Επανεξετάζοντας τον αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου: «Πέρα από το Τ κύτταρο»

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Η κλινική επιτυχία των αναστολέων του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου έχει τονίσει τον κεντρικό ρόλο του ανοσοποιητικού συστήματος στον έλεγχο του καρκίνου. Οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου μπορούν να αναζωογονήσουν την αντικαρκινική ανοσία και αποτελούν πλέον το πρότυπο φροντίδας για αρκετές κακοήθειες. Ωστόσο, η έρευνα για τον αποκλεισμό των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού έχει σε μεγάλο βαθμό πλαισιωθεί με το κεντρικό δόγμα ότι οι θεραπείες σημείων ελέγχου στοχεύουν εγγενώς τα Τ κύτταρα, ενεργοποιώντας το ογκοκτόνο δυναμικό του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος. Αν και τα Τ κύτταρα παραμένουν αναμφίβολα ένα κρίσιμο κομμάτι της ιστορίας, τα αυξανόμενα στοιχεία, που εξετάζονται εδώ, δείχνουν ότι μεγάλο μέρος της αποτελεσματικότητας των θεραπειών σημείων ελέγχου μπορεί να αποδοθεί στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα. Αναδυόμενη έρευνα προτείνει ότι τα κατευθυνόμενα από τα Τ κύτταρα αντισώματα σημείου ελέγχου, όπως η αντιπρογραμματισμένη πρωτεΐνη κυτταρικού θανάτου-1 (PD-1) ή ο προγραμματισμένος συνδέτης θανάτου-1 (PD-L1) μπορούν να επηρεάσουν την έμφυτη ανοσία και από τους δύο άμεσες και έμμεσες οδούς, οι οποίες μπορεί τελικά να διαμορφώσουν την κλινική αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, οι μηχανισμοί και οι επιπτώσεις αυτών των δραστηριοτήτων δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως και οι θεραπείες σημείων ελέγχου έχουν δυνητικά ευεργετικές και επιβλαβείς επιπτώσεις στην έμφυτη αντικαρκινική ανοσία. Περαιτέρω έρευνα σχετικά με το ρόλο των εγγενών υποσυνόλων κατά τον αποκλεισμό των σημείων ελέγχου μπορεί να είναι κρίσιμη για την ανάπτυξη συνδυαστικών θεραπειών που θα βοηθήσουν στην υπέρβαση της αντίστασης στα σημεία ελέγχου. Η δυνατότητα των θεραπειών σημείων ελέγχου για την ενίσχυση της έμφυτης αντικαρκινικής ανοσίας αντιπροσωπεύει ένα πολλά υποσχόμενο νέο πεδίο που μπορεί να μεταφραστεί σε καινοτόμες ανοσοθεραπείες για ασθενείς που καταπολεμούν ανθεκτικές κακοήθειες.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η έρευνα για τον καρκίνο μετασχηματίστηκε με την ανακάλυψη ότι η δυσλειτουργία των Τ-κυττάρων ειδική για τον όγκο ήταν αναστρέψιμη με αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου. }} (PD-1) ​​ή προγραμματισμένος θάνατος προσδέματος-1 (PD-L1) διεγείρει την αντικαρκινική ανοσία και είναι πλέον εγκεκριμένες θεραπείες σε πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μεταστατικού μελανώματος και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. 2 Αυτές οι κλινικές επιτυχίες υπογραμμίζουν τις τεράστιες δυνατότητες για την κατευθυνόμενη από Τ κύτταρα ανοσοθεραπεία στον καρκίνο. Ωστόσο, μόλις αρχίζουμε να κατανοούμε την πλήρη μοριακή δραστηριότητα τέτοιων παραγόντων. Τα αξιοσημείωτα επιτεύγματα αυτών των θεραπειών στην κλινική έχουν ανυψώσει τα Τ-λεμφοκύτταρα πάνω από όλες τις άλλες ανοσολογικές γενεαλογίες στη σφαίρα της αντικαρκινικής ανοσίας. Έτσι, το πεδίο της έρευνας για τον αποκλεισμό των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού μπορεί να έχει περιοριστεί από τον «κεντρισμό των Τ κυττάρων». Τα αυξανόμενα στοιχεία, που εξετάζονται παρακάτω, υπογραμμίζουν την αναδυόμενη εκτίμηση ότι τα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού μεσολαβούν σε βασικές πτυχές της βιολογίας της θεραπείας σημείων ελέγχου. Παρά τις πολυάριθμες κλινικές επιτυχίες, πολλοί ασθενείς δεν ανταποκρίνονται σε θεραπείες σημείων ελέγχου και ορισμένοι τύποι καρκίνου είναι σχεδόν εξ ολοκλήρου ανθεκτικοί. Η βελτιωμένη κατανόηση των μηχανισμών με τους οποίους λειτουργούν οι τρέχοντες αναστολείς σημείων ελέγχου θα επιτρέψει στους κλινικούς γιατρούς να διευρύνουν τα οφέλη αυτών των θεραπειών σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Διατήρηση των Τ κυττάρων υπό έλεγχο

Το PD-1 και οι συνδέτες του είναι κεντρικά για τη ρύθμιση της φλεγμονής και της περιφερικής ανοχής. Τα μηδενικά ποντίκια PD-1- αναπτύσσουν αυθόρμητα ένα σύνδρομο παρόμοιο με τον λύκο που οφείλεται εν μέρει στον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό αυτοαντιδραστικών Τ κυττάρων.3 Το PD-1 περιορίζει τη δραστηριότητα των Τ κυττάρων όταν δεσμεύεται από τους συνδέτες του, PD-L1 και PD- Η έκφραση του L2.4 PD-L1 είναι επαγώγιμη σε μια ποικιλία τύπων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των προσαρμοστικών και εγγενών ανοσοκυττάρων, των μεσεγχυματικών κυττάρων και των καρκινικών κυττάρων.4 Αντίθετα, η έκφραση του PD-L2 περιορίζεται σε κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο (APCs) και ένα μικρότερο υποσύνολο τύπων καρκινικών κυττάρων.4 Η σηματοδότηση PD-1/PD-L1 ρυθμίζει σε βάθος την έκκριση κυτοκίνης Τ κυττάρων, μειώνει τη σηματοδότηση των υποδοχέων Τ κυττάρων (TCR) και συντομεύει τη δέσμευση της σύναψης μεταξύ των Τ κυττάρων και των APCs, με αποτέλεσμα εξασθενημένη κατά του όγκου ανοσία.5 Ο αποκλεισμός PD-1/PD-L1 αναστρέφει εν μέρει αυτές τις αρνητικές επιδράσεις, αυξάνοντας τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων, τη διήθηση του όγκου και την κυτταροτοξικότητα.4

Το CTLA-4 είναι ένας άλλος κρίσιμος συνανασταλτικός υποδοχέας Τ-λεμφοκυττάρων, ο οποίος ρυθμίζεται προς τα πάνω σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα και εκφράζεται εγγενώς από ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs).6 Στα κύτταρα Τ ηρεμίας, το CTLA-4 αποθηκεύεται στα ενδοσώματα του κυτοσολίου. 6 Μετά από εμπλοκή TCR και συνδιεγερτική σηματοδότηση μέσω CD28, τα μόρια CTLA-4 μετατοπίζονται στην κυτταρική επιφάνεια, όπου ανταγωνίζονται το CD28 για τους συνδέτες του, Β7.1 και Β7.2, που εκφράζονται σε APC, περιορίζοντας τον πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων .6 Το CTLA-4 έχει έναν μη περιττό ανοσοκατασταλτικό ρόλο. Τα ποντίκια με ανεπάρκεια CTLA-4-πεθαίνουν σε ηλικία 1 μηνός ως αποτέλεσμα μιας θανατηφόρου λεμφοπολλαπλασιαστικής διαταραχής.7 Σε πολλά μοντέλα, ο αποκλεισμός CTLA-4 οδηγεί σε απόρριψη όγκου με τη μεσολάβηση Τ κυττάρων.1 Αυτά τα ευρήματα ώθησαν τις κλινικές δοκιμές που κατέδειξε την αποτελεσματικότητα του anti-CTLA-4 σε πολλαπλούς καρκίνους ως μεμονωμένος παράγοντας ή σε συνδυασμό με αντι-PD-1.

Εικόνα 1 Άμεση και έμμεση ρύθμιση των έμφυτων υποσυνόλων του ανοσοποιητικού με αποκλεισμό PD-1. Η ρύθμιση των εγγενών ανοσοκυττάρων με αποκλεισμό της PD-1 χωρίζεται σε άμεσες (αριστερά) και έμμεσες (δεξιά) οδούς. Στην άμεση οδό, ο αποκλεισμός PD-1 αναδιαμορφώνει τους φαινοτύπους και τις λειτουργίες των έμφυτων υποσυνόλων του ανοσοποιητικού, όπως τα TAM, τα DC, τα MDSC, τα NK κύτταρα και τα ILC2, εκφράζοντας PD-1 (αριστερά). Στην έμμεση οδό, τα Τ κύτταρα που ενεργοποιούνται από το αντι-PD-1 εκκρίνουν IFN-y, το οποίο με τη σειρά του φαινοτυπικά πολώνει τα μυελοειδή κύτταρα εντός του TME (δεξιά). Τα έντονα βέλη υποδεικνύουν αλληλεπιδράσεις. DCs, δενδριτικά κύτταρα; IFN-y, ιντερφερόνη-γάμα; ILC, έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα. MDSC, κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή: NK, φυσικά κύτταρα φονείς. PD-1, προγραμματισμένη πρωτεΐνη κυτταρικού θανάτου 1; TAMs, μακροφάγα που σχετίζονται με όγκους. TEM, μικροπεριβάλλον όγκου.

Η επίδραση των αναστολέων σημείων ελέγχου στα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού

Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, η έρευνα για τους αναστολείς των σημείων ελέγχου έχει επικεντρωθεί στο Τ κύτταρο ως τον κύριο θεραπευτικό στόχο. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν επισημάνει τις σημαντικές επιδράσεις των αναστολέων σημείων ελέγχου στα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Ο αποκλεισμός σημείων ελέγχου έχει τόσο άμεσο όσο και έμμεσο αντίκτυπο στις έμφυτες γενεαλογίες του ανοσοποιητικού (εικόνα 1). Στην έμμεση οδό, το anti-PD-1/PD-L1 ή το anti-CTLA-4 αναζωογονεί την ανοσία των Τ κυττάρων, η οποία, με τη σειρά της, διαμορφώνει ή φαινοτυπικά πολώνει τις έμφυτες ανοσοκυτταρικές αποκρίσεις εντός του μικροπεριβάλλοντος του όγκου (TME ). Στην άμεση οδό, τα εγγενή ανοσοκύτταρα είναι άμεσοι στόχοι αποκλεισμού του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, επειδή υποτύποι μυελοειδών κυττάρων και έμφυτων λεμφοκυττάρων εκφράζουν PD-1 ή/και PD-L1. Αυτή η εξαιρετικά διαφοροποιημένη αλληλεπίδραση κυτταρικών τύπων μετά τη θεραπεία με σημεία ελέγχου μαρτυρεί τη σημασία της διερεύνησης του τρόπου με τον οποίο η βιολογία των σημείων ελέγχου επηρεάζει τους έμφυτους ανοσοποιητικούς πληθυσμούς.

