Συμμετρικές και ασύμμετρες συνάψεις που οδηγούν νευροεκφυλιστικές διαταραχές Μέρος 2

2.2. Συμμεταφορείς κατιόντων-χλωριδίων

Η ιονότροπη GABAergic σηματοδότηση υποστηρίζεται κυρίως από τη βαθμίδα ιόντων χλωρίου σε όλη την πλασματική μεμβράνη [57]. Στους ώριμους νευρώνες, η κανονική μετάδοση με τη μεσολάβηση GABAA οδηγεί σε υπερπόλωση επιτρέποντας την είσοδο ιόντων Cl− που αυξάνουν την ενδοκυτταρική συγκέντρωση χλωρίου ([Cl−]i) (Εικόνα 2) [26,57].

Πρόσφατες μελέτες έχουν βρει ότι υπάρχει στενή σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του ενδοκυτταρικού χλωρίου και της μνήμης. Τα ιόντα χλωρίου είναι ένας τύπος ιόντων που απαντάται συνήθως σε οργανισμούς. Το επίπεδο ενδοκυτταρικής συγκέντρωσής του μπορεί να επηρεάσει τη νευρωνική δραστηριότητα και τη συναπτική μετάδοση. Επομένως, η διατήρηση μιας κατάλληλης ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης χλωρίου είναι απαραίτητη για την κανονική λειτουργία των νευρώνων.

Αυτή η ανακάλυψη μπορεί να έχει μεγάλη σημασία για την κατανόηση του μηχανισμού σχηματισμού και αποθήκευσης της μνήμης. Όταν μαθαίνετε και απομνημονεύετε νέα πράγματα, τα πρότυπα δραστηριότητας των νευρώνων, ειδικά η αποτελεσματικότητα και η πλαστικότητα της συναπτικής μετάδοσης, θα αλλάξουν σημαντικά. Εάν η ενδοκυτταρική συγκέντρωση χλωρίου είναι ασταθής, η εμφάνιση αυτών των αλλαγών μπορεί να διαταραχθεί, οδηγώντας σε προβλήματα όπως εξασθένηση της μνήμης.

Επομένως, η διατήρηση μιας κατάλληλης ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης χλωρίου μπορεί να προάγει την κανονική λειτουργία των νευρώνων και να βελτιώσει τα επίπεδα μνήμης. Τα αποτελέσματα σχετικών πειραματικών μελετών έχουν δείξει ότι με τη ρύθμιση των ιόντων χλωρίου, η γνωστική λειτουργία και οι ικανότητες μάθησης και μνήμης μπορούν να βελτιωθούν αποτελεσματικά.

Εν ολίγοις, υπάρχει στενή σχέση μεταξύ της ενδοκυτταρικής συγκέντρωσης χλωρίου και της μνήμης. Η διατήρηση ενός κατάλληλου επιπέδου συγκέντρωσης χλωρίου μπορεί να προάγει την κανονική λειτουργία των νευρώνων και να βελτιώσει τα επίπεδα μνήμης. Αυτή η ανακάλυψη μας παρέχει μια νέα προοπτική για την κατανόηση του μηχανισμού σχηματισμού και αποθήκευσης της μνήμης και παρέχει επίσης νέες ιδέες για τη μελλοντική θεραπεία νευρολογικών ασθενειών όπως η εξασθένηση της μνήμης. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι την υγεία του νευρικό σύστημα. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορούν επίσης να αποτρέψουν την εμφάνιση γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Η διατήρηση του [Cl−] I εξαρτάται κυρίως από τους συμμεταφορείς κατιόντος-χλωρίου, όπου οι συμμεταφορείς Na+-K+-2Cl− (NKCCs) και K+-Cl− συμμεταφορείς (KCCs) είναι οι πιο σημαντικό στο ΚΝΣ [26,58].

Η ισομορφή NKCC1 είναι η μόνη που εκφράζεται στο ΚΝΣ και η λειτουργία της είναι να αυξάνει το [Cl−]i. Αντίθετα, η ισομορφή KCC2 είναι η κύρια υπεύθυνη για τη μείωση του [Cl−] I στους ώριμους νευρώνες [26,58].

