Μέρος Δεύτερο Δυσλειτουργία ενδοθηλιακών κυττάρων και αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο

ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΕ ΧΝΝ

Η δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων στο πλαίσιο της ΧΝΝ έχει διερευνηθεί εκτενώς τόσο σε μελέτες σε ζώα όσο και σε ασθενείς (Πίνακας 1). Συνολικά, αυτές οι μελέτες αποκάλυψαν μειωμένη εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή, βλάβη του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα, αυξημένη ενδοθηλιακή διαπερατότητα καθώς και αυξημένες προφλεγμονώδεις και προθρομβωτικές ιδιότητες. Μαζί με τη δυσλειτουργία των μακροαγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων, η ΧΝΝ σχετίζεται με μικροαγγειακή δυσλειτουργία και σπανίωση. Επίσης, οι ασθενείς με ΧΝΝ παρουσιάζουν όλο και περισσότερο έσω ασβεστοποίηση, η οποία έχει συσχετιστεί με αυξημένη αρτηριακή δυσκαμψία.77,78 Σε συνδυασμό με τα χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τη γήρανση του αγγειακού τοιχώματος και του ανοσοποιητικού συστήματος,79 αυτές οι παθοφυσιολογικές αλλαγές αποτελούν τη βάση της όρασης της ΧΝΝ ως διαδικασία αυξημένη αγγειακή γήρανση.80

1. Πληροφορίες Από Ζώα Μελέτες

Ζωικά μοντέλα ΧΝΝ μας έχουν δώσει πολλές πολύτιμες γνώσεις σχετικά με τη δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων που προκαλείται από ΧΝΝ, καθώς επιτρέπουν την in vivo αξιολόγηση της ενδοθηλιακής (κυτταρικής) λειτουργίας. Η πρόκληση ΧΝΝ σε αρουραίους έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε μειωμένη χαλάρωση που εξαρτάται από το ενδοθήλιο,81 αυξημένη ενδοθηλιακή διαπερατότητα της θωρακικής αορτής82 και αύξηση της μικροαγγειακής διαπερατότητας που συνδυάστηκε με απώλεια της ενδοθηλιακής επιφανειακής στιβάδας σε ένα μοντέλο αρουραίου της πρωτεϊνουρικής νεφρικής νόσου.83 Επιπλέον, παρουσιάστηκε εκτεταμένη βλάβη στον γλυκοκάλυκα σε 5/6-αρουραίους με νεφρεκτομή, η οποία υποδηλώθηκε από μειωμένο πάχος του αορτικού γλυκοκάλυκα και αυξημένα επίπεδα του συστατικού γλυκοκάλυκα syndecan-1 στο πλάσμα .84 Επίσης, σε μοντέλα ΧΝΝ σε ποντίκια, η δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων έχει αποδειχθεί σε μακρο- και μικροαγγειακά επίπεδα, που απεικονίζεται από σημαντική μείωση στο πάχος και την πυκνότητα του γλυκοκάλυκα, μια αυξημένη έκφραση των συστατικών του γλυκοκάλυκα, μειωμένη χαλάρωση που εξαρτάται από το ενδοθήλιο ως απόκριση στην ακετυλική χαλάρωση αορτικών δακτυλίων και αυξημένη ενδοθηλιακή έκφραση ICAM-1 και VCAM-1.85–87 Περαιτέρω, χρησιμοποιώντας απεικόνιση μικροϋπολογιστικής τομογραφίας των προσπειραματικών αρτηριών, οι Ehling et al47 έδειξαν ότι η νεφρική δυσλειτουργία είχε ως αποτέλεσμα μείωση του αγγείου διάμετρος και διακλάδωση αγγείου καθώς και αύξηση της στρεβλότητας του αγγείου σε 3 μοντέλα ποντικών προοδευτικής νεφρικής νόσου και ινώδους νεφρού. Σε συνδυασμό με υπόβαθρο ανεπάρκειας απολιποπρωτεΐνης Ε, η πρόκληση ΧΝΝ οδήγησε επιπλέον σε υψηλότερο φορτίο πλάκας, υποδεικνύοντας υψηλότερο αθηροσκληρωτικό κίνδυνο στη ΧΝΝ.85