Μακροφάγα σχετιζόμενα με όγκους και άλλα μυελοειδή κύτταρα σε αποκλεισμό σημείου ελέγχου PD-1/PD-L1

Έμμεση ρύθμιση

Η λειτουργία των μακροφάγων ενορχηστρώνεται από ενεργοποιημένα Τ κύτταρα.8 Οι κυτοκίνες που σχετίζονται με τα Τ κύτταρα, όπως η ιντερφερόνη-γάμα (IFN-) διεγείρουν τα μακροφάγα για να αυξήσουν την έκφραση των μορίων του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (MHC), των συνδιεγερτικών υποδοχέων και της πόλωσης Th1- κυτοκίνη IL-12.9 Συνεπώς, τα Τ-λεμφοκύτταρα που ενεργοποιούνται από τον αποκλεισμό του σημείου ελέγχου αλλάζουν δραματικά τους φαινότυπους των μακροφάγων που σχετίζονται με τον όγκο (TAMs) και των μονοκυττάρων. Ο Gubin και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν αλληλουχία μονοκυττάρου RNA (scRNA-seq) και κυτταρομετρία μάζας για να αξιολογήσουν τις μεταγραφικές και λειτουργικές αλλαγές σε μυελοειδή κύτταρα που διεισδύουν στον όγκο μετά από θεραπεία με αποκλεισμό αντι-PD-1.10 PD-1 οδήγησε σε μείωση των CD{17}} TAMs και αύξηση των επαγώγιμων TAMs συνθάσης νιτρικού οξειδίου+ (iNOS+).10 Αυτό το σύμπλεγμα INOS+ TAM εμπλουτίστηκε για γονίδια που εμπλέκονται στη σηματοδότηση IFN, την υψηλή γλυκολυτική δραστηριότητα και τη δραστηριότητα NF-κB. ενδεικτικό δυναμικού κατά του όγκου.10 Επιπλέον, στην εξουδετέρωση της IFN, η επαναπόλωση των ΤΑΜ/μονοκυττάρων με τη μεσολάβηση αντι-PD μειώθηκε σημαντικά.10 Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν τη δυνατότητα των ενεργοποιημένων από το σημείο ελέγχου Τ κυττάρων να εκκρίνουν παράγοντες, όπως η IFN - , που αναδιαμορφώνουν το TME προς ένα περιβάλλον εχθρικό για τον όγκο, πλούσιο σε iNOS+ TAMS, τα οποία σχετίζονται με βελτιωμένα αποτελέσματα σε πολλά μοντέλα όγκων. Έτσι, το anti-PD-1 μπορεί να προστεθεί σε έναν αυξανόμενο κατάλογο θεραπειών που στοχεύουν στην «επαναπόλωση» των TAM μακριά από έναν φαινότυπο που επιτρέπει τον όγκο.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Άμεση ρύθμιση

Τα μυελοειδή κύτταρα εμφανίζουν ανιχνεύσιμα επίπεδα PD-1. Τα 11 PD-1 που εκφράζουν TAMs έχει αποδειχθεί ότι προάγουν την εξέλιξη του όγκου σε αρκετούς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του στομάχου, του 12 καρκίνου του παχέος εντέρου,13 και του καρκίνου του πνεύμονα.14 Η εμφάνιση του PD{ Το {6}} στους μυελοειδείς προγόνους είναι ένα πρώιμο συμβάν στην εξέλιξη του όγκου, καθώς ο υποδοχέας μπορεί να προκληθεί από φλεγμονώδεις καταστάσεις.15 Πράγματι, τα μακροφάγα που προέρχονται από μυελό των οστών (BMDMs) ρυθμίζουν γρήγορα την PD-1 μετά από υποδοχέα τύπου Toll ( TLR)−2 εμπλοκή16; αντίστοιχα, η PD-1 ρυθμίστηκε προς τα πάνω από τα μακροφάγα σε ένα μοντέλο σήψης ποντικού.17 Η σηματοδότηση κατάντη της PD-1 στα μακροφάγα είναι αμφιλεγόμενη και μπορεί να εξαρτάται από τα συμφραζόμενα. Τα PD-1-μηδενικά BMDM εκφράζουν περισσότερη IL-6 και CCL2 (MCP-1) 4 ώρες μετά τη διέγερση του TLR2, υποδηλώνοντας έναν αντιφλεγμονώδη ρόλο της PD-1.16 Αντίθετα, in vivo στοιχεία βρήκαν το αντίθετο αποτέλεσμα. Τα σηπτικά PD-1-μηδενικά ποντίκια παρουσιάζουν μειωμένα επίπεδα περιτοναϊκής CCL2, παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-) και IL-1, μια παρατήρηση που καταργήθηκε με την εξάντληση των περιτοναϊκών μακροφάγων.17 Αυτά τα δεδομένα in vivo προτείνουν ότι η έκφραση PD-1 σε μακροφάγα αυξάνει τη συστηματική φλεγμονή. Παρά την έλλειψη μιας σαφούς οδού σηματοδότησης κατάντη της PD-1 στα μακροφάγα, υπάρχει σαφής σχέση μεταξύ της PD που εκφράζεται με TAM-1 και της φλεγμονής που σχετίζεται με τον καρκίνο. Σε μοντέλα καρκίνου, βρέθηκαν συνεργιστικά αντινεοπλασματικά αποτελέσματα με το συνδυασμό αποκλεισμού PD-1/PD-L1 και εξουδετέρωσης είτε της IL-618 είτε της IL-1 , 19 υποδεικνύοντας ότι η στόχευση του φλεγμονώδους ΤΜΕ θα μπορούσε ενισχύουν την αποτελεσματικότητα αποκλεισμού PD-1. Αυτό το αποτέλεσμα πιθανότατα περιλαμβάνει PD-1 που εκφράζεται από μακροφάγους, καθώς οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι ο αγωνιστής PD-1 κατέστειλε την παραγωγή IL-6 από PD-1-που φέρουν TAM, ενώ οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι -Το L1 ενίσχυσε την παραγωγή IL-6.18 Επομένως, αντιφλεγμονώδεις θεραπείες μπορεί να είναι απαραίτητες για τη μεγιστοποίηση του οφέλους του αποκλεισμού των σημείων ελέγχου. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν έναν περίπλοκο ρόλο της μυελοειδούς ενδογενούς σηματοδότησης PD{-1 και υπογραμμίζουν την ανάγκη οριοθέτησης των μηχανιστικών διαφορών μεταξύ του αποκλεισμού PD{-1 και της διαγραφής PD-1. Τα νέα μοντέλα συστημάτων επέτρεψαν τη διερεύνηση των ειδικών για το μυελοειδή αποτελέσματα του αποκλεισμού των σημείων ελέγχου. Οι Strauss et al δημιούργησαν ένα μοντέλο ποντικού στο οποίο η PD-1 διαγράφηκε επιλεκτικά στα μυελοειδή κύτταρα.15 Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν αυτά τα ποντίκια για να ανατέμνουν τη σχετική συμβολή της σηματοδότησης του μυελοειδούς έναντι των Τ κυττάρων PD{{-1 στον καρκίνο του παχέος εντέρου. 11 Είναι ενδιαφέρον ότι η ειδική για το μυελοειδή διαγραφή PD{-1 ήταν εξίσου αποτελεσματική στον περιορισμό της ανάπτυξης του όγκου με την ολική διαγραφή PD-1 και πιο αποτελεσματική από την εκλεκτική κατάλυση της PD-1 στα Τ κύτταρα.15 Μία προειδοποίηση σε αυτές τις μελέτες είναι ότι οι γενετικές προσεγγίσεις για τη διακοπή της σηματοδότησης PD{{-1/PDL-1 ενδέχεται να μην μοντελοποιούν με ακρίβεια τις θεραπείες θεραπευτικών ανταγωνιστών. Ωστόσο, οι συγγραφείς αντιμετώπισαν το γονίδιο ενεργοποίησης ανασυνδυασμού-2-μηδενικά ποντίκια που δεν είχαν Τ και Β κύτταρα με αντι-PD-1 και παρόλα αυτά παρατήρησαν σημαντική μείωση στην ανάπτυξη του όγκου,15 τονίζοντας και πάλι την κρίσιμη σημασία του εγγενούς ανοσοποιητικού συστήματος για αποκλεισμό σημείων ελέγχου.

Η εμπλοκή PD-1 στα μυελοειδή κύτταρα επηρεάζει τη διήθηση, τη διαφοροποίηση, τη λειτουργία τελεστή και τον κυτταρικό μεταβολισμό. Ορισμένες από αυτές τις οδούς και τα αποτελέσματα επισημαίνονται στο Σχήμα 2. Η εμπλοκή PD-1 μετατοπίζει τον ενεργοποιημένο μεταβολισμό των ανθρώπινων μονοκυττάρων προς την οξειδωτική φωσφορυλίωση. Ο αποκλεισμός PD-1/PD-L1 είναι ικανός να διασώσει τη γλυκόλυση, η οποία συσχετίζεται με ενισχυμένη φαγοκυττάρωση εξαρτώμενη από αντισώματα.20 Τα ελλιπή μυελοειδή κύτταρα PD-1-εμφανίζουν αλλοιωμένη ανάπτυξη από κοινούς μυελοειδείς προγονικούς, με μειωμένη συσσώρευση κοκκιοκυττάρων /μακροφάγοι πρόγονοι στον μυελό των οστών και αυξημένη επέκταση των μονοκυττάρων Ly6C+ και των δενδριτικών κυττάρων (DCs) εντός του όγκου.15 Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η σηματοδότηση PD-1 σε μυελοειδή προγονικά μπορεί να κατευθύνει τη μυελοποίηση προς την κοκκιοκυττάρωση, με αποτέλεσμα μεγαλύτερους αριθμούς των ανοσοκατασταλτικών κοκκιοκυττάρων-MDSC. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι οι θεραπείες σημείων ελέγχου μπορεί να ωφεληθούν από συνδυασμούς φαρμάκων που περιορίζουν τη διήθηση όγκου από μυελοειδή υποσύνολα. Όσον αφορά τη λειτουργία τελεστή, τα TAM που εκφράζουν PD-1 επιδεικνύουν υψηλά επίπεδα CD206, αργινάσης 1 (ARG1) και IL-10, τα οποία μειώνουν τις αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις. 13 Αντίθετα, η ανεπάρκεια PD-1 στα TAM μετατοπίζει τον φαινότυπο τους προς ένα προφίλ κατά του όγκου, με υψηλότερα επίπεδα TNF, iNOS και MHCII.21 Σε πολλαπλά μοντέλα καρκίνου, η διήθηση TAM στρέφεται προς το CD206+. ARG1υψηλά μακροφάγα22; ωστόσο, η θεραπεία αντι-PD-1 αντιστρέφει αυτή την τάση, αυξάνοντας την έκφραση των iNOS, TNF- και IL-6, που μπορεί να αυξήσουν την αντικαρκινική ανοσία.14 Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνουν τα αποτελέσματα scRNA-seq των Gubin et al και τονίζουν εντυπωσιακά ότι σε μεταγραφικό επίπεδο, η θεραπεία σημείου ελέγχου έχει συνακόλουθη, αν όχι μεγαλύτερη, επίδραση στον φαινότυπο ΤΑΜ παρά στον φαινότυπο των Τ κυττάρων. Μαζί, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο αποκλεισμός του PD-1 επαναπρογραμματίζει τα TAM προς έναν αντικαρκινικό φαινότυπο.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Μυελοειδείς επιδράσεις του αποκλεισμού του PD-L1

