Ασφάλεια και ορομετατροπή των ανοσοθεραπειών κατά της λοίμωξης SARS-CoV-2: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των κλινικών δοκιμών Μέρος 1

Αφηρημένη:

Έχουν ξεκινήσει κλινικές δοκιμές που αξιολογούν την ασφάλεια και την απόκριση αντισωμάτων των στρατηγικών χειρισμού της προφυλακτικής και θεραπευτικής ανοσίας. Στόχος μας είναι να αξιολογήσουμε στρατηγικές για την ενίσχυση της ανοσίας του ξενιστή έναντι της λοίμωξης από κορωνοϊό με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο-2 (SARS-CoV2).

Η θεραπευτική ανοσοποιητική στρατηγική χρησιμοποιεί το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα για την καταπολέμηση ασθενειών και έχει ευρείες προοπτικές εφαρμογής. Τα τελευταία χρόνια, με μια εις βάθος κατανόηση του ανοσοποιητικού συστήματος, οι άνθρωποι ανακάλυψαν σταδιακά μια στενή σχέση μεταξύ των θεραπευτικών στρατηγικών του ανοσοποιητικού και της μνήμης.

Η έρευνα δείχνει ότι οι θεραπευτικές στρατηγικές του ανοσοποιητικού μπορούν να ενισχύσουν την αντίσταση του οργανισμού βελτιώνοντας τη σταθερότητα και τις ικανότητες αντιμετώπισης του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτή η βελτίωση του ανοσοποιητικού παίζει επίσης ρόλο στη βελτίωση της μνήμης. Ο λόγος είναι ότι τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος απελευθερώνουν πολλούς αυξητικούς παράγοντες και νευροτροφικούς παράγοντες όταν ανταποκρίνονται σε ασθένειες. Αυτές οι ουσίες έχουν θετικό αντίκτυπο στην ανάπτυξη και ανάπτυξη των νευρικών κυττάρων και συμβάλλουν στην προώθηση της λειτουργίας της μνήμης.

Επιπλέον, οι θεραπευτικές στρατηγικές του ανοσοποιητικού μπορούν επίσης να ρυθμίσουν το νευροενδοκρινικό σύστημα και να ανακουφίσουν την ένταση και το στρες μέσα στο σώμα. Αυτή η ρύθμιση μπορεί να προωθήσει τον φυσιολογικό μεταβολισμό των εγκεφαλικών κυττάρων, να προστατεύσει την υγεία των νευρικών κυττάρων και να ενισχύσει τη σταθερότητα και την επιμονή της μνήμης.

Συνολικά, ο αντίκτυπος των στρατηγικών θεραπευτικής ανοσοποίησης στη μνήμη είναι θετικός. Μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη και την ανάπτυξη των νευρικών κυττάρων και να ενισχύσει τη λειτουργία της μνήμης. Μπορεί επίσης να ανακουφίσει την ένταση και το στρες και να ενισχύσει τη σταθερότητα και την επιμονή της μνήμης. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να προωθήσουμε ενεργά θεραπευτικές στρατηγικές ανοσίας για τη βελτίωση της ανοσοποιητικής κατάστασης των ανθρώπων, την αύξηση της αντίστασης του σώματος και, ως εκ τούτου, την προώθηση της μνήμης. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλαπλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου μέσω ποικίλων οδών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Αναζητήσαμε κλινικές δοκιμές που καταχωρήθηκαν στα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας έως τις 25 Μαΐου 2021 και πραγματοποιήσαμε αναλύσεις σε εμβολιασμένους πληθυσμούς, σε ανοσολογικές διεργασίες, πηγή εγχυόμενων συστατικών και δοκιμαστικές φάσεις.

Στη συνέχεια, πραγματοποιήσαμε αναζήτηση στο PubMed, στο Embase, στο Scopus και στο CochraneCentral Register of Controlled Trials για τις αντίστοιχες αναφορές τους που δημοσιεύθηκαν έως τις 25 Μαΐου 2021. Χρησιμοποιήθηκε μια διμεταβλητή μετα-ανάλυση τυχαίων επιδράσεων για την εξαγωγή της συγκεντρωτικής εκτίμησης της ορομετατροπής και των ανεπιθύμητων ενεργειών (AEs). Συνολικά 929.359 συμμετέχοντες εγγράφηκαν σε 389 αναγνωρισμένες δοκιμές.