Έχει τεκμηριωθεί καλά ότι κάτω από ορισμένες παθολογικές καταστάσεις, το Cl; μπορεί να απορρυθμιστεί, οδηγώντας σε ένα φαινόμενο αποπόλωσης που προκαλείται από υποδοχείς GABAA (Εικόνα 2) [59] Αυτό οφείλεται κυρίως σε υψηλή έκφραση NKCCl και χαμηλή έκφραση KCC2, που οδηγεί σε υψηλότερο [Cl-]. σε σύγκριση με την εξωκυτταρική συγκέντρωση χλωριδίου (Clle) [57,58,60.

Ο κύριος κυτταρικός καταρράκτης που εμπλέκεται στη ρύθμιση του NKCCl και του KCC2 μετά το οσμωτικό στρες (χαμηλό [Cl-];) είναι η οδός With-No-Lysine (K) (WNK), η οποία τελικά φωσφορυλιώνει τόσο το NKCC1 όσο και το KCC2 με αντίθετα αποτελέσματα: ενεργοποιείται το NKCC1 ενώ το KCC2 αναστέλλεται (Εικόνα 2) [61,62].

Υπάρχουν αδιάσειστα στοιχεία που δείχνουν αύξηση της νευρωνικής έκφρασης NKCC1 αμέσως μετά το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, ένα συμβάν που συμβάλλει στην κυτταρική υπερδιέγερση και τον κυτταρικό θάνατο [45,60,63-66]. Ο Wang και οι συνεργάτες του [60] έδειξαν ότι το NKCC1 ρυθμίζεται σημαντικά στους νευρώνες του φλοιού από 3 ώρες έως 48 ώρες μετά από εστιακή εγκεφαλική ισχαιμία σε ένα μοντέλο αρουραίων.

Η οξεία φαρμακολογική θεραπεία με τη χρήση βουμετανίδης, ενός φαρμάκου αναστολέα του NKCC1, αποκάλυψε μια νευροπροστατευτική δράση αυξάνοντας την επιβίωση των νευρώνων σε ένα in vitro μοντέλο εγκεφαλικού επεισοδίου [45]. Αυτό είναι σε συμφωνία με προηγούμενα in vivo αποτελέσματα που έδειχναν μείωση στον όγκο του εμφράγματος καθώς και στον ισχαιμικό νεκρωτικό κυτταρικό θάνατο, ιδιαίτερα αξιοσημείωτο όταν εφαρμόστηκε βουμετανίδη πριν από τον τραυματισμό [60,63,67,68].

Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η αναστολή του NKCC1 από την 7η ημέρα μετά το εγκεφαλικό ενίσχυσε την αξονική βλάστηση από μη τραυματισμένους νευρώνες, με αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση της συμπεριφοράς [66].Όπως δείχθηκε προηγουμένως, το εγκεφαλικό προκαλεί το μονοπάτι σηματοδότησης WNK που οδηγεί τόσο στην ενεργοποίηση του NKCC1 όσο και στην αναστολή του KCC2 μέσω φωσφορυλίωσης (Εικόνα 2) [62,69].

Πράγματι, η ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης WNK αύξησε σημαντικά τη δραστηριότητα του NKCC1 σε νευρώνες του φλοιού και του ραβδωτού σώματος στις 6 και 24 ώρες μετά το ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο σε ποντίκια [65]. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η παρεμπόδιση της ενεργοποίησης του καταρράκτη WNK προσφέρει έναν νέο θεραπευτικό στόχο για τη βελτίωση του αποτελέσματος μετά το εγκεφαλικό επεισόδιο στοχεύοντας την ενεργοποίηση του NKCC1 [62,69-72].

Σε αντίθεση με ό,τι φάνηκε για το NKCC1, η ποσότητα του KCC2 τόσο σε επίπεδα mRNA όσο και σε επίπεδα πρωτεΐνης μειώθηκε σε μοντέλα ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου τόσο σε αρουραίους όσο και σε ποντίκια [45,64,66,73,74]. Περιέργως, ενώ τα επίπεδα KCC2 στην πλασματική μεμβράνη μειώνονται σημαντικά 3 h μετά την ισχαιμία [74], υπάρχει προοδευτική μείωση στα επίπεδα της ολικής KCC2 δεδομένου ότι είναι σημαντική την 1η και την 7η ημέρα μετά το εγκεφαλικό, αλλά όχι στις 2 ώρες μετά τον τραυματισμό [64].