Κανονικά, το PD-L1 αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα του PD-1 σε ειδικά για τον όγκο Τ κύτταρα και περιορίζει τη δράση τους κατά του όγκου. 23 Η θεραπεία με αντι-PD-L1 μπλοκάρει αυτή την αλληλεπίδραση, αναζωογονώντας έτσι τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων και τις λειτουργίες τελεστών όπως η έκκριση IFN.24 Ωστόσο, όπως και το αντι-PD-1, ο αποκλεισμός του PD-L1 μπορεί επίσης να ρυθμίσει άμεσα και έμμεσα τα μυελοειδή κύτταρα λειτουργία. Έχει αποδειχθεί ότι το αντι-PD-L1 επαναπολώνει έμμεσα τα ΤΑΜ προς έναν προφλεγμονώδη φαινότυπο, σε μια εξαρτώμενη από Τ κύτταρα, διαμεσολαβούμενη από IFN- -διεργασία. του ARG1 και της ενισχυμένης έκφρασης iNOS, MHCII και CD40, ενδεικτικό ενός αντικαρκινικού φαινοτύπου.25 Στην άμεση οδό, τα TAMs μπορούν να εμπλέκονται με ενεργοποιημένα Τ κύτταρα που εκφράζουν το PD-L1. Το PD-L1 των Τ κυττάρων δεσμεύει την εκφραζόμενη από TAM PD-1 και επάγει έναν ανεκτικό φαινότυπο.26 Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το anti-PD-L1 μπορεί να διαταράξει πολλαπλούς άξονες εμπλοκής PD-1 για να αποκαταστήσει το αντικαρκινικό δυναμικό των TAM .

Εικόνα 2 Άμεσες και έμμεσες οδοί σηματοδότησης κατάντη του αποκλεισμού PD-1 στα μυελοειδή κύτταρα. Ο αποκλεισμός PD-1 έχει ως αποτέλεσμα άμεσα (αριστερά) και έμμεσα (δεξιά) αποτελέσματα σηματοδότησης. Ο άμεσος αποκλεισμός PD-1 σε PD-1-που εκφράζουν μυελοειδή κύτταρα ενεργοποιεί τις οδούς σηματοδότησης NF-κB και pSTAT1 και επαναπρογραμματίζει τον γλυκομεταβολισμό (αριστερά). Στην έμμεση οδό, τα ενεργοποιημένα με αντι-PD-1 Τ-λεμφοκύτταρα εκκρίνουν IFN-y που ενεργοποιεί τις οδούς σηματοδότησης NF-κB και pSTAT1 στα μυελοειδή κύτταρα (δεξιά). Τα βέλη υποδεικνύουν τα κατάντη αποτελέσματα του αποκλεισμού PD{12}}. IFN-, ιντερφερόνη-γάμα; PD-1, πρωτεΐνη προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου 1.

Το μεγαλύτερο μέρος της έρευνας για τη θεραπεία κατά του PD-L1 δίνει έμφαση στη διαταραγμένη αλληλεπίδραση μεταξύ του εκφραζόμενου σε όγκο PD-L1 και του εκφραζόμενου σε κύτταρα Τ PD-1. Ωστόσο, το PD-L1 επάγεται ευρέως σε υποσύνολα του ανοσοποιητικού, καρκινικά κύτταρα, ακόμη και ενδοθηλιακά κύτταρα, σε μια διαδικασία που εξαρτάται από την IFN.27 Έτσι, τόσο ο όγκος όσο και ο PD-L1 του ξενιστή εμπλέκονται στενά στον αποκλεισμό του σημείου ελέγχου.28 Ορισμένες κακοήθειες όπως ο καρκίνος του παχέος εντέρου, οι ανοσοδιηθήσεις του όγκου εκφράζουν το PD-L1 σε σημαντικά μεγαλύτερα επίπεδα από τα καρκινικά κύτταρα.29 Επομένως, είναι απαραίτητο να μελετηθεί ο ρόλος του εξωγενούς PD-L1 του όγκου. Πράγματι, τα APC που κατοικούν στους λεμφαδένες που εκφράζουν το PD-L1 μπορούν να αναστείλουν την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων και να αποτρέψουν τη στρατολόγηση αρχικών Τ κυττάρων στο TME. Τα ουδετερόφιλα 30 PD-L1+ έχουν αποδειχθεί ότι βλάπτουν την ανοσία των Τ κυττάρων στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.31 Σε ορισμένα μοντέλα, η έκφραση PD-L1 από καρκινικά κύτταρα είναι απαραίτητη για την αποτελεσματικότητα κατά του PD-L1. 28 30 32 Η αποτελεσματικότητα αποκλεισμού του PD-L1 διατηρήθηκε σε ένα μοντέλο αδενοκαρκινώματος του παχέος εντέρου με ανεπάρκεια PD-L.30 Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα χάθηκε εάν ο μυελός των οστών από ποντίκια PD-L1-μηδενικός μεταμοσχεύθηκε σε ποντίκια που φέρουν όγκο, υποδεικνύοντας ότι ένα αιμοποιητικό κύτταρο ήταν υπεύθυνο για την απόκριση.30 Η αποτελεσματικότητα χάθηκε και πάλι μετά την εξάντληση των κυττάρων CD11b+ PD-L1+, πιθανώς λόγω απουσίας PD-L{{46} }εκφράζοντας APC.30 Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν τον ουσιαστικό ρόλο των μυελοειδών κυττάρων PD-L1+ στη θεραπεία κατά του PD-L1. Άλλοι συγγραφείς αμφισβήτησαν τη φύση του εκφραζόμενου σε όγκο PD-L1 και απέδειξαν ότι τόσο ο όγκος όσο και το PD-L1 που εκφράζεται με APC εμπλέκονται σε κρίσιμες αλλά διακριτές πτυχές του αποκλεισμού PD{-1/PD-L1.{{62 }} Αυτά τα ευρήματα έχουν ευρείες επιπτώσεις για τη χρήση του PD-L1 ως βιοδείκτη για την αποτελεσματικότητα του σημείου ελέγχου. Οι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από τη χωριστή ποσοτικοποίηση της έκφρασης PD-L1 του ανοσοποιητικού διηθήματος όγκου και όγκου και οι διαφορετικοί τύποι καρκίνου μπορεί να έχουν αποκλίνουσα βιολογία εδώ. Το πορτρέτο της εμπλοκής του μυελοειδούς PD-L1 περιπλέκεται περαιτέρω από in vitro στοιχεία ότι το PD-L1 μπορεί να έχει δική του ενδογενή σηματοδότηση. Όταν εμπλέκεται, το PD-L1 μπορεί να προκαλέσει πολλαπλασιασμό, συνδιεγερτική έκφραση μορίου, παραγωγή κυτοκίνης και σηματοδότηση mTOR σε μακροφάγους.33 Είναι αξιοσημείωτο ότι τα TAM μπορούν να εκφράσουν τόσο το PD-L1 όσο και τους συνδέτες του PD-1 και B7.1 (CD80 ), τα οποία έχουν επαρκή συγγένεια για να αλληλεπιδρούν στο cis.34 Τα στοιχεία που παρουσιάζονται παραπάνω υποδηλώνουν ότι οι αναστολείς PD-L1 μπορεί να έχουν εγγενείς επιδράσεις στα μυελοειδή κύτταρα είτε αποτρέποντας την άμεση εμπλοκή σε trans είτε διαταράσσοντας τις αλληλεπιδράσεις cis. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να αποσαφηνιστεί ο πρωταρχικός τρόπος της ειδικής για το μυελοειδή αντι-PD-L1 αποτελεσματικότητας. Οι πιθανοί τρόποι περιλαμβάνουν την αναστολή της εμπλοκής PD{-1 στα μυελοειδή κύτταρα, τη διακοπή της εμπλοκής του μυελοειδούς PD-L1 με το PD των Τ κυττάρων{-1 ή την αναστολή της άμεσης σηματοδότησης μέσω του μυελοειδούς PD-L1. Ανεξάρτητα από την κύρια μέθοδο, εκτιμάται όλο και περισσότερο ότι ο αποκλεισμός του PD-L1 μπορεί να έχει πολύ διαφορετικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με τον αποκλεισμό του PD-1. Πράγματι, σε ένα μοντέλο καρκίνου του παγκρέατος, ο συνδυασμός PD{-1 και PD-L1 προσδίδει ένα συνεργιστικό όφελος σε σχέση με οποιαδήποτε θεραπεία μόνο.35 Με βάση τον ουσιαστικό ρόλο του PD-1/ PD-L1 στο μυελοειδή κυττάρων, είναι πιθανό η επιτυχία της συνδυασμένης θεραπείας antiPD-L1 και αντι-PD{106}} να βασίζεται τόσο στη διακοπή της διασταύρωσης των ανοσοκατασταλτικών κυττάρων TAM-T όσο και στην άμεση αναμόρφωση του φαινοτύπου TAM προς ένα προφίλ κατά του όγκου.