Οι μηχανισμοί λειτουργίας περιελάμβαναν ετερόλογη ανοσία, ενεργητική ανοσία, παθητική ανοσία και ανοσοθεραπεία, με το 62,4% των δοκιμών σε εμβόλια. Συνολικά 9072 υγιείς ενήλικες από 27 δημοσιεύσεις για 22 κλινικές δοκιμές σχετικά με τον εμβολιασμό με ενεργητική ανοσία συμπεριλήφθηκαν σε αναλύσεις φορμέτα.

Οι ομαδοποιημένοι λόγοι πιθανοτήτων (ORs) ορομετατροπής ήταν 13,94, 84.86, 106,03 και 451,04 (όλα p < 0,01) για εμβόλια που βασίζονται σε πρωτεΐνη, RNA, ιικό φορέα και αδρανοποιημένο ιό , σε σύγκριση με εκείνη της αντίστοιχης θεραπείας εικονικού φαρμάκου/μάρτυρα ή ορών πριν από τον εμβολιασμό.

Τα ομαδοποιημένα OR για ασφάλεια, όπως ορίζονται από το αντίστροφο των συστημικών ανεπιθύμητων ενεργειών (AE) ήταν {{0}}.53 (95% CI=0.27–1.05; p=0.07), 0.35(95% CI=0.16–0.75; p=0.{ {28}}7), 0,32 (95% CI=0,19–0,55, p < 0,0001) και 1,00 (95% CI=0,73–1,36; p=0. 98) για εμβόλια που βασίζονται σε πρωτεΐνη, RNA, ιικό φορέα και απενεργοποιημένο ιό, σε σύγκριση με αυτό της θεραπείας με εικονικό φάρμακο/μάρτυρα.

Παρατηρήθηκε μια αλλαγή παραδείγματος και από τις τέσσερις ανοσο-αυξητικές παρεμβάσεις στον εμβολιασμό με την ενεργητική ανοσία, μέσω κλινικών δοκιμών. Η αποτελεσματικότητα των ανοσολογικών αποκρίσεων για την εξουδετέρωση του SARS-CoV-2 για αυτά τα εμβόλια ήταν πολλά υποσχόμενη, αν και τα συστηματικά AE ήταν ακόμα εμφανή για εμβόλια που βασίζονται σε RNA και ιικούς φορείς.

Λέξεις-κλειδιά: νόσος του κορωνοϊού 2019 (COVID-19); σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωνοϊός 2 (SARS-CoV-2)· ετερόλογη ανοσία; ενεργή ανοσία? παθητική ανοσία.

1. Εισαγωγή

Η νόσος του κορωνοϊού 2019 (COVID-19), που προκαλείται από το αντίστοιχο παθογόνο βαρύ, οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2), έχει απειλήσει γρήγορα την παγκόσμια υγεία και τα οικονομικά συστήματα [1,2].

Ανήκοντας στην οικογένεια Coronaviridae, ο SARS-CoV-2περιέχει ένα θετικό γονιδίωμα μονόκλωνου RNA 29,8 έως 29,9 kb, το οποίο κωδικοποιεί δύο ρεπλικάσες/μεταγραφάση ORF1ab και έξι βοηθητικές πρωτεΐνες, καθώς και τέσσερις δομικές πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένου του νουκλεοκαψιδίου (N) , πρωτεΐνες περιβλήματος (E), μεμβράνης (M) και ακίδας (S), με την τελευταία να είναι η πρωτείνη καθοριστική για τη μόλυνση των κυττάρων-στόχων μέσω της δέσμευσης στο μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης II (ACE2) [3].

Ως εξαιρετικά μεταδοτικός ιός, οι πηγές μετάδοσης του SARS-CoV-2 περιλαμβάνουν την εκκένωση ή την άμεση επαφή με σταγονίδια και φιμίδια που περιέχουν σωματίδια ιού μέσω του στόματος, της μύτης ή των ματιών.

Μέχρι τις 25 Μαΐου 2021, σύμφωνα με τα Κέντρα JohnsHopkins for Civic Impact [4], υπήρχαν 170.354.142 επιβεβαιωμένα κρούσματα και 3.541.800 θάνατοι, με ποσοστό θνησιμότητας 2,08%.

Μεταξύ όλων των καταγεγραμμένων περιοχών, οι Ηνωμένες Πολιτείες είχαν τα περισσότερα κρούσματα COVID-19, με 33.200.765 επιβεβαιωμένα κρούσματα και 593.419 θανάτους. Σήμερα, έχουν ξεκινήσει αυξανόμενοι αριθμοί κλινικών δοκιμών σχετικά με την ασφάλεια και την απόκριση αντισωμάτων των στρατηγικών χειρισμού της προφυλακτικής και θεραπευτικής ανοσίας.