Ως εκ τούτου, έχει προταθεί μια σχέση μεταξύ μιας διατηρούμενης έκφρασης του KCC2 με την πάροδο του χρόνου και του ποσοστού μακροπρόθεσμης επιβίωσης των νευρώνων [64], η οποία υποστηρίχθηκε πρόσφατα [26,74]. Σε αυτή τη μελέτη, οι πυραμιδικοί νευρώνες του ιππόκαμπου είχαν κανονικά επίπεδα KCC2 και δεν εμφάνισαν σήματα βλάβης στις 6 ώρες μετά το εγκεφαλικό επεισόδιο, αλλά άρχισαν να εκφυλίζονται όταν τα επίπεδα KCC2 μειώθηκαν στις 48 ώρες μετά το εγκεφαλικό [26].

Ομοίως, μια οξεία απόφραξη των ανοδικών οδών που αναστέλλουν το KCC2 έδειξε αυξημένη νευρωνική επιβίωση μετά από ισχαιμικό επεισόδιο σε ποντίκια [74]. Επομένως, όλα αυτά τα στοιχεία φαίνεται να υποδεικνύουν την ανοδική ρύθμιση του KCC2 ως θεραπευτικού στόχου για την προστασία από τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από εγκεφαλικό επεισόδιο.

Ωστόσο, παρόμοια με τον χειρισμό της σηματοδότησης GABA, είναι μια πρόκληση να αποκρυπτογραφηθεί ο χρονισμός μεταξύ της οξείας φάσης και της φάσης ανάκαμψης στους ανθρώπους και, ως εκ τούτου, να βρεθεί το σωστό σημείο στο οποίο θα αλλάξει η έκφραση/δραστηριότητα KCC2 από αυξημένη σε μειωμένη για να επιτευχθεί περαιτέρω λειτουργικό αποτέλεσμα μετά ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο [26]. Συνοπτικά, ο αποκλεισμός του NKCC1 κατά την πρώτη ώρα μετά το εγκεφαλικό έχει αξιοσημείωτη επίδραση στα νευρωνικά αποτελέσματα μειώνοντας τον νεκρωτικό θάνατο.

Ομοίως, η αύξηση των επιπέδων KCC2 διαδραματίζει ευεργετικό ρόλο τουλάχιστον κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης, γεγονός που εγείρει το ενδιαφέρον ερώτημα του τι θα συνέβαινε εάν το KCC2 χειριζόταν κατά τη μετα-οξεία/χρόνια φάση, καθώς υψηλότερα επίπεδα KCC2 θα προκαλούσαν υπερπόλωση με τη μεσολάβηση GABA, οδηγώντας σε τονωτικά ρεύματα- σαν αποτέλεσμα.

3. Νόσος Αλτσχάιμερ

Η νόσος Alzheimer (AD) χαρακτηρίζεται κλινικά ως προοδευτική εξασθένηση της μνήμης και των γνωστικών αναπηριών και είναι η πιο κοινή νευροεκφυλιστική διαταραχή των ηλικιωμένων στις ανεπτυγμένες χώρες.

Τα δύο κλασικά χαρακτηριστικά της AD είναι οι αμυλοειδείς πλάκες (εξωκυτταρικές εναποθέσεις αμυλοειδούς-πεπτιδίου [A ]) και τα νευροϊνιδιακά μπερδέματα (NFTs, ενδοκυτταρικά νηματώδη συσσωματώματα του tau) [75], με την παθολογία tau να σχετίζεται περισσότερο με τον νευροεκφυλισμό και τη γνωστική βλάβη. [76].

Αν και το tau θεωρείται μια πρωτεΐνη που σχετίζεται με τους αξονικούς μικροσωληνίσκους για πολλά χρόνια [77], οι πρόσφατες εξελίξεις έχουν δείξει ότι το tau παίζει σημαντικό ρόλο ως συναπτική πρωτεΐνη, καθώς οι αλλαγές στη δομή ή την έκφρασή του επηρεάζουν τη συναπτική πλαστικότητα [78-82].