Σύνδεση αποκλεισμού PD-1/PD-L1 και λειτουργίας DC

Έμμεση ρύθμιση

Η αποτελεσματικότητα του αποκλεισμού της PD-1 μπορεί να εξαρτάται από την έμμεση ενεργοποίηση των DC που διεισδύουν στον όγκο. Τα ενεργοποιημένα αντι-PD-1-Τ κύτταρα εκκρίνουν IFN-, η οποία με τη σειρά της θέτει σε κίνηση μια δραματική μεταγραφική μετατόπιση στον φαινότυπο DC, καθώς εκφράζουν μηχανισμό παρουσίασης αντιγόνου, ρυθμίζοντας προς τα πάνω τα IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 και TLR-4.36 37 Το CCR7 επιτρέπει τη διακίνηση DC σε λεμφαδένες που παροχετεύουν όγκους, όπου τα DC ενεργοποιούν τις αποκρίσεις των CD8 και CD4 Τ κυττάρων μέσω MHC κατηγορίας I και II και του συνδιεγερτικά μόρια CD80/CD86.36 37 Η σηματοδότηση μέσω των CD40 και TLR αυξάνει περαιτέρω την παραγωγή IL-12, η οποία ενεργοποιεί τα CD8 T κύτταρα και πολώνει τα εκκινημένα CD4 T κύτταρα προς το υποσύνολο Th1, το οποίο με τη σειρά του εκκρίνουν επιπλέον IFN- σε έναν βρόχο τροφοδοσίας προς τα εμπρός.36–38 Συνοπτικά, τα διεγερμένα με IFN- -DCs είναι εξαιρετικά αποτελεσματικά APC, εξειδικευμένα για την εκκίνηση in vivo αποκρίσεων Τ κυττάρων. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι τα DC είναι επίσης απαραίτητα για την αποτελεσματικότητα κατά της PD{30}}. Σε ένα μοντέλο ινοσαρκώματος, η υποχώρηση του όγκου με τη μεσολάβηση αντι-PD{{32} χάθηκε όταν εξαντλήθηκαν τα DCs ή όταν εξουδετερώθηκε η IL-12. Ο υποδοχέας επιδεικνύει βαθιά κατασταλμένη παραγωγή IL-12 και χάνουν την ανταπόκριση του σημείου ελέγχου.38 Είναι ενδιαφέρον ότι αυτά τα DC IL-12+ είναι εμπλουτισμένα για μη κανονικά στοιχεία οδού σηματοδότησης NF-κB, όπως CD40, Nfkb2 και Relb. 38 Πράγματι, η αδρανοποίηση της μη κανονικής οδού NF-κB καταργεί επίσης την αποτελεσματικότητα του σημείου ελέγχου.38 Αυτές οι παρατηρήσεις παρακίνησαν τους ερευνητές να συνδυάσουν αγωνιστές CD40 με αποκλεισμό PD-1/PD-L1 λόγω πιθανής συνέργειας.38 Βελτίωση των Τ κυττάρων Η αλληλεπίδραση DC μέσω μη κανονικής σηματοδότησης NF-κB προσφέρει τη συναρπαστική δυνατότητα μετατροπής του TME από ανοσολογικά ψυχρό σε σημείο ελέγχου που ανταποκρίνεται.

Άμεση ρύθμιση

Αν και η έμμεση ρύθμιση των DCs με αντι-PD-1 είναι καλά τεκμηριωμένη, εξακολουθούν να εμφανίζονται στοιχεία άμεσης ρύθμισης. Οι ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα39 και καρκίνο των ωοθηκών40 έχουν αυξημένο αριθμό PD1-που φέρουν DCs, γεγονός που υποδηλώνει ότι η έκφραση της PD-1 από τα DCs μπορεί να εξαρτάται από το πλαίσιο. Τα αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν ότι η σηματοδότηση PD-1 στα DCs μπορεί να αναστείλει την επιβίωση41 και να μειώσει την έκκριση της IL-12 και του TNF- , καταστέλλοντας το αντικαρκινικό δυναμικό των CD8+ Τ κυττάρων.42 PD{{13} } η σηματοδότηση στα DCs εμπλέκει επίσης την κανονική οδό NF-κB και καταστέλλει τον μηχανισμό παρουσίασης αντιγόνου μπλοκάροντας την επιφανειακή έκφραση του MHCI.40 43 In vivo μοντέλα ηπατοκυτταρικού καρκινώματος υποστηρίζουν έναν ανοσοκατασταλτικό ρόλο για την PD-1 στα DC. Η ειδική κατάλυση της PD-1 σε ενδοκαρκινικά DCs είχε ως αποτέλεσμα ενισχυμένη εκκίνηση των ειδικών για τον όγκο CD8 Τ κυττάρων, τα οποία εμφάνισαν αυξημένη έκφραση των κυτταρολυτικών μορίων perforin και granzyme-B.39 Επιπλέον, η αναστολή της PD-1 αυξάνει το DC έκφραση των συνδιεγερτικών μορίων CD40, CD80 και CD86,43 που μπορεί να οφείλονται σε αυξημένη σηματοδότηση MAPK.41 Οι παραπάνω μελέτες δείχνουν ότι το PD-1 ρυθμίζει τη λειτουργία του DC τόσο άμεσα όσο και έμμεσα εντός του φλεγμονώδους TME. Σε ορισμένα μοντέλα, η αποτελεσματικότητα anti-PD-1 απαιτεί έμμεσα στοιχεία της μη κανονικής οδού NF-κB και σε άλλα, το anti-PD-1 οδηγεί άμεσα στην ανοδική ρύθμιση στοιχείων όπως το CD40. Έτσι, πολλές σειρές στοιχείων υποδηλώνουν τον συνδυασμό αγωνιστών CD40 και αντι-PD-1 ως μέσο βελτίωσης της αντικαρκινικής ανοσίας και υπέρβασης της αντίστασης στο σημείο ελέγχου.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Ειδικά για το DC επιδράσεις του αποκλεισμού του PD-L1

Η θεραπεία Anti-PD-L1 χρησιμοποιείται τώρα για τη θεραπεία πολλών τύπων συμπαγών όγκων. Ωστόσο, ο μηχανισμός δράσης εξακολουθεί να συζητείται. Μια ένδειξη για αυτόν τον μηχανισμό είναι η πρόσφατη παρατήρηση ότι η έκφραση του PD-L1 από ενδοκαρκινικό ανοσοδιήθημα συσχετίζεται καλύτερα με την κλινική απόκριση κατά του PD-L1 από το εκφραζόμενο σε όγκο PD-L1.4444 Είναι ενδιαφέρον ότι μια ειδική για το DC μεταγραφική υπογραφή, που υπολογίζεται από τα επίπεδα έκφρασης των XCR1, BATF3, IRF8 και Flt3, με στρωματοποιημένη αντι-PD-L1-θεραπεία με καρκίνωμα νεφρού και καρκίνο του πνεύμονα σε μακροχρόνια και βραχυπρόθεσμα επιζώντες, υποδηλώνοντας ότι το PD-L1 που εκφράζεται με DC μπορεί να είναι πρωταρχικός στόχος της επιτυχημένης θεραπείας με αντι-PD-L1. 45 Το PD-L1 εκφράζεται ευρέως σε υποσύνολα DC, με αυξημένη έκφραση στο πλαίσιο της φλεγμονής και του καρκίνου. 45 46 Το PD-L1 που εκφράζεται με DC δρα ως ομοιοστατικός έλεγχος της αυτοανοσίας και περιορίζει άμεσα τις πολύ ενεργές αποκρίσεις των Τ κυττάρων.47 Σε δύο πρόσφατες δημοσιεύσεις, οι ερευνητές προσπάθησαν να μελετήσουν τη συμβολή των DC στη θεραπεία κατά του PD-L1 υπό όρους διαγραφή του PD-L1.48 49 Και στις δύο περιπτώσεις, η εκλεκτική κατάλυση του PD-L1 σε DCs περιόρισε την ανάπτυξη του όγκου εξίσου αποτελεσματικά με τα συστηματικά ποντίκια νοκ-άουτ PD-L1, υποδεικνύοντας ότι τα DCs είναι πιθανότατα κρίσιμα για την απόκριση των Τ κυττάρων με βαθμολογία reinvigo μετά από αντι -Ανοσοθεραπεία PD-L1. 48 49 Σε πρώιμα χρονικά σημεία, η ειδική για το DC διαγραφή PD-L1 οδήγησε σε ενισχυμένη διήθηση όγκου των τελεστών CD{8+ Τ κυττάρων, αλλά όχι πολλαπλασιασμό, υποδεικνύοντας ότι μπορεί να υπάρχει αυξημένη στρατολόγηση Τ κυττάρων.48 Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν ότι οι ασθενείς που ανταποκρίνονται στο σημείο ελέγχου μπορεί να αναγνωριστούν καλύτερα με τη μέτρηση της έκφρασης DC του PD-L1 αντί της έκφρασης του όγκου.

Εκτός από τον κλασικό άξονα PD-1/PD-L1, το PD-L1 που εκφράζεται με APC μπορεί επίσης να δεσμεύσει το συνδιεγερτικό μόριο B7.1 (CD80) σε cis με υψηλότερη συγγένεια από τον κανονικό συνδιεγερτικό υποδοχέα Τ κυττάρων CD28.34 Συνεπώς , η ανοσία των Τ κυττάρων μπορεί να καταστέλλεται και από τους άξονες PD-L1−B7.1 και PD-L1−PD1, είτε με άμεση απόσβεση της σηματοδότησης TCR είτε με περιορισμό ενός απαραίτητου συνδιεγερτικού σήματος.50 Σε δύο πρόσφατες δημοσιεύσεις, οι ερευνητές κατέληξαν σε διαφορετικά συμπεράσματα ως προς το εάν ο αποκλεισμός της αλληλεπίδρασης cis του PD-L1 ενισχύει τη σηματοδότηση CD28.45 48 Η διακοπή της αλληλεπίδρασης PD-L1−B7.1 μπορεί στην πραγματικότητα να επιταχύνει την ανάπτυξη του όγκου επιτρέποντας την εμπλοκή PD-L1/PD-1. Ωστόσο, αυτή η παρατήρηση συνοδεύτηκε από σημαντική αύξηση στον αριθμό των ενδοκαρκινικών Τ κυττάρων, υποδεικνύοντας ότι μπορεί επίσης να έχει συμβεί ενισχυμένη εκκίνηση μέσω CD28-B7.1.48 Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να αποσαφηνιστεί ο ρόλος του cis PD-L1− Η δέσμευση B7.1 στα DCs και εάν το ειδικό για το DC PD-L1 εμπλέκει την PD-1 που εκφράζεται από άλλα μυελοειδή υποσύνολα όπως τα TAM. Τα DC είναι μοναδικά εξειδικευμένα APC που ενεργοποιούν αποτελεσματικά τις αφελείς αποκρίσεις Τ-κυττάρων.51 Τα παραπάνω στοιχεία δείχνουν ότι τα DCs είναι κρίσιμα για την αποτελεσματικότητα κατά του PD-L1. Έτσι, ο αποκλεισμός του PD-L1 μπορεί να προσφέρει μια στοχευμένη προσέγγιση για τη βελτίωση της εκκίνησης με τη μεσολάβηση DC των αποκρίσεων αντικαρκινικών Τ κυττάρων, τόσο με την απελευθέρωση του B7.1 όσο και με την αναστολή της κατάντη ενεργοποίησης του TCR.