Η ανοσία του ξενιστή είναι ένας από τους πιο αποτελεσματικούς αμυντικούς μηχανισμούς έναντι σοβαρών μολυσματικών ασθενειών μέσω ολοκληρωμένων ρυθμίσεων στο ανοσοποιητικό σύστημα. Εάν ο COVID-19 πρόκειται να ελεγχθεί αποτελεσματικά, το πιο βασικό μέτρο θα ήταν η ανάπτυξη αποτελεσματικότητας μέσω εμβολιασμού ή άμεσης μεταφοράς ανοσίας για προφυλακτικούς ή θεραπευτικούς σκοπούς.

Γενικά, ταξινομούνται τρία μονοπάτια επαγωγής ανοσίας: ο εμβολιασμός για την πρόκληση ετερόλογης ανοσίας ή ενεργητικής ανοσίας, η μεταφορά της ενεργητικής χυμικής ανοσίας, η οποία ονομάζεται επίσης παθητική ανοσία και ο άμεσος χειρισμός της ανοσίας γνωστής ανοσοθεραπείας [5].

Μεταξύ αυτών, η ετερόλογη ανοσία αναφέρεται στην πρόκληση διασταυρούμενης προστασίας με την εκπαίδευση της έμφυτης ανοσίας μέσω εμβολιασμού άσχετων παθογόνων [6]. Από την άλλη πλευρά, η ενεργή ανοσία πυροδοτεί προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις που περιλαμβάνουν τόσο κυτταρικές όσο και χυμικές αποκρίσεις με επαγόμενη από το εμβόλιο ανοσολογική μνήμη, ενώ η παθητική ανοσία χρησιμοποιεί αντισώματα κατά της εξάπλωσης του παθογόνου και της μόλυνσης [7].

Η ανοσοθεραπεία σχεδιάστηκε αρχικά για τη θεραπεία του καρκίνου μέσω ενίσχυσης της αντινεοπλασματικής ανοσοδραστικότητας μέσω μεταφοράς ανοσοενεργοποιητών/κυττάρων ή μπλοκαρίσματος κατασταλτικών σημάτων, όπως η προγραμματισμένη πρωτεΐνη κυτταρικού θανάτου-1 (PD-1)/PD-L1 μονοπάτι [8].

Το ιερό δισκοπότηρο για το οποίο αγωνίζονται πολλοί κλινικοί γιατροί και επιστήμονες κατά τη διάρκεια της κρίσης του COVID-19 ήταν το επιτυχημένο εμβόλιο ή η άμεση μεταφορά της προστατευτικής ανοσίας. Ο σκοπός αυτού του άρθρου είναι επομένως να εισαγάγει και να συζητήσει αυτές τις συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές που έχουν καταχωρηθεί στα Εθνικά Ινστιτούτα Health (NIH) (ClinicalTrials.gov) για συστημική ανασκόπηση και εκτέλεση μετα-ανάλυσης σχετικά με την ασφάλεια και την απόκριση αντισωμάτων για δημοσιευμένα αποτελέσματα από τρέχουσες δοκιμές.

2. Αποτελέσματα

2.1. Συστηματική Ανασκόπηση Κλινικών Δοκιμών

Από τις 25 Μαΐου 2021, αξιολογήσαμε 389 εγγεγραμμένες κλινικές δοκιμές για τον COVID-19 με βάση μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις (NPIS) για την ενίσχυση της ανοσίας, συγκεκριμένα τον εμβολιασμό ή την ανοσοθεραπεία.

Συνολικά 929.359 υγιείς ενήλικοι πληθυσμοί ευάλωτοι στη λοίμωξη SARS-CoV-2 ή ασθενείς με COVID-19 εγγράφηκαν σε αυτές τις κλινικές δοκιμές. Επιπλέον, αυξανόμενος αριθμός εγγεγραμμένων δοκιμών με στόχο την πρόκληση ενεργού ανοσίας παρατηρήθηκε τους περισσότερους τρέχοντες μήνες (Φιγούρα 1).