2. Πληροφορίες από μελέτες ασθενών

2.1 Μειωμένη μακροαγγειακή εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή στη ΧΝΝ

Όσον αφορά τις λειτουργικές αποκρίσεις της περιφερικής μικροαγγείωσης, όπως αξιολογήθηκε από το FMD, πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με ΧΝΝ έχουν σημαντική έκπτωση στην εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή,62-64 η οποία αυξάνεται με την αύξηση της σοβαρότητας της ΧΝΝ,64,88 προβλέπει ανεξάρτητα την καρδιαγγειακή έκβαση64 και συσχετίζεται με την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.65 Επίσης, η ανεξάρτητη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή, όπως μετρήθηκε με ανάλυση του βραχιονίου αφθώδους πυρετού κατά την έγχυση νιτρογλυκερίνης, μειώθηκε σημαντικά σε ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ—αλλά όχι σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και υγιή νεφρική λειτουργία— με την αγγειακή ασβέστωση να προτείνεται ως δυνητικός υποκείμενος μηχανισμός.89 Επιπλέον, πολλαπλές μελέτες έδειξαν ότι καθώς προχωρά η ΧΝΝ η αρτηριακή δυσκαμψία αυξάνεται, 67,68,70 αν και άλλες δεν μπόρεσαν να επιβεβαιώσουν συσχέτιση μεταξύ PWV και νεφρικής λειτουργίας μετά από προσαρμογή των συμμεταβλητών (συμπεριλαμβανομένης, αλλά χωρίς περιορισμό, ηλικίας, φύλου , συννοσηρότητες και χρήση φαρμάκων).69

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τις επιπτώσεις του Cistanche στους νεφρούς

2.2 MVD και Σπάνια σε ΧΝΝ

Η ΧΝΝ έχει συσχετιστεί με αυξημένη δυσλειτουργία τόσο της περιφερικής όσο και της στεφανιαίας μικροαγγείωσης και καθώς η ΧΝΝ προχωρά, η δομική και λειτουργική πυκνότητα των τριχοειδών μειώνεται.49,59,90 Σε δείγματα ανθρώπινου μυοκαρδίου ασθενών με ΧΝΝ, η μικροαγγειακή πυκνότητα βρέθηκε να μειώνεται κατά κατά μέσο όρο 32 τοις εκατό 49; μπορούσε ήδη να παρατηρηθεί στη ΧΝΝ3-4 και συνοδευόταν από αυξημένη μετάβαση από το ενδοθηλιακό σε μεσεγχυματικό και μυοκαρδιακή ίνωση.49,91 Αν και οι ασθενείς με ΧΝΝ συχνά παρουσιάζουν συννοσηρότητες που συμβάλλουν σημαντικά στην ανάπτυξη ΜΒΔ (π.χ. υπέρταση και διαβήτης), η επαγόμενη από CKD MVD - ή ουραιμική αγγειοπάθεια - εκτείνεται πέρα ​​από αυτούς τους παράγοντες, με την προκύπτουσα δυσλειτουργία των μικροαγγείων να προσθέτει περαιτέρω στην εξέλιξη της ΧΝΝ. Τα στοιχεία προέρχονται από ζωικά μοντέλα ΧΝΝ καθώς και από μελέτες ασθενών με ΧΝΝ, στις οποίες φάνηκε ότι η επαγόμενη από ΧΝΝ μικροαγγειακή αραίωση εμφανίζεται με ετερογενές πρότυπο με αποτέλεσμα την ανάπτυξη μεγάλων μη αγγειακών περιοχών.48,49