Ένα από τα πιο χαρακτηριστικά συμπτώματα της ΝΑ είναι η απώλεια μνήμης [83]. Ο ιππόκαμπος είναι η κύρια περιοχή που είναι υπεύθυνη για την αποθήκευση, τη συντήρηση και την επεξεργασία της μνήμης, όπου η συναπτική πλαστικότητα, τόσο η LTP όσο και η LTD, διαδραματίζουν ουσιαστικό ρόλο [84]. Εδώ, θα εξετάσουμε τις πιο πρόσφατες εξελίξεις στον ρόλο του ταυ σε ασύμμετρες συνάψεις τόσο στην υγεία όσο και στις παθολογικές καταστάσεις.

3.1. Φυσιολογικά Tau in Συνάψεις

Αν και η παρουσία του ταυ σε δενδρίτες και συνάψεις θεωρήθηκε αρχικά ότι εμφανίζεται μόνο κατά τη νευρωνική ανάπτυξη ή κάτω από παθολογικές καταστάσεις [85], συσσωρευμένα στοιχεία αναφέρουν φυσιολογική ταυ στους δενδρίτες και στις μετασυνάψεις [78,79,83,86,87], συμπεριλαμβανομένου του ανθρώπινου εγκεφάλου [88].

Αυτή η θέση της ταυ στον σωματοδενδριτικό τομέα μπορεί να αποδοθεί σε τοπική μετάφραση [89] ή διάχυση από την αξονική περιοχή [90]. Περιέργως, υπάρχει επίσης μια φυσική μετατόπιση του tau από τους δενδρίτες στην μετασυναπτική περιοχή των ασύμμετρων συνάψεων μετά την LTP [91]. Το Tau μπορεί επίσης να μεταφερθεί από προ- σε μετασυναπτικά τερματικά κατά τη διάρκεια της νευρωνικής δραστηριότητας τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε παθολογικές καταστάσεις [92-94].

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η συναπτική ταυ παίζει διαφορετικούς ρόλους εκτός από τη δυναμική των μικροσωληνίσκων και την αξονική μεταφορά, και εμπλέκεται στον σχηματισμό, τη συντήρηση και την πλαστικότητα των συνάψεων καθώς και στη νευρωνική σηματοδότηση [86,95-97]. Πράγματι, το tau είναι ένας βασικός μεσολαβητής στην αυξημένη πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης που προκαλείται από τον νευροτροφικό παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) [95].

Συναφής φυσιολογική σημασία είναι το σύμπλεγμα που σχηματίζει το tau τόσο με την κινάση Fynand PSD-95, καθώς μπορεί να αλληλεπιδράσει με τους υποδοχείς NMDA ή AMPA, συνδέοντας το tau με τους γλουταμινεργικούς υποδοχείς [86,87,98-100]. Το μη φωσφορυλιωμένο tau συμβάλλει στην επαγωγή της LTP [79,91,101]. Το Tau υφίσταται διαφορετικές μεταμεταφραστικές τροποποιήσεις (π.χ. ορακετυλίωση φωσφορυλίωσης) σε διαφορετικές ρυθμιστικές θέσεις που επηρεάζουν τη λειτουργία της πρωτεΐνης [102].

Η κινάση της συνθάσης του γλυκογόνου-3 βήτα (GSK3) αντιπροσωπεύει μια από τις πιο εμφανείς κινάσες ταυ και η λειτουργία της επηρεάζεται έντονα από μοτίβα νευρωνικής δραστηριότητας που τελικά επάγουν τη συναπτική πλαστικότητα.

Υπάρχει μια αμφίδρομη οδός όπου απαιτείται φυσιολογική φωσφορυλίωση του tau με τη μεσολάβηση GSK3 για την επαγωγή ιπποκάμπου LTD [79], αλλά επίσης τα ερεθίσματα που επάγουν LTD προκαλούν φωσφορυλίωση του tau με τη μεσολάβηση GSK3 - με τρόπο που εξαρτάται από τον υποδοχέα NMDA [78,79,87 ].