Ο πολύπλοκος ρόλος των MDSC στον αποκλεισμό PD-1/PD-L1

Τα MDSC είναι μια ετερογενής ομάδα σχετικά ανώριμων μυελοειδών κυττάρων, τα οποία μπορούν να παίξουν ανοσοκατασταλτικό ρόλο σε πολλαπλούς καρκίνους.52 53 Οι επιδράσεις του αποκλεισμού PD-1/PD-L1 στα MDSC είναι πολύπλευρες και αντιπροσωπεύουν μια διπλή ακμή ξίφος γιατί μπορεί ταυτόχρονα να προκαλέσουν αντικαρκινική ανοσία και να προάγουν την ανοχή.

Έμμεση ρύθμιση

Ενώ οι θεραπείες αντι-PD-1/PD-L1 έχουν δείξει τη δυνατότητα να επάγουν αντικαρκινική μυελοειδή δράση, μπορούν επίσης να έχουν πολύπλοκα προογκογονικά αποτελέσματα, όπως η στρατολόγηση ανοσοκατασταλτικών MDSC.54 Τα κυκλοφορούντα MDSC σχετίζονται με κακή επιβίωση σε ασθενείς με μελάνωμα που έχουν λάβει θεραπεία σημείου ελέγχου.53 Η συχνότητα των MDSC που διεισδύουν στον όγκο είναι σημαντικά αυξημένη σε βιοψίες μεταστατικού μελανώματος που λαμβάνονται από ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία κατά της PD-1. 55 Αυτή η στρατολόγηση μπορεί να καθοδηγείται από αντι-PD-1-ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα που εκκρίνουν IFN- , η οποία ενεργοποιεί εν μέρει το εγγενές φλεγμονώδες NLRP3 του όγκου. , η θεραπεία κατά της PD-1 μπορεί να οδηγήσει σε αντίσταση κατά της PD-1, σε έναν φαινομενικό βρόχο αρνητικής ανάδρασης. Εκτός από την IFN-, τα ενεργοποιημένα από το σημείο ελέγχου CD8+ Τ κύτταρα εκκρίνουν περισσότερο TNF-, τα οποία και τα δύο οδηγούν στην παραγωγή όγκου του CSF1. Το CSF1, με τη σειρά του, προκαλεί τη διαφοροποίηση και την επιβίωση των προογκογονικών TAMs και MDSCs, μεγεθύνοντας έτσι την αντίσταση των σημείων ελέγχου.56 Με βάση αυτά τα δεδομένα, μια σαφής στρατηγική για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας των σημείων ελέγχου είναι ο περιορισμός της διείσδυσης των MDSC. Πράγματι, σε μοντέλα καρκίνου του παγκρέατος, του καρκίνου του παχέος εντέρου και του καρκίνου του μαστού, ο αποκλεισμός του CXCR2 καταστέλλει τη στρατολόγηση των MDSC, ενεργοποιώντας την αντικαρκινική ανοσία, αυξάνοντας τον αριθμό των Τ κυττάρων και ευαισθητοποιώντας τους όγκους στη θεραπεία με αντιPD-1. 57 Οι παραπάνω μελέτες καταδεικνύουν ξεκάθαρα ότι ο αποκλεισμός σημείων ελέγχου PD-1/PD-L1 μπορεί έμμεσα να προκαλέσει αντίσταση στα σημεία ελέγχου επεκτείνοντας και στρατολογώντας MDSC. Η θεραπεία πολλαπλών συμπαγών όγκων μπορεί να ωφεληθεί από το συνδυασμό θεραπείας σημείου ελέγχου με στοχευμένες στρατηγικές για τον περιορισμό της χημειοταξίας των MDSC.

Άμεση ρύθμιση

Τα MDSC μπορεί να εκφράζουν τόσο PD-1 και PD-L1, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε αναστροφή της ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με MDSC όταν στοχεύονται από αποκλεισμό σημείου ελέγχου.58–60 Όπως και με άλλες μυελοειδείς γενεές, η έκφραση MDSC της PD-1 και το PD-L1 είναι επαγώγιμα σε φλεγμονώδεις ρυθμίσεις.58 Τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα μπορεί να προάγουν την έκφραση MDSC του PD-L1 μέσω του άξονα IFN- −IFNGR1−STAT1−IRF1.59 MDSC με υψηλή έκφραση PD-1/PD-L1 επιδεικνύουν υψηλά ποσοστά πολλαπλασιασμού, οδηγώντας στην ισχυρή επέκτασή τους στην ΤΜΕ πολλών καρκίνων.58 Η κοινή έκφραση της PD-1 και της PD-L1 από τα MDSC υποδηλώνει ότι τόσο το anti-PD{-1 όσο και το antiPD-L1 θα πρέπει να αξιολογηθούν για τη δυνατότητα αναδιαμόρφωσής τους MDSC. Πράγματι, σε ένα μοντέλο πολλαπλού μυελώματος, η θεραπεία από κοινού με αντι-PD-1 και αντι-PD-L1 απέτρεψε την προαγωγή του καρκίνου με τη μεσολάβηση του MDSC σε μεγαλύτερο βαθμό από ό,τι καθένα μόνο του.60 Σε αντίθεση με καρκίνους όπως το μελάνωμα, το κεφάλι και το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα λαιμού (HNSCC) επιδεικνύει μειωμένη διήθηση κοκκιοκυττάρου MDSC μετά τον αποκλεισμό PD-1/PD-L1.61 Δεν είναι σαφές εάν αυτό το μοντέλο περιλαμβάνει διαφορετικούς μηχανισμούς στρατολόγησης MDSC ή εάν ο άμεσος αποκλεισμός του PD{{40 }} αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των MDSC. Ο ανταγωνισμός του PD-L1 στα MDSCs έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την ανοσοκατασταλτική πόλωση των Τ κυττάρων. Σε πειράματα συγκαλλιέργειας, η θεραπεία των MDSC με antiPD-L1 οδήγησε σε αυξημένα ποσοστά πολλαπλασιασμού Τ-λεμφοκυττάρων και παραγωγής IFN, η οποία μπορεί να είναι αποτέλεσμα μειωμένης παραγωγής IL6 και IL10.{48}} Οι μελέτες που συζητήθηκαν παραπάνω υπογραμμίζουν τις αποχρώσεις και τις σύνθετες διαφορές. επιδράσεις της θεραπείας με σημεία ελέγχου στα MDSC. Ο αποκλεισμός PD-1/PD-L1 μπορεί να βελτιώσει τα αποτελέσματα μέσω μιας άμεσης αντιστροφής της ανοσοκαταστολής που σχετίζεται με το MDSC, ενώ ταυτόχρονα οδηγεί στην αντίσταση στο σημείο ελέγχου μέσω της στρατολόγησης MDSC.

Έμφυτα λεμφοκύτταρα και αποκλεισμός PD-1/PD-L1

Πρόσφατες μελέτες έχουν εντοπίσει τα εγγενή λεμφοκύτταρα ως νέους στόχους αναστολέων σημείων ελέγχου.64 65 Τα έμφυτα λεμφοκύτταρα χωρίζονται σε δύο μεγάλους κλάδους: κύτταρα φυσικού φονέα (NK) και έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα (ILCs). Τα ILC χωρίζονται περαιτέρω σε ILC1, ILC2, ILC3 και κύτταρα επαγωγέα λεμφοειδούς ιστού (LTi).66 κύτταρα ΝΚ λειτουργικά αντικατοπτρίζουν CD8+ Τ κύτταρα επειδή παρουσιάζουν αντικαρκινική κυτταροτοξική δράση. Συγκριτικά, τα υποσύνολα ILC είναι πληθυσμοί που κατοικούν στον ιστό με ανάλογους ρόλους με τα υποσύνολα βοηθητικών κυττάρων CD4+ (Th). Τα ILC1 παράγουν IFN- για τον έλεγχο των ενδοκυτταρικών παθογόνων, τα ILC2 παράγουν IL{-4, IL{-5 και IL-13 για να στοχεύσουν παράσιτα και τα ILC3 εκκρίνουν IL-17 και IL{{16 }} για άμυνα έναντι εξωκυτταρικών βακτηρίων και μυκήτων.67 Τα κύτταρα LTi είναι κρίσιμα για το σχηματισμό δευτερογενών λεμφικών ιστών.67

ΝΚ κύτταρα

Οι συμπαγείς όγκοι, όπως το καρκίνωμα των νεφρών, μπορούν να διηθηθούν σε μεγάλο βαθμό από κύτταρα ΝΚ.66 Αυτά τα έμφυτα λεμφοκύτταρα ρυθμίζονται από συστατικά εκφραζόμενους ενεργοποιητικούς και ανασταλτικούς υποδοχείς, οι οποίοι αναγνωρίζουν συνδέτες που προκαλούνται από το στρες και διάφορα διατηρημένα μοτίβα σε μόρια MHC κατηγορίας Ι και μη κανονικά .68 Υπάρχουν αντικρουόμενες αναφορές σχετικά με το εάν τα κύτταρα ΝΚ εκφράζουν σημαντικά επίπεδα PD-1. Ορισμένες ομάδες προτείνουν ότι ούτε τα κύτταρα ΝΚ ποντικού ούτε τα ανθρώπινα κύτταρα εκφράζουν PD-1.69 ωστόσο, άλλες ομάδες έχουν αναφέρει PD-1-που εκφράζουν κύτταρα ΝΚ σε διάφορους τύπους καρκίνου.70 Είναι πιθανό ότι η PD-1 εκφράζεται από κύτταρα ΝΚ σε ορισμένες φλεγμονώδεις καταστάσεις. Τα κύτταρα ΝΚ που εκπαιδεύονται με όγκο ρυθμίζουν προς τα πάνω την PD-1, η οποία, όταν εμπλέκεται με το PD-L1, μειώνει την αντικαρκινική ανοσία που προκαλείται από κύτταρα ΝΚ. 71 Αναδυόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι ο αποκλεισμός PD-1/PD-L1 αυξάνει τόσο τη στρατολόγηση των ΝΚ κυττάρων όσο και την κυτταροτοξικότητα έναντι των κυττάρων πολλαπλού μυελώματος.64 Επιπλέον, η θεραπεία αντι-PD-1 είναι ικανή να πυροδοτήσει την ενεργοποίηση των ΝΚ κυττάρων και την παραγωγή IFN- . 72 Για να περιπλέξουν περαιτέρω τα πράγματα, τα κύτταρα ΝΚ μπορεί να εκφράζουν PD-L1, το οποίο επάγει ενισχυμένη αντικαρκινική λειτουργικότητα όταν αγωνίζεται.73 Μελέτες in vivo υποδηλώνουν ότι η χρήση του antiPD-L1 όχι μόνο εμποδίζει την αρνητική εμπλοκή PD-1 στα ΝΚ κύτταρα αλλά επίσης ενεργοποιεί τα PD-L1+ NK κύτταρα, οδηγώντας σε ενισχυμένη απόρριψη του όγκου.73 Αν και τα NK κύτταρα πιθανότατα αντιπροσωπεύουν έναν επιπλέον στόχο αποκλεισμού PD-1/PD-L1, απαιτείται πρόσθετη έρευνα για να προσδιοριστεί εάν τα NK κύτταρα- Ο ειδικός αποκλεισμός PD-1/PD-L1 είναι κλινικά σημαντικός σε συμπαγείς όγκους και εάν υπάρχει φυσιολογικός ρόλος για τη σηματοδότηση του PD-L1 σε αυτά τα εγγενή κύτταρα του ανοσοποιητικού.