Οι μετρήσεις φλεβικής και δακτυλικής πληθυσμογραφίας έδειξαν μειωμένη αγγειοδιασταλτική απόκριση εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο σε μη εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση ΧΝΝ,61,66 αν και οι Wang et al92 δεν παρατήρησαν συσχέτιση μεταξύ του εκτιμώμενου GFR και του δείκτη αντιδραστικής υπεραιμίας όπως μετρήθηκε με την τονομετρία περιφερικής αρτηρίας. Εστιάζοντας στη στεφανιαία μικροαγγειακή δυσλειτουργία, μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση με μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι ασθενείς με ΧΝΝ έχουν σημαντικά χαμηλότερο απόθεμα στεφανιαίας ροής σε σύγκριση με ασθενείς με μη ΧΝΝ.59 Όπως και στον γενικό πληθυσμό, το μειωμένο απόθεμα στεφανιαίας ροής ως ένδειξη της στεφανιαίας μικροαγγειακής δυσλειτουργίας είναι πρόβλεψη του καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με ΧΝΝ, ακόμη και μετά από προσαρμογή για τους παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου.60,93 Η αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας μετά τη μεταμόσχευση νεφρού βελτίωσε μερικώς τη μικροαγγειακή λειτουργία όπως αξιολογήθηκε με ανάλυση της υπογλώσσιας μικροκυκλοφορίας και του αποθέματος στεφανιαίας ροής, υποδηλώνοντας ότι σε κάποιο βαθμό οι μικροαγγειακές μεταβολές στη ΧΝΝ είναι αναστρέψιμες.94,95

2.3 Βλάβη του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα στη ΧΝΝ

Σε ασθενείς με ΧΝΝ, αυξημένα επίπεδα των συστατικών του γλυκοκάλυκα syndecan-1 και υαλουρονάνης σε συνδυασμό με αυξημένη δραστηριότητα υαλουρονιδάσης έχουν ανιχνευθεί στον ορό, με τα υψηλότερα επίπεδα να παρατηρούνται σε ασθενείς με ΧΝΝ που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.71,84,96 Παράλληλα γραμμή, θεραπεία ανθρώπινων ενδοθηλιακών κυττάρων in vitro με ουραιμικό ορό από παιδιατρικούς ασθενείς με ΧΝΝ ή ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση οδήγησε σε μείωση του ύψους του γλυκοκάλυκα και ακαμψία των ενδοθηλιακών κυττάρων. μείωση της χρώσης με ulex europaeus agglutinin-1 (γλυκοπρωτεΐνες και γλυκολιπίδια που δεσμεύουν τη λεκτίνη) παρατηρήθηκε σε βιοψίες που λήφθηκαν από ασθενείς με ΧΝΝ που δεν εξαρτώνται από αιμοκάθαρση καθώς και από ασθενείς σε αιμοκάθαρση.98 Μετρήσεις της οριακής περιοχής διάχυσης, ως ένδειξη πάχος του γλυκοκάλυκα, είναι λιγότερο συνεπείς μεταξύ των μελετών. Ενώ οι Vlahu et al96 παρατήρησαν μια αύξηση στην αιματωμένη οριακή περιοχή και στη διάμετρο διάχυσης, οι Liew et al71 δεν εντόπισαν καμία σημαντική διαφορά στην οριακή περιοχή διάχυσης. Τρεις μήνες μετά τη μεταμόσχευση νεφρού, οι δείκτες του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα βελτιώθηκαν καθώς μειώθηκε η διάχυτη οριακή περιοχή και τα επίπεδα syndecan-1, sVCAM-1 και vWF στον ορό μειώθηκαν σε σύγκριση με τα προμεταμοσχευτικά επίπεδα.99 Τα επίπεδα υαλουρονικής στον ορό παρέμειναν αμετάβλητο.99