Συγκεκριμένα, το tau έχει κύρια επιρροή στη διακίνηση υποδοχέων AMPA από τις συνάψεις που προκαλείται από το NMDA, προωθώντας την εσωτερίκευσή τους μέσω της οδού GSK3/πρωτεΐνης που αλληλεπιδρά με την C κινάση-1 (PICK1), η οποία είναι το κλειδί για την επαγωγή LTD [79,103-105].

Αυτό υποδηλώνει ότι μόνο η επαγωγή της LTD σχετίζεται με τη φωσφορυλίωση της ταυ ως προς τα κάτω στόχο της δραστηριότητας της GSK3, καθώς τα πειράματα απώλειας λειτουργίας της ταυ εμπόδισαν την επαγωγή της LTD αλλά όχι της LTP [78] και η δραστηριότητα της GSK3 αναστέλλεται κατά τη διάρκεια της επαγωγής της LTP. [106].

3.2. Παθογόνο Ταυ στις Συνάψεις

Αν και το tau είναι απαραίτητο στη μετασυναπτική περιοχή, δρα επίσης ως μεσολαβητής των συναπτικών ελλειμμάτων που σχετίζονται με την AD [107]. Μια πρόσφατη πρωτεομική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε μεταθανάτιο ιστό από ασθενείς με AD αποκάλυψε ότι η υπερφωσφορυλιωμένη ταυ αλληλεπιδρά άμεσα με πρωτεΐνες που ρυθμίζουν τη συναπτική πλαστικότητα [108]. Ωστόσο, αυτές οι συναπτικές παθολογίες που σχετίζονται με την ταυ μπορούν να παρατηρηθούν ακόμη και πριν από το σχηματισμό των NFTs [109,110] και μπορεί να οφείλονται σε διαφορετικούς μηχανισμούς.

Η υπερφωσφορυλίωση του tau προκαλεί τα περισσότερα από τα παθολογικά συναπτικά χαρακτηριστικά που εμφανίζονται στην AD αυξάνοντας τον εσφαλμένο εντοπισμό του tau από το αξονικό διαμέρισμα στο σωματοδενδρικό διαμέρισμα, όπου συσσωματώνεται σε ολιγομερή [80,111]. Πράγματι, οι εγκέφαλοι AD παρουσιάζουν μειωμένα επίπεδα πρωτεϊνικής φωσφατάσης 2 (PP2A), μιας φωσφατάσης που εμπλέκεται στη ρύθμιση των AMPARs στη μεμβράνη.

Αντίστοιχα, οι θεραπείες που αυξάνουν τα επίπεδα PP2 βελτιώνουν τη λειτουργική έκβαση σε ζωικά μοντέλα AD [110]. Η αύξηση της υπερφωσφορυλιωμένης ταυ στους δενδρίτες πυροδοτεί διαφορετικές οδούς που υποκρύπτουν την εξασθένηση της παθολογικής σύναψης. Για παράδειγμα, έχει αναφερθεί ότι υπάρχει ένα συγκεκριμένο κλάδεμα ασύμμετρων συνάψεων που πραγματοποιείται από μικρογλοία και επάγεται από υπερφωσφορυλιωμένη ταυ [80,82].

Επιπλέον, το aberrant tau εμπλέκεται κρίσιμα στον κύκλο εργασιών και τη διακίνηση NMDA και AMPAR που σχετίζονται με τον αποκλεισμό του ασύμμετρου LTP. Το Tau μεσολαβεί στην πλευρική κίνηση των NMDARs από τις συνάψεις σε εξωσυναπτικές περιοχές [112] και η υπερφωσφορυλίωση του tau στη σερίνη 396 έχει προταθεί ως ενισχυτής αυτής της διάχυσης [79,113].

Ομοίως, διαφορετικοί ανώμαλοι τύποι tau μειώνουν τη συναπτική ομαδοποίηση και των δύο υποδοχέων NMDA και AMPA [101,114-117]. Πρόσφατα, η χρήση της φασματομετρίας μάζας επέτρεψε την ανίχνευση σημαντικών μειώσεων στα AMPARs και NMDARs που βρίσκονται στο κλάσμα PSD σε ένα μοντέλο ποντικού AD [80]. Συνολικά, η επαγωγή της LTP σε ασύμμετρες συνάψεις υπονομεύεται, η οποία τελικά καταλήγει στην απώλεια των δενδριτικών σπονδύλων [118].