Έμφυτα λεμφοειδή κύτταρα

Οι αναστολείς σημείων ελέγχου είναι επίσης ικανοί να αναδιαμορφώνουν τις αποκρίσεις ILC σε παθολογικές καταστάσεις όπως ο καρκίνος.74 Ενώ η υψηλή έκφραση PD-1 στους προγόνους της ILC χάνεται κατά τη διαφοροποίηση, τα επίπεδα PD-1 μπορεί να ρυθμιστούν προς τα πάνω ως απόκριση σε ειδικά για τον ιστό συνθήματα. Η PD-1 ρυθμίζεται προς τα πάνω σε ILC2 που κατοικούν στον ιστό στο πλαίσιο της φλεγμονής του πνεύμονα.75 Η εξάντληση των ILC2 υψηλού τελεστή PD1 μειώνει τη φλεγμονή κατά τη γρίπη και την έκθεση σε αλλεργιογόνο.75 Η έκφραση της PD1 στα ILCs είναι επίσης σχετική για την αντικαρκινική ανοσία. Τα ILC2 που διεισδύουν στον όγκο (TILC2s) είναι προγνωστικά της μακροχρόνιας επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος.76 Τα TILC2 εκφράζουν σημαντικά επίπεδα PD-1 και η πυκνότητα TILC2 αυξάνει τη θεραπεία μετά την αντι-PD-1. 76 Σε ένα ορθοτοπικό μοντέλο καρκίνου του παγκρέατος, τα TILC2 που μεταφέρθηκαν θετικά σε ανεπαρκείς ξενιστές ILC ήταν εν μέρει υπεύθυνα για τη μείωση του φορτίου όγκου μετά την αντι-PD-1 θεραπεία.76 Εκτός από τα ILC2, τα ILC3 είναι επηρεάζονται επίσης από θεραπείες σημείων ελέγχου. Τα ILC3 εκφράζουν την PD-1 σε πρωτογενείς και μεταστατικούς όγκους,65 και ο άξονας PD-1/PD-L1 στα ILC3 ρυθμίζει την έκκριση κυτοκινών και την ανοσολογική ανοχή.77 Αν και είναι ακόμη στα αρχικά της στάδια, η έρευνα για τον ρόλο Τα ILC κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σημεία ελέγχου αντιπροσωπεύουν ένα πολλά υποσχόμενο νέο πεδίο για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου.

Ο αντίκτυπος του αποκλεισμού CTLA-4 στα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού

Αν και η έκφραση του CTLA-4 περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό στις γενεαλογίες των Τ-λεμφοκυττάρων και σε ορισμένους καρκίνους, υπάρχουν πολυάριθμες έμμεσες επιδράσεις της θεραπείας με αντι-CTLA{-4 σε έμφυτα υποσύνολα του ανοσοποιητικού. Ο αποκλεισμός anti-CTLA-4 μειώνει τον αριθμό των MDSC που διεισδύουν στον όγκο και των προογκογονικών TAM σε ένα αυθόρμητο μοντέλο HNSCC.78 Επιπλέον, οι ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που έλαβαν θεραπεία με αντι-CTLA-4 εμφανίζουν μειωμένους ενδοκαρκινικούς αριθμούς MDSC με αντιστροφή στα ανεκτικά τους προφίλ.79 Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, οι Gubin et al απέδειξαν την ικανότητα του αποκλεισμού του σημείου ελέγχου, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με αντι-CTLA{11}}, να αναδιαμορφώνει το μυελοειδές διαμέρισμα.10 Θεραπεία Anti-CTLA-4 πολώνει έμμεσα τα TAM, σε μια διαδικασία που εξαρτάται από την IFN, προς έναν αντικαρκινικό φαινότυπο που χαρακτηρίζεται από την αυξημένη έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με το NF-κB.10 Αξίζει να σημειωθεί ότι μια πρόσφατη δημοσίευση έδειξε ότι η αποτελεσματικότητα του ανθρώπινου αντι-CTLA{{ 20}} αποδόθηκε εν μέρει στο τμήμα Fc του αντισώματος και τη συγγένειά του με τους υποδοχείς Fc όπως το CD32a, που εκφράζεται από πολλαπλά εγγενή υποσύνολα.80 Η θεραπεία με αντι-CTLA-4 είχε ως αποτέλεσμα την εξάντληση του CTLA{{26} } που εκφράζει Tregs, τονίζοντας έναν πρόσθετο ρόλο των εγγενών υποσυνόλων που είναι υπεύθυνες για την εξαρτώμενη από αντισώματα-κυτταρική κυτταροτοξικότητα κατά τη διάρκεια του αποκλεισμού του σημείου ελέγχου.80 Ωστόσο, αυτές οι επιδράσεις μπορεί να εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την κατηγορία IgG του αντισώματος στόχευσης CTLA-4. Υπάρχουν πιο περιορισμένα στοιχεία για την άμεση εμπλοκή του CTLA-4 σε εγγενείς ανοσολογικές γενεές. Υποσύνολα ΝΚ κυττάρων που διεισδύουν στον όγκο εκφράζουν CTLA-4 και CD28 και ο αποκλεισμός CTLA-4 βρέθηκε ότι αναστέλλει την απελευθέρωση IFN από κύτταρα ΝΚ σε συγκαλλιέργεια με ώριμα DCs.81 Συνοπτικά, όπως το αντι-PD1/ Οι θεραπείες PD-L1, η θεραπεία με αντι-CTLA-4 είναι ικανές να προκαλέσουν παγκόσμιες αλλαγές στα εγγενή ανοσοποιητικά υποσύνολα που διεισδύουν στον όγκο. Αναφορές για την έκφραση των CTLA-4 και CD28 σε κύτταρα ΝΚ που διεισδύουν σε όγκο υποδηλώνουν ότι απαιτούνται περαιτέρω προσπάθειες για να εκτιμηθεί εάν τα ειδικά για τα κύτταρα ΝΚ αποτελέσματα του αποκλεισμού αντι-CTLA{-4 έχουν αποδοθεί εσφαλμένα στα Τ κύτταρα .

φυτικό κιστανάκι που ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα

Αναδυόμενοι αναστολείς σημείων ελέγχου και η επίδρασή τους στα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού

Η κλινική επιτυχία των θεραπειών σημείων ελέγχου που στοχεύουν PD-1/PD-L1 και CTLA-4 προκάλεσε έντονο ενδιαφέρον για τον εντοπισμό πρόσθετων συνανασταλτικών και συνδιεγερτικών υποδοχέων ως πιθανών θεραπευτικών στόχων. Μετά το PD-1 και το CTLA-4, το γονίδιο ενεργοποίησης λεμφοκυττάρων 3 (LAG3) ήταν ο τρίτος ανασταλτικός υποδοχέας που στοχεύτηκε κλινικά.82 Στις λεμφικές γενεές, το LAG3 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα, Tregs και NK κύτταρα.82 Σε μυελοειδή υποσύνολα, το LAG3 βρίσκεται στα πλασματοκυτταροειδή DCs (pDCs), τα οποία είναι κρίσιμα για την ανάπτυξη αντιιικών αποκρίσεων,83 και στα TAMs σε ορισμένες ειδικές για τον καρκίνο καταστάσεις, όπως το λέμφωμα Β-κυττάρων.84 Είναι ενδιαφέρον ότι το LAG{{ 17}}μηδενικά ποντίκια έχουν αυξημένο αριθμό μακροφάγων, κοκκιοκυττάρων και pDC. Συνεπώς, ο υποδοχέας μπορεί να παίζει ρόλο στη ρύθμιση της αιμοποίησης.83 Ένας πληθυσμός Tregs που συνεκφράζουν LAG3 και μόριο που περιέχει ανοσοσφαιρίνη και βλεννίνη-περιοχή Τ-κυττάρων-3 (TIM3) καταστέλλουν την προφλεγμονώδη ενεργοποίηση των μακροφάγων,85 ότι ο αποκλεισμός του LAG3 θα μπορούσε να συνεργαστεί με τις έμμεσες επιδράσεις των θεραπειών αντι-PD-1/PD-L1 και/ή αντι-CTLA-4, οι οποίες μετατοπίζουν τον φαινότυπο TAM προς μια κατάσταση κατά του όγκου. Παρά τον γνωστό ανοσοκατασταλτικό ρόλο του LAG3 στα Τ κύτταρα, η έρευνα για τη ρύθμιση των μυελοειδών υποομάδων από το LAG3 είναι ακόμα περιορισμένη.