Κάψουλες εκχυλίσματος Cistanche

2.4 Διαλυτοί βιοδείκτες ενδοθηλιακής υγείας σε ΧΝΝ

Συστημικοί βιοδείκτες έχουν χρησιμοποιηθεί για την παροχή πληροφοριών σχετικά με την έκταση της δυσλειτουργίας των ενδοθηλιακών κυττάρων σε ασθενείς με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο (Πίνακας 1). Το δυσλειτουργικό ενδοθήλιο παράγει συνήθως λιγότερο ΝΟ μέσω μειωμένης παραγωγής ή δραστικότητας του eNOS, αλλά ο σύντομος χρόνος ημιζωής του ΝΟ καθιστά δύσκολη την ανάγνωση για την ακριβή αξιολόγηση της λειτουργίας των ενδοθηλιακών κυττάρων. Οι εναλλακτικοί συστημικοί βιοδείκτες που έχουν χρησιμοποιηθεί κατά τη μελέτη της δυσλειτουργίας των ενδοθηλιακών κυττάρων περιλαμβάνουν τεμαχισμένες μορφές υποδοχέων προσκόλλησης στην επιφάνεια των κυττάρων που προκαλούνται από φλεγμονή (π.χ. διαλυτές μορφές VCAM-1, ICAM-1, P-selectin και E- Σελεκτίνη, με την τελευταία να θεωρείται ως η πιο εκλεκτική για τα ενδοθηλιακά κύτταρα).100 Με το ενδοθήλιο να παίζει σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στην αιμόσταση, τα μόρια που εμπλέκονται στην ενεργοποίηση και την πήξη των αιμοπεταλίων συχνά ποσοτικοποιούνται για την αξιολόγηση των θρομβωτικών αποκρίσεων ενός δυνητικά δυσλειτουργικού ενδοθηλίου. Αυτό περιλαμβάνει συστηματικά επίπεδα vWF, διαλυτής θρομβομοντουλίνης, tPA (ενεργοποιητής πλασμινογόνου τύπου ιστού) και PAI-1 (αναστολέας ενεργοποίησης πλασμινογόνου-1· αναστολέας ινωδόλυσης).100,101 Ωστόσο, θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα περισσότερα από αυτούς τους συστημικούς βιοδείκτες δεν είναι ειδικοί για φλεγμονώδες ή κατεστραμμένο ενδοθήλιο και παρέχουν μόνο έμμεσες πληροφορίες για πιθανή δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων.

Ειδικά σε ασθενείς που δεν εξαρτώνται από αιμοκάθαρση σε στάδιο ΧΝΝ 3-5, επίπεδα πλάσματος και ορού ασύμμετρης διμεθυλαργινίνης (αναστολέας eNOS), L-αργινίνης (ο πρόδρομος του ΝΟ), sVCAM-1, sE-σελεκτίνης, sP -σελεκτίνη, s-θρομβομοντουλίνη, tPA, uPA (ενεργοποιητής πλασμινογόνου τύπου ουροκινάσης), TF και vWF ήταν αυξημένες (Πίνακας 1). ως δείκτες για τη σοβαρότητα της ΧΝΝ.62,71 Ακόμη και μια ήπια έκπτωση στη νεφρική λειτουργία σχετίζεται ανεξάρτητα με τα επίπεδα πλάσματος του vWF και του sVCAM-1 ως δείκτες ενεργοποίησης του ενδοθηλίου.74 Οι επιδράσεις της ΧΝΝ στα συστηματικά επίπεδα της PAI{{18 }} και sICAM-1 είναι λιγότερο σαφείς, κυμαίνονται από αμετάβλητα62,74,76 έως αυξημένα επίπεδα σε ασθενείς με ΧΝΝ που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.73,75

ΜΗΧΑΝΙΣΤΙΚΕΣ ΕΝΝΟΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΕΝΔΟΘΗΛΙΩΝ ΣΤΗ ΧΝΝ

Έχει αναγνωριστεί μια ποικιλία παθοφυσιολογικών διεργασιών που συμβάλλουν στη δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων στη ΧΝΝ. Αυτά περιλαμβάνουν χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού, αυξημένο οξειδωτικό στρες, συσσώρευση ουραιμικών τοξινών και σχετικές μεταμεταφραστικές τροποποιήσεις πρωτεϊνών και σωματιδίων λιποπρωτεΐνης, καθώς και μεταβολική οξέωση και υψηλή συμπαθητική ενεργοποίηση (Εικόνες 3 έως 5). Επιπλέον, οι ασθενείς με ΧΝΝ εμφανίζουν σημεία προχωρημένης αγγειακής γήρανσης και παρουσιάζουν αγγειακή ασβεστοποίηση. Στις επόμενες παραγράφους, συζητείται η αλληλεπίδραση καθενός από αυτούς τους διαφορετικούς παράγοντες με τη δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων στη ΧΝΝ. Οι επιδράσεις των παραδοσιακών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου όπως η υπέρταση και ο διαβήτης ως συχνές συννοσηρότητες και αίτια της ΧΝΝ, δεν συζητούνται.

