτελέσματα καταδείχθηκαν μόνο σε κυτταροκαλλιέργειες και σε ατελή μοντέλα PD ποντικών, προκαλούν όντως κάποιο δισταγμό για την αναζήτηση σενολυτικών ανταγωνιστών Bcl-xL ως θεραπευτική οδό.

Παρά τον πιθανό διπλό ρόλο του Bcl-xL στην PD, ίσως τα διαφορετικά αποτελέσματα μπορούν να αναλυθούν και να κεφαλαιοποιηθούν. Η πρωτεΐνη Bcl-xL μπορεί να διασπαστεί στο Ν-άκρο της με μηχανισμούς που εξαρτώνται από κασπάση για να παραχθούν θραύσματα 1N-Bcl-xL. Ο κατακερματισμός Bcl-xL αυξάνεται κατά τη διάρκεια της νευροεξιτοτοξικότητας που προκαλείται από γλουταμικό, η οποία εμφανίζεται συνήθως σε πολλές νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της PD (Park and Jonas , 2017, Iovino et al., 2020).

Η συσσώρευση θραυσμάτων 1N-Bcl-xL προκαλεί μιτοχονδριακή βλάβη, όπως αυξημένη αγωγιμότητα μεμβράνης και αυξημένη απελευθέρωση κυτοχρώματος c, οδηγώντας τελικά σε νευρωνικό θάνατο (Park and Jonas, 2017). Το senolyticABT-737 δεσμεύεται τόσο στο Bcl-xL όσο και στο 1N-Bcl-xL, αποτρέπει το 1N-Bcl-xL να βλάψει τα μιτοχόνδρια και εμποδίζει το Bcl-xL να σχηματίσει θραύσματα 1N-Bcl-xL (Park and Jonas, 2017).

Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι οι επιδράσεις των σενολυτικών Bcl-xL εξαρτώνται από τη συγκέντρωση. Για παράδειγμα, οι υψηλές συγκεντρώσεις ABT-737 (1 μΜ) και WEHI-539(5 μΜ) επιδείνωσαν τη νευροτοξικότητα από το γλουταμικό, διέκοψαν το δυναμικό της μεμβράνης των μιτοχονδρίων και μείωσαν την κυτταρική συγκέντρωση του ATP (Park et al., 2017) . Αντίθετα, μια χαμηλή συγκέντρωση ABT-737 (10 ηΜ) και WEHI-539 (10 ηΜ) ήταν νευροπροστατευτική έναντι του κυτταρικού θανάτου που προκαλείται από γλουταμικό προστατεύοντας το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης και διατηρώντας την απώλεια ATP (Park et al., 2017).

Μαζί, τα στοιχεία φαίνεται να υποδεικνύουν ότι το Bcl-xL εξακολουθεί να υπόσχεται ως στόχος στη θεραπεία κατά της γήρανσης της PD, αλλά η συγκέντρωση των ειδικών σενολυτικών Bcl-xL και του δυναμικού κατακερματισμού Bcl-xL πρέπει να ληφθεί υπόψη. Εφόσον ο κατακερματισμός του Bcl-xL συμβαίνει ως απόκριση στη νευροτοξικότητα του γλουταμικού, ίσως τα ειδικά για το Bcl-xL σηνολυτικά θα είχαν μεγαλύτερη επίδραση πριν από την έναρξη της νόσου. Οι στρατηγικές αφαίρεσης αντι-γηρασμένων ή γηρασμένων κυττάρων φαίνονται σαν πιθανή νέα οδός φαρμακολογικής θεραπείας για ασθενείς με PD. Ωστόσο, η πλειοψηφία των Τα στοιχεία είναι επί του παρόντος περιορισμένα και περιορίζονται σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1. Πράγματι, η πλειονότητα των θεραπευτικών μελετών για τα σηνολυτικά είναι προκλινικές (Romashkan et al., 2021).

Ωστόσο, η πρώτη ανοιχτή κλινική δοκιμή ενός σκέλους σενολυτικών σε ανθρώπους ασθενείς δημοσιεύθηκε το 2019 (Justice et al., 2019; Song et al., 2020). Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η βραχυπρόθεσμη (3 εβδομάδες) θεραπεία των σενολυτικών κυττάρων σε ασθενείς με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση με κερκετίνη dasatiniband (D + Q) βελτίωσε τα συμπτώματα και τη λειτουργία (Justiceet al., 2019; Song et al., 2020). Έκτοτε, το D + Q έχει επίσης αποδειχθεί αποτελεσματικό στη μείωση των γηρασμένων κυττάρων ασθενών με διαβητική νεφρική νόσο (Hickson et al., 2019).