Σύμφωνα με τους μηχανισμούς λειτουργίας τους, οι κλινικές δοκιμές 389 μπορούν να ταξινομηθούν σε εμβολιασμό για πρόκληση ετερόλογης ή ενεργητικής ανοσίας, μεταφορά ανοσοσφαιρίνης για παροχή παθητικής ανοσίας και ανοσοθεραπεία (Πίνακας 1, αριθμοί δοκιμών, Πίνακας 2, αριθμοί συμμετεχόντων).

2.1.1. Διασταυρούμενα Προστατευτικά Εμβόλια Πραγματοποιώντας Ετερολογική Ανοσία

Αν και δεν στοχεύουν άμεσα τον SARS-CoV-2, η χρήση εκτός ετικέτας του Mycobacterium(φάση 3: n=19, συμμετέχοντες=29,202; φάση 4: n {{8} }, συμμετέχοντες=10,864), ιλαρά και ερυθρά (MMR, φάση 3: n=2, συμμετέχοντες=260), ιός πολιομυελίτιδας (φάση 3: n {{15} }, συμμετέχοντες=3600· φάση 4: n=2, συμμετέχοντες=3425) και Zoster (φάση 1: n=1, συμμετέχοντες=250) έχουν γίνει εμβόλια εγκρίνονται ταχέως για κλινικές δοκιμές λόγω της τεκμηριωμένης ασφάλειας και της δυνατότητας πρόκλησης ετερόλογης ανοσίας.

Μεταξύ 26 δοκιμών που χρησιμοποίησαν εμβόλια Mycobacterium, 20 από αυτά χρησιμοποίησαν BCG, συμπεριλαμβανομένων 19 για πρόληψη και μία για θεραπεία (αριθμός δοκιμής NCT04369794), στην οποία η χυμική ανταπόκριση κατά του SARS-CoV-2για την εξάλειψη των συμπτωμάτων σε ασθενείς με COVID{{6 }}.

Για να προσδιορίσουμε εάν ο εμβολιασμός BCG μπορεί να αποτρέψει την εξέλιξη του COVID-19, αναλύσαμε επιδημιολογικά δεδομένα αναφερόμενων περιπτώσεων COVID-19 έως τις 12 Σεπτεμβρίου 2020, τα οποία χρησιμοποιούνταν συνήθως ως υποκατάστατο όταν ο εμβολιασμός δεν ήταν δημοφιλής.

Τα δεδομένα που ανακτήθηκαν προέρχονταν από χώρες υψηλού εισοδήματος, των οποίων τα δεδομένα υγειονομικής περίθαλψης στον Παγκόσμιο Άτλαντα BCG [9] θεωρήθηκαν ότι αντικατοπτρίζουν τον μεγαλύτερο πληθυσμό (Συμπληρωματικός Πίνακας S1).

Αν και το ποσοστό επίπτωσης του COVID{{0}} δεν ήταν διαφορετικό σε χώρες με πολιτική εμβολιασμού έναντι BCG (Συμπληρωματικό Σχήμα S1A), το μέσο ποσοστό θνησιμότητας ήταν σημαντικά χαμηλότερο στις χώρες που εφαρμόζουν την πολιτική εμβολιασμού BCG (2,17%, κυμαινόμενο από 0% έως 5,83%) από τις χώρες χωρίς τέτοια πολιτική (5,1%, που κυμαίνεται από 0,73% έως 12,56%) (Συμπληρωματικό Σχήμα S1B), υποδηλώνοντας την αποτελεσματικότητα της εκπαίδευσης με τη μεσολάβηση BCG ή της ετερόλογης ανοσίας για την ανακούφιση των επιπλοκών του COVID{ {15}}. Οι συγχρονικές μας αναλύσεις αποκάλυψαν σημαντικές διαφορές στη θνησιμότητα για τον COVID-19 μεταξύ χωρών με και χωρίς τις τρέχουσες πολιτικές εμβολιασμού BCG, υποδεικνύοντας τον προστατευτικό ρόλο της ανοσοποίησης BCG στην πρόκληση ετερόλογης ανοσίας έναντι του SARS-CoV-2.

 Κατά τη διάρκεια της πανδημίας, τα εμβόλια εκτός ετικέτας, όπως τα εμβόλια BCG και MMR [10] επαναχρησιμοποιήθηκαν με την ελπίδα να δημιουργηθεί ετερόλογη ανοσία έναντι του SARS-CoV-2 και έχουν παρασχεθεί σε άτομα με επαγγέλματα υψηλού κινδύνου για COVID{{ 5}}, συμπεριλαμβανομένων των παρόχων υγειονομικής περίθαλψης.

For more information:1950477648nn@gmail.com