Όπως ο LAG3, ο ανοσοϋποδοχέας Τ-κυττάρων-με περιοχές Ig-και-ITIM (TIGIT) είναι ένας συνανασταλτικός υποδοχέας που εκφράζεται κυρίως σε Τ κύτταρα και ΝΚ κύτταρα. Το TIGIT αλληλεπιδρά με μια ποικιλία μορίων που μοιάζουν με νεκτίνη που εκφράζονται σε APC και διάφορους καρκίνους, οδηγώντας σε εξασθενημένο πολλαπλασιασμό των Τ και ΝΚ κυττάρων και παραγωγή IFN. ως αντίσωμα κατά του TIGIT μπόρεσε να αναστρέψει τη δυσλειτουργία των ΝΚ κυττάρων σε πειράματα συγκαλλιέργειας MDSC.87 Ο μηχανισμός που βασίζεται σε αυτό το εύρημα μπορεί να περιλαμβάνει μειωμένη έκφραση Arg1 στα MDSC, όπως έχει αναφερθεί στο πλαίσιο των Τ κυττάρων.88 Όπως και με το PD{{16 }} μηδενικά ποντίκια, ποντίκια TIGIT-null έχουν μειωμένη ανάπτυξη όγκου σε διάφορα μοντέλα καρκίνου,89 και τα κύτταρα ΝΚ που απομονώνονται από αυτά τα ποντίκια επιδεικνύουν ενισχυμένη έκκριση IFN-y όταν ενεργοποιούνται από κύτταρα στόχους.90 Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την αξιολόγηση των έμμεσων επιδράσεων του αντι - Αποκλεισμός TIGIT σε μυελοειδή υποσύνολα. Σε αντίθεση με το TIGIT και το LAG3, το TIM3 εκφράζεται ευρέως και ρυθμίζει άμεσα τόσο τα έμφυτα όσο και τα προσαρμοστικά υποσύνολα του ανοσοποιητικού συστήματος.91 Συγκεκριμένα, το TIM3 βρίσκεται σε Τ κύτταρα, ΝΚ κύτταρα, μακροφάγους, TAMs, DCs και μαστοκύτταρα.91 Ο αγωνιστής TIM3 μειώνει τη φλεγμονώδη σηματοδότηση και στα δύο προσαρμοστικοί και έμφυτοι τύποι κυττάρων, και ως εκ τούτου, είναι ένας ελκυστικός στόχος για μελλοντικές ανοσοθεραπείες.92 Στα Τ κύτταρα, ο αποκλεισμός του TIM3 αυξάνει τον πολλαπλασιασμό Th1 και την παραγωγή IFN.93 Πρόσφατα ευρήματα υπογραμμίζουν ότι η κυτταροτοξικότητα των ΝΚ κυττάρων εξασθενεί επίσης από την έκφραση TIM3, η οποία μπορεί παίζουν ρόλο στην ανοχή μητέρας-εμβρυϊκού.91 Στα μακροφάγα, η σηματοδότηση TIM3 μειώνει τη φλεγμονή και περιορίζει την φαγοκυτταρική ικανότητα.91 Επιπλέον, ο αποκλεισμός του TIM3 μειώνει τη στρατολόγηση MDSC και επιβραδύνει την ανάπτυξη του όγκου σε ένα μοντέλο HNSCC.94 Εντός της γενεαλογίας DC, το TIM3 είναι εκφράζεται κυρίως από CD8+ /CD103+ DC, τα οποία είναι εξειδικευμένα για την εκκίνηση αποκρίσεων CD8+ Τ κυττάρων μέσω διασταυρούμενης παρουσίασης.91 Το αποτέλεσμα της σηματοδότησης TIM3 σε DCs ποικίλλει και μπορεί να έχει και τα δύο ανοσοκατασταλτικές και προογκογονικές επιδράσεις. Η θεραπεία μιας κυτταρικής σειράς DC με λιποπολυσακχαρίτη και τον συνδέτη TIM3 γαλεκτίνη-9 αύξησε σημαντικά την παραγωγή TNF.95 Ωστόσο, το TIM3 έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει τη φλεγμονή παρεμβαίνοντας στη δέσμευση ειδικών για το DNA TLR.96 Ο αποκλεισμός TIM3 βελτιώνει τον αντικαρκινικό Η διασταύρωση των κυττάρων DC-T ενισχύοντας τη διασταυρούμενη παρουσίαση από CD103+ DCs,91 και αυξάνοντας την έκφραση DC του CXCL9, ενός χημειοελκυστικού κυττάρων Τ.97 Είναι ενδιαφέρον ότι σε ένα μοντέλο ινοσαρκώματος, τα DCs απαιτούνταν για αντι-TIM{{61 }}αυξημένη αποτελεσματικότητα χημειοθεραπείας. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το TIM3 μπορεί να αναστείλει την ενεργοποίηση του DC, την παρουσίαση αντιγόνου και τη διαφωνία DC στο πλαίσιο του επαγόμενου από χημειοθεραπεία ανοσογονικού θανάτου. , τονίζουν το TIM3 ως έναν πολλά υποσχόμενο ανοσοθεραπευτικό στόχο. Η εμφάνιση νέων συνανασταλτικών υποδοχέων θα απαιτήσει προσεκτική αξιολόγηση των στόχων που συνεργάζονται με τις υπάρχουσες θεραπείες σημείων ελέγχου και ενισχύουν ευρέως την αντικαρκινική ανοσία τόσο σε εγγενή όσο και σε προσαρμοστικά διαμερίσματα.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Οι μελέτες που επισημαίνονται σε αυτήν την ανασκόπηση δίνουν μια περίπλοκη εικόνα της σχέσης μεταξύ του αποκλεισμού των σημείων ελέγχου και της έμφυτης ανοσίας. Τα μυελοειδή κύτταρα και τα έμφυτα λεμφοκύτταρα συμβάλλουν τόσο στην αποτελεσματικότητα του σημείου ελέγχου όσο και στην αντίσταση, τόσο μέσω άμεσων όσο και έμμεσων μηχανισμών. Η πρόκληση για τους ερευνητές και τους κλινικούς γιατρούς είναι να εξισορροπήσουν τις ποικίλες, και μερικές φορές αντίθετες, επιδράσεις των θεραπειών σημείων ελέγχου, έτσι ώστε να μπορούν να χρησιμοποιούν και να συνδυάζουν έξυπνα ανοσοθεραπείες στη μάχη κατά του καρκίνου. Η μετατόπιση της εστίασης του αποκλεισμού σημείων ελέγχου από τον «κεντρισμό των Τ κυττάρων» σε μια πιο ολιστική άποψη του πολύπλοκου και διασυνδεδεμένου ΤΜΕ μπορεί να αποκαλύψει νέες ευκαιρίες για τη διεύρυνση των οφελών του αποκλεισμού σημείων ελέγχου σε πολλούς ασθενείς που χρειάζονται θεραπείες που αλλάζουν την πρόγνωση.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Ενίσχυση της αντικαρκινικής ανοσίας με αποκλεισμό CTLA-4. Science 1996, 271:1734–6.

2 Wilky BA. Αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού: οι βάσεις της σύγχρονης ανοσοθεραπείας. Immunol Rev 2019; 290:6–23.

3 Nishimura Η, Nose Μ, Hiai Η, et αϊ. Ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσημάτων που μοιάζουν με λύκο με διαταραχή του γονιδίου PD-1 που κωδικοποιεί έναν ανοσοϋποδοχέα που φέρει μοτίβο ITIM. Immunity 1999; 11:141-51.

4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. Η οδός PD-1 είναι ένας θεραπευτικός στόχος για την αντιμετώπιση των μηχανισμών διαφυγής του ανοσοποιητικού στον καρκίνο. Expert Opin Ther Targets 2014;11:1–14.

5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, et al. Συνανασταλτικά μονοπάτια στην ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο. Annu Rev Immunol 2016; 34:539–73.

6 Krummel MF, Allison JP. Η δέσμευση Ctla-4 αναστέλλει τη συσσώρευση IL-2 και την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου κατά την ενεργοποίηση των κυττάρων Τ ηρεμίας. J Εχρ Med 1996, 183:2533–40.

7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al. Η απώλεια του CTLA-4 οδηγεί σε μαζικό λεμφοπολλαπλασιασμό και θανατηφόρο πολυοργανικό ιστό, αποκαλύπτοντας έναν κρίσιμο αρνητικό ρυθμιστικό ρόλο του CTLA-4. Immunity 1995; 3:541-7.

8 Mark Doherty T, Doherty TM. Ρύθμιση των Τ-κυττάρων της λειτουργίας των μακροφάγων. Curr Opin Immunol 1995; 7:400-4.

9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C, et al. Ανάπτυξη Th1 CD4+ Τ κυττάρων μέσω IL-12 που παράγονται από μακροφάγα που προκαλούνται από Listeria. Science 1993, 260:547–9.

10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP, et al. Η ανάλυση υψηλών διαστάσεων οριοθετεί την αναδιαμόρφωση του μυελοειδούς και του λεμφικού διαμερίσματος κατά τη διάρκεια επιτυχούς θεραπείας για τον καρκίνο του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου. Cell 2018;175:1443.

11 Rudd CE. Μια νέα προοπτική στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου: Η PD-1 στα μυελοειδή κύτταρα βρίσκεται στο επίκεντρο στην ενορχήστρωση του αποκλεισμού του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου. Science Immunology 2020; 5:eaaz8128.

12 Wang F, Li B, Wei Y, et al. Τα εξωσώματα που προέρχονται από όγκο επάγουν πληθυσμό μακροφάγων PD1+ στον ανθρώπινο γαστρικό καρκίνο που προάγει την εξέλιξη της νόσου. Oncogenesis 2018; 7:41.

13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. Η έκφραση του Pd-1 από μακροφάγα που σχετίζονται με όγκους αναστέλλει τη φαγοκυττάρωση και την ανοσία του όγκου. Nature 2017; 545:495–9.

14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J, et al. Η θεραπεία με αντι-Pd-1 ανακατευθύνει τα μακροφάγα από έναν φαινότυπο Μ2 σε έναν φαινότυπο Μ1 προκαλώντας υποχώρηση των πνευμονικών μεταστάσεων. Cancer Med 2018; 7:2654–64.

15 Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD. Η στοχευμένη διαγραφή της PD-1 σε μυελοειδή κύτταρα επάγει αντικαρκινική ανοσία 2020;5.

16 Chen W, Wang J, Jia L, et al. Η εξασθένηση της οδού προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου-1 αυξάνει την πόλωση Μ1 των μακροφάγων που προκαλείται από το zymosan. Cell Death Dis 2016; 7:e2115.

17 Huang X, Venet F, Wang YL, et al. Η έκφραση του Pd-1 από τα μακροφάγα παίζει παθολογικό ρόλο στην αλλαγή της μικροβιακής κάθαρσης και της έμφυτης φλεγμονώδους απόκρισης στη σήψη. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106:6303–8.

18 Tsukamoto Η, Fujieda K, Miyashita Α, et al. Ο συνδυασμένος αποκλεισμός της σηματοδότησης IL6 και PD-1/PD-L1 καταργεί την αμοιβαία ρύθμιση των ανοσοκατασταλτικών τους επιδράσεων στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Cancer Res 2018; 78:5011–22.

19 Kaplanov I, Carmi Y. Το Blocking IL-1 αναστρέφει την ανοσοκαταστολή στον καρκίνο του μαστού ποντικού και συνεργάζεται με το anti-PD-1 για την κατάργηση όγκου 2019;116:1361–9.

20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M, et al. Ο άξονας PD-1/PD-L1 συμβάλλει σε ανοσολογικές μεταβολικές δυσλειτουργίες των μονοκυττάρων στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Λευχαιμία 2017; 31:470–8.

21 Yao A, Liu F, Chen K, et al. Η ανεπάρκεια προγραμματισμένου θανάτου 1 προκαλεί την πόλωση των μακροφάγων/μικρογλοιών στον φαινότυπο Μ1 μετά από τραυματισμό του νωτιαίου μυελού σε ποντίκια. Neurotherapeutics 2014; 11:636-50.

22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL, et al. Το Immuno-PET προσδιορίζει το μυελοειδές διαμέρισμα ως βασικό παράγοντα που συμβάλλει στην έκβαση της αντινεοπλασματικής απόκρισης υπό τον αποκλεισμό PD-1 2019;116:16971–80.

23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD, et al. Στοιχεία για το ρόλο της οδού PD-1:PD-L1 στην ανοσολογική αντίσταση του ακανθοκυτταρικού καρκινώματος κεφαλής και τραχήλου που σχετίζεται με τον HPV. Cancer Res 2013; 73:1733-41.

24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. Ο αποκλεισμός Pd-1 προκαλεί αποκρίσεις αναστέλλοντας την προσαρμοστική ανοσοαντίσταση. Nature 2014;515:568–71.

25 Xiong Η, Mittman S, Rodriguez R, et αϊ. Η θεραπεία με αντι-PD-L1 έχει ως αποτέλεσμα τη λειτουργική αναδιαμόρφωση του διαμερίσματος των μακροφάγων. Cancer Res 2019; 79:1493-506.