Μια νέα μελέτη από τους Mijalkov et al. [81] αποκάλυψε ότι η απώλεια των δενδριτικών σπονδύλων σε άτομα με AD εμφανίζεται σε ομαδοποιημένες τοποθεσίες και όχι ως τυχαία απώλεια. Αυτό το γεγονός, που προστίθεται στη μείωση των μικροσκοπικών διεγερτικών μετασυναπτικών ρευμάτων (mEPSCs) από μια μετασυναπτική μείωση της ομαδοποίησης AMPA [114], έχει ως αποτέλεσμα μια διακυβευμένη ασύμμετρη συναπτική μετάδοση.

Ο κύριος παράγοντας που κρύβεται πίσω από αυτήν την υπερδραστήρια ΕΠΕ είναι και πάλι η GSK3, που οδηγεί σε ανώμαλη φωσφορυλίωση του tau στο σωματοδενδριτικό διαμέρισμα και όχι στον άξονα, όπως θεωρήθηκε αρχικά [87.119.120]. Ένα πρόσφατο και εκπληκτικό επίτευγμα προήλθε από τη μελέτη του Park και των συνεργατών του [100] όπου περιέγραψαν τη σύνδεση μεταξύ των NMDARs, του συμπλέγματος tau/PSD-95 και της συνθάσης του νευροναλνιτρικού οξειδίου με την οποία η υπερφωσφορυλιωμένη ταυ διαταράσσει αυτή τη συσχέτιση και οδηγεί σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία.

Αυτή η μελέτη υπογραμμίζει την πολυπλοκότητα πίσω από τις ταυοπάθειες, συμπεριλαμβανομένης της AD, όπου πολλές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην αποδυνάμωση των συνάψεων μπορούν επίσης να παίξουν άλλους ρόλους που κρύβουν την εγκεφαλική δυσλειτουργία. Επί του παρόντος, αρκετές επιγονιδιωματικές μελέτες σε ανθρώπινο ιστό AD έχουν αποκαλύψει ότι διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου που επηρεάζονται από την παθολογία του tau υφίστανται αλλαγές στην ακετυλική ακετυλεστόνη που απορυθμίζουν τη μεταγραφή [108,121,122].

Ακολουθώντας αυτές τις γραμμές, μια άλλη νέα και πολλά υποσχόμενη γραμμή έρευνας δείχνει τη σχέση μεταξύ ταυασυσσωματωμάτων και διαφορετικών μορίων RNA, επειδή μπορούν να βρεθούν μαζί στο κυτταρόπλασμα και στον πυρήνα [123]. Μεγάλες συγκεντρώσεις ολιγομερών tau έχουν άμεση επίδραση στα πυρηνικά στίγματα μεταβάλλοντας τη σύνθεση, την οργάνωση και τη δυναμική τους [123], το οποίο ανοίγει ένα νέο παράθυρο για τη μελέτη του πώς αυτές οι αλλαγές που προκαλούνται από το ταυ στην επεξεργασία RNA μπορούν να επηρεάσουν τη δυναμική των υποδοχέων νευροδιαβιβαστών [124].

Ένας άλλος μηχανισμός που μπορεί να προκαλέσει την εσφαλμένη αναδίπλωση του ταυ και τον επακόλουθο σχηματισμό της παθογόνου εκδοχής του είναι η εξωκυτταρική εναπόθεση του Α [125]. Μια εντυπωσιακή μελέτη από τους Fani και τους συνεργάτες [126] έδειξε ότι τα εξωκυτταρικά ολιγομερή Α μπορούν κυρίως να ενεργοποιήσουν εξωσυναπτικά NMDAR αλλά και AMPAR σε μικρότερο βαθμό.