Cistanche tubulosa

Χρόνια χαμηλού βαθμού φλεγμονή

Στον κατεστραμμένο νεφρό, η ανεπίλυτη φλεγμονή χαμηλού βαθμού πυροδοτεί τα μόνιμα νεφρικά κύτταρα να παράγουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και χημειοκίνες και να επάγουν την εναπόθεση ECM που συμβάλλει στη σωληναρισιακή διάμεση ίνωση. Ως εκ τούτου, η χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού είναι ένας σημαντικός μοχλός της εξέλιξης της ΧΝΝ.60 Επιπλέον, η μειωμένη λειτουργία διήθησης των νεφρών στη ΧΝΝ οδηγεί σε ένα συστηματικό ουραιμικό περιβάλλον, το οποίο πυροδοτεί συστηματική, χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού, αλλάζοντας την έκφραση και την απελευθέρωση του προφλεγμονώδεις μεσολαβητές, όπως οι κυτοκίνες, στο αίμα.103 Χαρακτηριστικά της χαμηλής φλεγμονής στη ΧΝΝ είναι τα αυξημένα συστηματικά επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-1, IL-6, TNF (παράγοντας νέκρωσης όγκου)- και hs-CRP (υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη), που συσσωρεύονται στο αίμα λόγω αυξημένης απελευθέρωσης καθώς και μειωμένης νεφρικής κάθαρσης.104,105

Οι συστηματικοί προφλεγμονώδεις βιοδείκτες σχετίζονται με την εξέλιξη της ΧΝΝ106 καθώς και με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε ασθενείς με ΧΝΝ.107 Για παράδειγμα, τα επίπεδα της hs-CRP στον ορό θα μπορούσαν να προβλέψουν καρδιαγγειακά συμβάντα σε ασθενείς με ΧΝΝ,108.109 με προσαρμοσμένο κίνδυνο κινδύνου 1,94 για υπεραγγειακή θνησιμότητα διάμεση παρακολούθηση 10 ετών για ασθενείς με ΧΝΝ3-4 με υψηλή CRP (Μεγαλύτερη ή ίση με 3 mg/L) σε σύγκριση με χαμηλή CRP (<3 mg/L).109 Also, systemic levels of IL-6 correlated with a poor outcome in CKD, and both IL-6 and TNF-α could predict all-cause mortality in CKD5D patients after adjustment for age, sex, diabetes, smoking, baseline kidney function, protein-energy wasting as well as other inflammation biomarkers as hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein).104,107 On the other hand, also the antiinflammatory IL-10 is upregulated in patients with CKD through increased secretion by uremic monocytes and reduced kidney clearance, with IL-10 counteracting the activated inflammatory response.104 Increased IL-10 levels were found to be positively correlated with cardiovascular events in CKD patients at follow-up, with increased IL-10 levels interpreted as an increased compensatory effect in an overall proinflammatory state in CKD patients.110

Ο μεσολαβούμενος από αντισώματα αποκλεισμός της IL-1 στη δοκιμή CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) μείωσε την εμφάνιση μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με μέτρια ΧΝΝ (CKD3a) σε μια μέση παρακολούθηση 3,7 ετών .111 Ο αποκλεισμός της IL-6 για 24 εβδομάδες σε ασθενείς με ΧΝΝ3-5D και υπολειπόμενο κίνδυνο φλεγμονής στη δοκιμή RESCUE μείωσε σημαντικά την hs-CRP ως δείκτη συστηματικής φλεγμονής, με τη μελέτη ZEUS (Zlitivekimab Cardiovascular Outcomes Study ) αξιολογείται επί του παρόντος ένα πιθανό όφελος στην καρδιαγγειακή έκβαση σε ασθενείς με ΧΝΝ3-4 με υψηλό υπολειπόμενο κίνδυνο φλεγμονής.112