Υπήρξε μια ταχεία αύξηση στον αριθμό και το εύρος των κλινικών δοκιμών που επικεντρώθηκαν στα σηνολυτικά μόλις κατά τη διάρκεια του περασμένου έτους (Kirkland and Tchkonia, 2020; Song et al., 2020; Wissler Gerdeset al., 2020). Ταυτόχρονα, υπήρξε επίσης μια ταχεία άνοδος στις φαρμακευτικές εταιρείες και στις καπιταλιστικές επενδύσεις που επικεντρώθηκαν αποκλειστικά στην ανάπτυξη σενολυτικών τα τελευταία χρόνια (Dolgin, 2020). Υπάρχουν δεκατέσσερις κλινικές μελέτες που αναφέρονται επί του παρόντος στοClinicalTrials.gov που προκύπτουν από την αναζήτηση "σενολυτικών" στο "άλλο "πεδίο αναζήτησης.

Τέσσερις δοκιμές στοχεύουν στην οστεοαρθρίτιδα, τέσσερις επικεντρώνονται στον μετριασμό του COVID-19 και οι υπόλοιπες στην πρόσκρουση της μηριαίας κοτύλης, στην αδυναμία σε ενήλικες επιζώντες από καρκίνο παιδικής ηλικίας, σε χρόνια νεφρική νόσο και στη βελτίωση της σκελετικής υγείας υγιών ηλικιωμένων. Σε μια ποικιλία συνδυασμών και δόσεων, τα σενολυτικά D, Q και fisetinare συμπεριλήφθηκαν ως φαρμακευτικές παρεμβάσεις σε όλες αυτές τις κλινικές δοκιμές. Μία από τις δοκιμές οστεοαρθρίτιδας περιλαμβάνει φισετίνη και επίσης το αντιυπερτασικό φάρμακο λοσαρτάνη.

Μια άλλη τρέχουσα δοκιμή οστεοαρθρίτιδας περιλαμβάνει παρεμβάσεις Q, φισετίνη και επίσης γλυκυρριζίνη. Η γλυκυρριζίνη έχει αντιφλεγμονώδεις και αντιικές ιδιότητες. Προηγούμενες ή προγραμματισμένες κλινικές δοκιμές εστιασμένες στα σενολυτικά έχουν χρησιμοποιήσει τη χρήση τους στη θεραπεία της αντιδραστικής νόσου των αεραγωγών που προκαλείται από υπεροξία, της αντίστασης στην ινσουλίνη, του διαβήτη, της προεκλαμψίας, της λιπώδους ηπατικής νόσου, της παχυσαρκίας, της εκφύλισης της ωχράς κηλίδας και της διαβητικής χρόνιας νεφρικής νόσου (Kirkland and Tchkonia, 2020; Song et al., 2020).

Από τα δεκατέσσερα αποτελέσματα, μόνο δύο δοκιμές επικεντρώνονται στον νευροεκφυλισμό: μια πιλοτική και φάση ΙΙ δοκιμή της μελέτης SToMPAD (Senolytic Therapy to Modulate the Progressionof Alzheimer's Disease). Η πιλοτική μελέτη (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT04063124) εστιάζει στη χρήση D + Q για πέντε ασθενείς με πρώιμο στάδιο νόσου Alzheimer για 12 εβδομάδες (Gonzales et al., 2022).

Η μελέτη SToMPAD Φάσης ΙΙ βρίσκεται επί του παρόντος σε στρατολόγηση και σχεδιάζει να συμπεριλάβει και τους δύο ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ και Ήπια Γνωστική Εξασθένηση (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04685590). Είναι απολύτως αναμενόμενο ότι η αποτελεσματική θεραπεία με βάση το σενολυτικό για ασθενείς με PD και τις οικογένειές τους θα είναι πραγματικότητα στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον.

ΣΥΝΑΨΗ

Η νόσος του Πάρκινσον είναι η πιο κοινή κινητική διαταραχή και η δεύτερη πιο συχνή νευροεκφυλιστική διαταραχή. Ωστόσο, η πολύπλοκη παθολογία δεν έχει ακόμη πλήρως κατανοηθεί ούτε υπάρχει διαθέσιμη θεραπεία. Η μελέτη της PD έχει επικεντρωθεί σε μεγάλο βαθμό στους νευρώνες αφού η νόσος χαρακτηρίζεται από προοδευτική νευροεκφυλισμό. Η έρευνα για την PD έχει επίσης επικεντρώσει σε μεγάλο βαθμό τη συσσωματωμένη συνουκλεΐνη, καθώς αποτελούν το βασικό μοριακό σήμα κατατεθέν της νόσου. Ωστόσο, η νευρογλοία αντιπροσωπεύει ένα μεγάλο μέρος του εγκεφάλου και είναι υπεύθυνη για μια μυριάδα κρίσιμων λειτουργιών στο ΚΝΣ.