Αυτό πραγματοποιείται με την αλληλεπίδραση με τη λιπιδική μεμβράνη που διαταράσσει τις μηχανικές της ιδιότητες, οδηγώντας σε αλλαγές στη μηχανοευαισθησία των υποδοχέων (Εικόνα 3) [126]. Δεδομένου ότι η κινάση GSK3 μπορεί να ενεργοποιηθεί από NMDARs [87], δεν θα ήταν περίεργο να υποθέσουμε ότι αυτή η μεσολαβούμενη από μηχανοευαισθησία ενεργοποίηση των NMDARs μπορεί να αυξήσει τη δραστηριότητα της GSK3 και να προάγει την υπερφωσφορυλίωση tau (Εικόνα 3).

Η κινάση GSK3 είναι επίσης ο κύριος παράγοντας που συνδέει την εξωκυττάρια Α με την ενδοκυτταρική ταυ καθώς η αναστολή της GSK3 εμποδίζει την αύξηση της φωσφορυλιωμένης ταυ και επομένως αποτρέπει την επαγόμενη από το Α βλάβη της LTP [101,127]. Ομοίως με αυτό που περιγράφεται παραπάνω, οι θεραπείες με ολιγομερή Α διευρύνουν την δενδριτική/συναπτική θέση του φωσφορυλιωμένου tau [91], αλλά μόνο όταν το tau είναι ήδη φωσφορυλιωμένο [128].

Άλλες κινάσες μπορούν επίσης να εμπλέκονται στην ανώμαλη λειτουργία του οφταυ που προκαλείται από το Α. Για παράδειγμα, οι Wu et al. Το [129] έλαβε πρωτεομικά δεδομένα που υποδηλώνουν ότι το Α ενεργοποιεί την εξαρτώμενη από κυκλίνη κινάση 5 (CDK5) η οποία τελικά φωσφορυλιώνει τις ταυ ασυναπτικές θέσεις.

Τα συσσωματώματα Tau μπορούν να στρατολογήσουν και να αναδιπλώσουν λανθασμένα το απλό μονομερές tau, και έτσι καταστρέφουν το υγιές tau, εξαπλώνοντας τη νευρωνική βλάβη σε μια διαδικασία που ονομάζεται σπορά (Εικόνα 3) [130]. Αυτή η διαδικασία έχει μεγάλη συνάφεια αφού πρόσφατα ανακαλύφθηκε ότι η σπορά της συναπτικής ταυ ξεκινά πολύ πριν η παθολογία μπορεί να ανιχνευθεί στους εγκεφάλους της ανθρώπινης AD [94,131].

Είναι ενδιαφέρον ότι οι Dujardin et al. [132] ανακάλυψαν πρόσφατα ότι μια υψηλότερη δραστηριότητα σποράς συσχετίζεται ανησυχητικά με το ρυθμό κλινικής εξέλιξης της AD. Επιπλέον, αυτή η δραστηριότητα σποράς συνδέθηκε σημαντικά με τη φωσφορυλίωση σε διάφορες θέσεις, όπως φαίνεται από τα αποτελέσματα της φασματομετρίας μάζας [132].

Δύο κύριες οδοί εμπλέκονται στη διάδοση της κατεστραμμένης ταυ: (1) ταξίδι μεταξύ νευρώνων μέσω συνάψεων και (2) άμεση μετατόπιση στον εξωκυτταρικό χώρο που διασχίζει την πλασματική μεμβράνη [94,125,133].

Παρόμοια με τα εξωκυτταρικά ολιγομερή Α, τα εξωκυτταρικά ολιγομερή tau πυροδοτούν τη σπορά και προκαλούν τη συσσώρευση του μονομερούς ενδοκυτταρικού ταυ και την οπίσθια εσφαλμένη θέση του στο σωματοδενδριτικό διαμέρισμα [134]. Αυτός ο μηχανισμός πιθανώς εμπλέκεται στην υψηλή αναστολή της LTP του ιππόκαμπου που παρατηρείται από τους Ondrejcak et al. [135].

Ελπιδοφόρα, μια νέα φαρμακολογική θεραπεία προάγει τη μεσολαβούμενη από μικρογλοία κατάποση των εξωκυτταρικών ολιγομερών tau και ως εκ τούτου εμποδίζει την εξάπλωση της παθολογίας tau στους νευρώνες [82]. Αυτό το επίτευγμα ανοίγει νέες γραμμές έρευνας για την αντιμετώπιση της παρεμπόδισης της ανώμαλης διάδοσης του ταυ μόλις απελευθερωθεί στον εξωκυτταρικό χώρο.