Χάπια Cistanche και ξηρό Cistanche

Η χρόνια φλεγμονή καθώς και οι προαναφερθείσες κυτοκίνες συνδέονται με ενδοθηλιακή φλεγμονή και δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων. Για παράδειγμα, η IL-6 είναι γνωστό ότι πυροδοτεί την παραγωγή CRP, με την IL-6113 και την CRP114 να μειώνουν την ενδοθηλιακή παραγωγή ή/και την ενεργοποίηση του eNOS και συνεπώς το ΝΟ ως κρίσιμο μόριο για τη διατήρηση της αγγειακής υγείας. Η IL-6 καταστρέφει επίσης ενεργά τον ενδοθηλιακό φραγμό και αυξάνει τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου μειώνοντας την ενδοθηλιακή έκφραση της πρωτεΐνης σύνδεσης προσκολλημένων VE-Cadherin μέσω της οδού διασηματοδότησης115 καθώς και του διασταυρούμενου εντοπισμού της πρωτεΐνης σφιχτής σύνδεσης ZO{{7} } μέσω φωσφορυλίωσης STAT3.116 Ο TNF μείωσε την εξαρτώμενη από το ενδοθηλιακό αγγειοδιαστολή της αορτής του ποντικού αυξάνοντας την παραγωγή υπεροξειδίου με την ενεργοποίηση των οξειδασών NADPH,117 και τόσο ο αυξημένος TNF- όσο και το μειωμένο NO θα μπορούσαν να συνδέονται αιτιολογικά με την ενδοθηλιακή απόπτωση σε ηλικιωμένες αρτηρίες των αρουραίων.

Εκτός από τα αυξημένα επίπεδα κυτοκίνης, οι ασθενείς με ΧΝΝ εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα μορίων μοριακού σχεδίου που σχετίζονται με τον κίνδυνο, όπως HMGB1, πρωτεΐνες S100 και τελικά προϊόντα προηγμένης γλυκοζυλίωσης (AGEs), τα οποία πυροδοτούν προφλεγμονώδεις αποκρίσεις έναντι του RAGE (υποδοχέας για το τελικό προϊόν προχωρημένης γλυκοζυλίωσης), TLRs και ενεργοποίηση φλεγμονώδους σώματος NLRP3.119,120 Επιπλέον, οι εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων όπως παράγονται από ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα επάγουν φλεγμονή του ενδοθηλίου και αυξημένη έκφραση και δραστηριότητα TF, προάγοντας έτσι την πήξη. συζητείται λεπτομερέστερα παρακάτω).

Μια χαμηλού βαθμού φλεγμονώδης κατάσταση δεν παρατηρείται μόνο στη ΧΝΝ, αλλά και σε άλλες χρόνιες ασθένειες καθώς και κατά τη γήρανση, και ως εκ τούτου αναφέρεται ως φλεγμονή. το οποίο με τη σειρά του ενισχύει τη φλεγμονώδη κατάσταση, όπως συζητείται περαιτέρω παρακάτω.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

59. Jain V, Gupta K, Bhatia K, Rajapreyar I, Singh A, Zhou W, Klein A, Nanda NC, Prabhu SD, Bajaj NS. Ανωμαλίες στεφανιαίας ροής στη χρόνια νεφρική νόσο: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Ηχοκαρδιογρ. 2022;39:1382– 1390. doi: 10.1111/echo.15445

60. Charytan DM, Skali Η, Shah NR, Veeranna V, Cheezum MK, Taqueti VR, Kato T, Bibbo CR, Hainer J, Dorbala S, et al. Το απόθεμα στεφανιαίας ροής είναι προγνωστικό του κινδύνου καρδιαγγειακού θανάτου ανεξάρτητα από το στάδιο της χρόνιας νεφρικής νόσου. Kidney Int. 2018; 93:501–509. doi 10.1016/j.kint.2017.07.025

61. Annuk M, Lind L, Linde T, Fellström B. Διαταραχή της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολής σε νεφρική ανεπάρκεια σε ανθρώπους. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2001; 16:302-306. doi: 10.1093/ndt/16.2.302

62. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed Α, Arora R, Chen CS, Liu Υ, Browne G, Mills ΚΤ, Kleinpeter ΜΑ, et αϊ. Αλληλεπίδραση πολλαπλών βιοδεικτών ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας με χρόνια νεφρική νόσο. PLoS One. 2015; 10: e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