26 Diskin B, Adam S, Cassini MF, et al. Η εμπλοκή Pd-L1 στα Τ κύτταρα προάγει την αυτοανοχή και την καταστολή των γειτονικών μακροφάγων και των τελεστών Τ κυττάρων στον καρκίνο 2020; 21:442-54.

27 Nguyen LT, Ohashi PS. Κλινικός αποκλεισμός των PD1 και LAG3 — πιθανοί μηχανισμοί δράσης. Nat Rev Immunol 2015; 15:45–56.

28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA, et al. Η έκφραση Pd-L1 σε κακοήθη κύτταρα δεν αποτελεί προϋπόθεση για θεραπεία με σημεία ελέγχου. Oncoimmunology 2017; 6: e1294299.

29 Taube JM, Klein Α, Brahmer JR, et al. Συσχέτιση προσδέματος PD-1, PD-1 και άλλων χαρακτηριστικών του ανοσοποιητικού μικροπεριβάλλοντος του όγκου με ανταπόκριση στη θεραπεία Anti-PD-1. Clinical Cancer Research 2014;20:5064–74.

30 Tang Η, Liang Y, Anders RA, et al. Το Pd-L1 στα κύτταρα-ξενιστές είναι απαραίτητο για την υποχώρηση του όγκου που προκαλείται από τον αποκλεισμό του PD-L1. Journal of Clinical Investigation 2018; 128:580–8.

31 Cheng Y, Li H, Deng Y, et al. Οι ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο επάγουν ουδετερόφιλα PDL1+ μέσω της οδού IL6-STAT3 που ενισχύει την ανοσολογική καταστολή στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Cell Death Dis 2018; 9:422.

32 Lau J, Cheung J, Navarro Α, et al. Ο όγκος και το κύτταρο ξενιστή PD-L1 απαιτούνται για να μεσολαβήσουν στην καταστολή της ανοσίας κατά του όγκου σε ποντίκια. Nat Commun 2017; 8:14572.

33 Hartley GP, Chow L. Η σηματοδότηση προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου συνδέτη 1 (PD-L1) ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό και την ενεργοποίηση των μακροφάγων 2018; 6:1260–73.

34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN, et al. Το Pd-L1 συνδέεται με το B7-1 μόνο στο cis στην ίδια κυτταρική επιφάνεια. έρευνα ανοσολογίας του καρκίνου 2018; 6:921–9.

35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF, et al. Ο συνδυασμός αποκλεισμού PD-1 και αποκλεισμού PD-L1 προάγει τη διαρκή νεοαντιγόνα που προκαλείται από κύτταρα Τ στο αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου. Cell Rep 2019; 28:2140–55.

36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F, et al. IFN- Οπλίζει τα ανθρώπινα δενδριτικά κύτταρα για την εκτέλεση πολλαπλών λειτουργιών τελεστών. J Immunol 2008; 180:1471-81.

37 He T, Tang C, Xu S, et al. Η ιντερφερόνη γάμμα διεγείρει την κυτταρική ωρίμανση της δενδριτικής κυτταρικής σειράς DC2.4 οδηγώντας σε επαγωγή αποτελεσματικών αποκρίσεων κυτταροτοξικών Τ κυττάρων και αντικαρκινικής ανοσίας. Cell Mol Immunol 2007; 4:105-11.

38 Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH, et al. Η επιτυχής ανοσοθεραπεία κατά του καρκίνου κατά του PD-1 απαιτεί διασταύρωση Τ-κυττάρων-δενδριτικών κυττάρων που περιλαμβάνει τις κυτοκίνες IFN- και IL{-12. Immunity 2018; 49:1148–61.

39 Lim TS, Chew V, Sieow JL, et al. Η έκφραση PD-1 σε δενδριτικά κύτταρα καταστέλλει τη λειτουργία των CD8 + Τ κυττάρων και την αντικαρκινική ανοσία. Oncoimmunology 2016; 5: e1085146.

40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD, et αϊ. Προγραμματισμένος υποδοχέας θανάτου που διεισδύει όγκου-1 + Δενδριτικά κύτταρα μεσολαβούν στην ανοσολογική καταστολή στον καρκίνο των ωοθηκών. The Journal of Immunology 2011;186:6905–13.

41 Park SJ, Namkoong H, Doh J, et al. Αρνητικός ρόλος της επαγώγιμης PD-1 στην επιβίωση των ενεργοποιημένων δενδριτικών κυττάρων. J Leukoc Biol 2014; 95:621–9.

42 Yao S, Wang S, Zhu Y, et al. Το Pd-1 στα δενδριτικά κύτταρα εμποδίζει την έμφυτη ανοσία έναντι βακτηριακής μόλυνσης. Blood 2009; 113:5811-8.

43 Karyampudi L, Lamichhane P, Krempski J, et al. Το Pd-1 αμβλύνει τη λειτουργία των δενδριτικών κυττάρων που διεισδύουν στον όγκο των ωοθηκών απενεργοποιώντας το NF-κB. Cancer Res 2016; 76:239-50.

44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Προγνωστικές συσχετίσεις της απόκρισης στο αντίσωμα αντι-PD-L1 MPDL3280A σε ασθενείς με καρκίνο. Nature 2014; 515:563–7.

45 Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Τα δενδριτικά κύτταρα υπαγορεύουν αποκρίσεις στην ανοσοθεραπεία αποκλεισμού του καρκίνου του PD-L1 2020;12.

46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E, et al. Η έκφραση PDL1 στο πλάσμα και στα δενδριτικά κύτταρα στον μυελό των οστών μυελώματος υποδηλώνει το όφελος της στοχευμένης θεραπείας κατά της PD1-PDL1. PLoS One 2015;10:e0139867.

47 Yogev N, Frommer F, Lukas D, et al. Τα δενδριτικά κύτταρα βελτιώνουν την αυτοανοσία στο ΚΝΣ ελέγχοντας την ομοιόσταση των ρυθμιστικών Τ κυττάρων του υποδοχέα PD-1. Immunity 2012; 37:264–75.

48 SA O, DC W, Cheung J, et al. Η έκφραση του Pd-L1 από δενδριτικά κύτταρα είναι ένας βασικός ρυθμιστής της ανοσίας των Τ-κυττάρων στον καρκίνο. Nature Cancer 2020; 1:681–91.

49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z, et al. Το Pd-L1 στα δενδριτικά κύτταρα εξασθενεί την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων και ρυθμίζει την απόκριση στον αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου. Nat Commun 2020; 11:4835.

50 Butte MJ, Keir ΜΕ, Phamduy TB, et al. Ο συνδέτης προγραμματισμένου θανάτου-1 αλληλεπιδρά ειδικά με το συνδιεγερτικό μόριο Β7-1 για να αναστέλλει τις αποκρίσεις των Τ-κυττάρων. Immunity 2007; 27:111–22.

51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Δενδριτικά κύτταρα και ανοσοθεραπεία καρκίνου. Curr Opin Immunol 2014; 27:26-32.

52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Συντονισμένη ρύθμιση μυελοειδών κυττάρων από όγκους. Nat Rev Immunol 2012; 12:253–68.

53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, et al. Μελέτη Φάσης Ι/ΙΙ ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα που έλαβαν θεραπεία με nivolumab και είχαν προχωρήσει μετά το ipilimumab. Cancer Immunology Research 2016; 4:345–53.

54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC, et al. Μια εγγενής στον όγκο οδό σηματοδότησης φλεγμονώδους PD-L1/NLRP3 προκαλεί αντίσταση στην ανοσοθεραπεία αντι-PD-1. Journal of Clinical Investigation 2020; 130:2570–86.

55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J, et al. Ο αποκλεισμός Pd-1 επεκτείνει τα Τ κύτταρα μνήμης εντός του όγκου. Cancer Immunology Research 2016; 4:194–203.

56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. Το CSF1 που προκαλείται από Τ κύτταρα προάγει την αντίσταση μελανώματος στον αποκλεισμό PD1 2018;10.

57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG, et al. Η αναστολή Cxcr2 καταστέλλει σε βάθος τις μεταστάσεις και αυξάνει την ανοσοθεραπεία στο αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου. Cancer Cell 2016; 29:832-45.

58 Nam S, Lee A, Lim J, et al. Ανάλυση της έκφρασης και ρύθμισης της πρωτεΐνης PD-1 στην επιφάνεια των κατασταλτικών κυττάρων που προέρχονται από μυελοειδή (MDSCs). Biomol Ther 2019; 27:63–70.

59 Lu C, Redd PS, Lee JR, et al. Τα προφίλ έκφρασης και η ρύθμιση του PD-L1 σε κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή που προκαλούνται από όγκους. Oncoimmunology 2016; 5: e1247135.

60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB, et αϊ. Η λεναλιδομίδη ενισχύει το ανοσοποιητικό σημείο ελέγχου Προκαλούμενη από αποκλεισμό της ανοσοαπόκρισης στο πολλαπλό μυέλωμα. Clinical Cancer Research 2015;21:4607–18.

61 GT Y, LL B, Huang CF, et al. Ο αποκλεισμός του Pd-1 εξασθενεί τα ανοσοκατασταλτικά μυελοειδή κύτταρα λόγω της αναστολής του άξονα CD47/SIRPalpha σε HPV-αρνητικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων κεφαλής και τραχήλου. Oncotarget 2015; 6:42067–80.

62 Noman MZ, Desantis G, Janji B, et al. Το Pd-L1 είναι ένας νέος άμεσος στόχος του HIF-1 και του αποκλεισμού του υπό ενεργοποίηση Τ-λεμφοκυττάρων που προκαλείται από MDSC ενισχυμένη από υποξία. Journal of Experimental Medicine 2014;211:781–90.

63 Ballbach M, Dannert A, Singh A, et al. Έκφραση μορίων σημείου ελέγχου σε κατασταλτικά κύτταρα που προέρχονται από μυελοειδή. Immunol Lett 2017; 192:1–6.

64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A, et al. Ο άξονας PD-1/PD-L1 ρυθμίζει το φυσικό φονικό κύτταρο έναντι του πολλαπλού μυελώματος: ένας θεραπευτικός στόχος για την CT-011, ένα νέο μονοκλωνικό αντίσωμα αντι-PD-1. Blood 2010; 116:2286-94.

65 Tumino N, Martini S, Munari E, et al. Παρουσία έμφυτων λεμφοειδών κυττάρων σε υπεζωκοτικές συλλογές πρωτογενών και μεταστατικών όγκων: λειτουργική ανάλυση και έκφραση του υποδοχέα PD-1 2019; 145:1660-8.

66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC, et al. Στοχευμένες θεραπείες: Φίλοι ή εχθροί για την ανοσολογική επιτήρηση όγκων με τη μεσολάβηση κυττάρων NK του ασθενούς; Cancers 2020; 12:774.