Η ανοδική ρύθμιση της ακετυλίωσης tau αντιπροσωπεύει έναν νέο μηχανισμό που προάγει τη γνωστική έκπτωση σε ασθενείς με AD [136]. Η ακετυλίωση διαφορετικών λυσινών μπορεί να περιλαμβάνει διακριτούς παθολογικούς μηχανισμούς, όπως η συσσώρευση τοξικών μορφών ταυ και η ενίσχυση του ολιγομερισμού ταυ, που μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στην κωδικοποίηση της εξαρτώμενης από τον ιππόκαμπο μνήμης, μεταξύ άλλων αποτελεσμάτων [119,136].

Για παράδειγμα, η θεακετυλίωση σε συγκεκριμένα υπολείμματα, όπως το K280/K281, έχει διπλά και αρνητικά αποτελέσματα, απώλεια της ρυθμιστικής λειτουργίας των μικροσωληνίσκων και το κέρδος της ανώμαλης συσσωμάτωσης tau [137]. Μια ενδιαφέρουσα μελέτη από τον Caballero και τους συναδέλφους του [138] αποκάλυψε ότι η ακετυλίωση μειώνει την ταϋαποδόμηση και αυξάνει την εξωκυτταρική της θέση στους εγκεφάλους AD.

4. Νόσος Πάρκινσον

Η νόσος του Πάρκινσον (PD) είναι μια χρόνια νευροεκφυλιστική νόσος που περιλαμβάνει το θάνατο των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μέλαινας από το συνδυασμό διαφορετικών παραγόντων, π.χ., περιβάλλον, γενετική, οξειδωτικό στρες ή/και γήρανση [139-141].

Η προοδευτική εξαφάνιση της DAmodulation στα βασικά γάγγλια (BG) οδηγεί στα χαρακτηριστικά κινητικά συμπτώματα της PD, π.χ. ακινησία, βραδυκινησία, τρόμο ηρεμίας και ακαμψία [141]. Οι προσαρμοστικές αλλαγές στο συναπτικό επίπεδο μετά την εξάντληση του DA παίζουν κύριο ρόλο στην ανάπτυξη αυτών των συμπτωμάτων.

Το BG αποτελείται από διασυνδεδεμένες υποφλοιώδεις περιοχές που συμμετέχουν σε μια μεγάλη ποικιλία εγκεφαλικών λειτουργιών, όπως ο κινητικός προγραμματισμός και εκτέλεση και η επιλογή δράσης, μεταξύ άλλων [142].

Το BG θηλαστικού περιλαμβάνει το ραβδωτό σώμα (STR), τα εξωτερικά και εσωτερικά τμήματα της ωχρής σφαίρας (GPe και GPi, αντίστοιχα), τον υποθαλαμικό πυρήνα (STN) και τη μέλαινα ουσία pars compacta και pars reticulate (SNc και SNr, αντίστοιχα) 4) [142]. Οι DAergic νευρώσεις που παρέχονται από τους νευρώνες SNc είναι απαραίτητες για τον έλεγχο των λειτουργιών BG, π.χ., τη διαμόρφωση των συναπτικών ιδιοτήτων (Εικόνα 4) [143].

Επομένως, ο εκφυλισμός των νευρώνων DA οδηγεί σε συναπτικές αλλοιώσεις που κρύβονται πίσω από την εμφάνιση κινητικών συμπτωμάτων PD [143,144]. Τόσο οι συμμετρικές όσο και οι ασύμμετρες συνάψεις υπάρχουν κατά μήκος των διαφορετικών πυρήνων BG και διαμορφώνονται από DAergic τερματικά.

Μετά την απονεύρωση DA, και οι δύο συνάψεις υφίστανται σημαντικές αλλαγές που αποτελούν τη βάση των κινητικών συμπτωμάτων της PD. Εδώ, θα παρουσιάσουμε τη συναπτική συμμετρία στους διάφορους πυρήνες BG και πώς αλλάζει μετά τον θάνατο των DAneurons.

For more information:1950477648nn@gmail.com