63. Kruger A, Stewart J, Sahityani R, O-Riordan E, Thompson C, Adler S, Garrick R, Vallance P, Goligorsky MS. Ανίχνευση ροομετρίας με λέιζερ Doppler της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου: συσχέτιση με καρδιαγγειακό κίνδυνο. Kidney Int. 2006; 70:157-164. doi: 10.1038/sj.ki.5001511

64. Yilmaz ΜΙ, Stenvinkel Ρ, Sonmez Α, Saglam Μ, Yaman Η, Kilic S, Eyileten Τ, Caglar Κ, Oguz Υ, Vural Α, et αϊ. Αγγειακή υγεία, συστηματική φλεγμονή και προοδευτική μείωση της νεφρικής λειτουργίας. κλινικοί καθοριστικοί παράγοντες και επιπτώσεις στα καρδιαγγειακά αποτελέσματα. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2011; 26:3537–3543. doi: 10.1093/ndt/gfr081

65. Poulikakos D, Ross L, Recio-Mayoral A, Cole D, Andoh J, Chitalia N, Sharma R, Kaski JC, Banerjee D. Υπερτροφία αριστερής κοιλίας και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στη χρόνια νεφρική νόσο. Eur Heart J Καρδιοαγγειακή απεικόνιση. 2014; 15:56–61. doi: 10.1093/ehjci/jet120

66. Hirata Y, Sugiyama S, Yamamoto Ε, Matsuzawa Y, Akiyama Ε, Kusaka Η, Fujisue Κ, Kurokawa Η, Matsubara J, Sugamura Κ, et αϊ. Ενδοθηλιακή λειτουργία και καρδιαγγειακά συμβάντα σε χρόνια νεφρική νόσο. Int J Cardiol. 2014; 173:481-486. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.03.085

67. Briet M, Bozec E, Laurent S, Fassot C, London GM, Jacquot C, Froissart M, Houillier P, Boutouyrie P. Αρτηριακή δυσκαμψία και διεύρυνση σε ήπια έως μέτρια χρόνια νεφρική νόσο. Kidney Int. 2006; 69:350-357. doi: 10.1038/sj.ki.5000047

68. Yoon HE, Shin DI, J KD, Koh ES, Hwang HS, Chung S, Shin SJ. Η ταχύτητα του παλμικού κύματος του βραχιονίου αστραγάλου προβλέπει μείωση της νεφρικής λειτουργίας και καρδιαγγειακών συμβαμάτων στα αρχικά στάδια της χρόνιας νεφρικής νόσου. Int J Med Sci. 2013, 10:1430–1436. doi: 10.7150/ijms.6645

69. Kim CS, Kim HY, Kang YU, Choi JS, Bae EH, Ma SK, Kim SW. Συσχέτιση ταχύτητας παλμικού κύματος και πίεσης παλμού με μείωση της νεφρικής λειτουργίας. J Clin Hypertens (Γκρίνουιτς). 2014; 16:372–377. doi 10.1111/jch.12302

70. Weber T, Ammer M, Gündüz D, Bruckenberger P, Eber B, Wallner M. Συσχέτιση αυξημένων αντανακλάσεων αρτηριακού κύματος με μείωση της νεφρικής λειτουργίας στα στάδια 3 και 4 χρόνιας νεφρικής νόσου. Am J Hypertens. 2011; 24:762-769. doi 10.1038/ajh.2011.45

71. Liew H, Roberts MA, Pope A, McMahon LP. Η βλάβη του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα στη νεφρική νόσο σχετίζεται με τις ουραιμικές τοξίνες και τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. BMC Nephrol. 2021; 22:21. doi: 10,1186/s12882-020-02219-4

72. Jacobson SH, Egberg N, Hylander B, Lundahl J. Συσχέτιση μεταξύ διαλυτών δεικτών ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Am J Nephrol. 2002; 22:42-47. doi: 10.1159/000046673

73. Bonomini M, Reale M, Santarelli P, Stuard S, Settefrati N, Albertazzi A. Επίπεδα ορού διαλυτών μορίων προσκόλλησης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και αιμοκάθαρση. Νέφρων. 1998; 79:399-407. doi: 10.1159/000045084