Ο ρόλος της νευρογλοίας σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες υποτιμάται. Η στόχευση της γερασμένης νευρογλοίας σε PD είναι μια συναρπαστική πιθανή θεραπευτική οδός. Οι κλινικές δοκιμές φαρμάκων κατά της γήρανσης άρχισαν πολύ πρόσφατα να ξεκινούν και υπόσχονται πολλά.

ΣΥΝΕΙΣΦΟΡΕΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΩΝ

Όλοι οι συγγραφείς συνέβαλαν στη συγγραφή του χειρογράφου, έχουν αναθεωρήσει το χειρόγραφο και εγκρίνουν την τρέχουσα μορφή του. Ο RL παρατήρησε το εύρος και την πρόοδο του χειρογράφου, έγραψε το τελικό προσχέδιο και έκανε τα τελικά στοιχεία.

ΧΡΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ

Αυτή η εργασία χρηματοδοτήθηκε από την Επιτροπή Εκπαιδευτικής και Επαγγελματικής Ανάπτυξης του Κολλεγίου της Ανατολικής Ναζαρίνης και από την Pluripotent Diagnostics.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε όλα τα μέλη της ομάδας στο PluripotentDiagnostics και το Τμήμα Βιολογίας στο Eastern NazareneCollege για τη συμβολή και τις γόνιμες συνομιλίες τους. Θα θέλαμε επίσης να ευχαριστήσουμε το Pluripotent Diagnostics Scientific Advisory Board για τη θεωρητική συνεισφορά και τη συνεχή υποστήριξή τους.

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Abate, Μ., Festa, Α., Falco, Μ., Lombardi, Α., Luce, Α., Grimaldi, Α., et al. (2020). Τα μιτοχόνδρια ως πλέι-μέικερ της απόπτωσης, της αυτοφαγίας και της γήρανσης. Semin.Cell Dev. Biol. 98, 139–153. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.05.022

2.Acosta-Martínez, M. (2020). Διαμόρφωση μικρογλοιακών φαινοτύπων μέσω υποδοχέων οιστρογόνων: σχέση με ειδικές για το φύλο νευροφλεγμονώδεις αποκρίσεις σε εγκεφαλικές βλάβες και ασθένειες. J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

3.Angelova, DM, and Brown, DR (2019). Μικρογλοία και γήρανση του εγκεφάλου: η γερασμένη μικρογλοία είναι το κλειδί για τον νευροεκφυλισμό; J. Neurochem. 151, 676–688.doi: 10.1111/jnc.14860

4.Arrasate, M., and Finkbeiner, S. (2012). Πρωτεϊνικά συσσωματώματα στη νόσο του Huntington. Exp. Neurol. 238, 1–11. doi: 10.1016/j.expneurol.2011.12.013

5. Bachiller, S., Jiménez-Ferrer, Ι., Paulus, Α., Yang, Υ., Swanberg, Μ., Deierborg, Τ., et αϊ. (2018). Μικρογλοία σε νευρολογικές ασθένειες: ένας οδικός χάρτης για την εξαρτώμενη από την εγκεφαλική νόσο-φλεγμονώδη απόκριση. Εμπρός. Κύτταρο. Neurosci. 12:1–17. doi: 10.3389/fncel.2018.00488

6.Baker, DJ και Petersen, RC (2018). Κυτταρική γήρανση στη γήρανση του εγκεφάλου και τις νευροεκφυλιστικές ασθένειες: στοιχεία και προοπτικές. J. Clin. Ερευνήστε. 128.1208–1216. doi: 10.1172/JCI95145

7.Bakshi, R., Logan, R., and Schwarzschild, MA (2015). "Purines in Parkinson's:Adenosine A2A receptors and urate as targets for neuroprotection," στο TheAdenosinergic System: A Non-Dopaminergic Target in Parkinson's Disease, edsM. Morelli, N. Simola και J. Wardas (Βερολίνο: Springer), doi: 10.1007/978-3-319-20273-0_6

8. Barkholt, P., Sanchez-Guajardo, V., Kirik, D., and Romero-Ramos, M. (2012). Neuroscience 208, 85-96. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

For more information:1950477648nn@gmail.com