74. Stam F, van Guldener C, Becker A, Dekker JM, Heine RJ, Bouter LM, Stehouwer CDA. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία συμβάλλει στη σχετιζόμενη με τη νεφρική λειτουργία καρδιαγγειακή θνησιμότητα σε πληθυσμό με ήπια νεφρική ανεπάρκεια: η μελέτη Hoorn. J Am Soc Nephrol. 2006; 17:537-545. doi: 10.1681/ASN.2005080834

75. Kaminski TW, Pawlak K, Karbowska M, Mysliwiec M, Grzegorzewski W, Kuna J, Pawlak D. Συσχέτιση μεταξύ της ουρεμικής τοξίνης-ανθρανιλικού οξέος και της δραστηριότητας του ινωδολυτικού συστήματος σε ασθενείς προ-αιμοκάθαρσης σε διαφορετικά στάδια χρόνιας νεφρικής νόσου. Int Urol Nephrol. 2018; 50:127–135. doi: 10.1007/s11255-017-1729-1

76. Mezzano D, Tagle R, Panes O, Pérez M, Downey P, Muñoz B, Aranda E, Barja P, Thambo S, González F, et al. Δείκτες ενδοθηλιακών κυττάρων στη χρόνια ουραιμία: σχέση με αιμοστατικά ελαττώματα και σοβαρότητα νεφρικής ανεπάρκειας. Thromb Res. 1997; 88:6. doi: 10.1016/s0049-3848(97)00280-6

77. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arterial stiffening and vascular calcifications in end-stage renal disease. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2000; 15:1014-1021. doi: 10.1093/ndt/15.7.1014

78. Holmar J, de la Puente-Secades S, Floege J, Noels H, Jankowski J, Orth-Alampour S. Uremic toxins affecting cardiovascular calcification: a systematic review. Κύτταρα. 2020; 9:2428. doi: 10.3390/cells9112428

79. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, Kotanko P, van der Sande FM, Schalkwijk CG, Shiels PG, Stenvinkel P. Φλεγμονή και πρόωρη γήρανση σε προχωρημένη χρόνια νεφρική νόσο. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;313:F938–F950. doi: 10.1152/ajprenal.00256.2017

80. Dai L, Qureshi AR, Witasp A, Lindholm B, Stenvinkel P. Πρώιμη αγγειακή γήρανση και κυτταρική γήρανση στη χρόνια νεφρική νόσο. Comput Struct Biotechnol J. 2019; 17:721–729. doi 10.1016/j.csbj.2019.06.015

81. Wu-Wong JR, Kawai M, Chen Y, Wessale JL, Huang CJ, Wu MT, Nakane Μ. Δύο νέοι ρυθμιστές υποδοχέα βιταμίνης D με παρόμοιες δομές εμφανίζουν διαφορετικά υπερασβεστιαιμικά αποτελέσματα σε 5/6 νεφρεκτομή ουραιμικούς αρουραίους. Am J Nephrol. 2013; 37:310-319. doi: 10.1159/000348755

82. Vila Cuenca M, Ferrantelli E, Meinster E, Pouw SM, Kovacevic I, de Menezes R, Niessen HW, Beelen RJ, Hordijk PL, Vervloet MG. Η βιταμίνη D εξασθενεί την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε ουραιμικούς αρουραίους και διατηρεί τη σταθερότητα του ανθρώπινου ενδοθηλίου. J Am Heart Assoc. 2018; 7: e008776. doi: 10.1161/JAHA.118.008776

83. Salmon AHJ, Ferguson JK, Burford JL, Gevorgyan H, Nakano D, Harper SJ, Bates DO, Peti-Peterdi J. Η απώλεια του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα συνδέει τη λευκωματουρία και την αγγειακή δυσλειτουργία. J Am Soc Nephrol. 2012; 23:1339– 1350. doi: 10.1681/ASN.2012010017

84. Padberg JS, Wiesinger Α, di Marco GS, Reuter S, Grabner Α, Kentrup D, Lukasz Α, Oberleithner Η, Pavenstadt Η, Brand Μ, et al. Βλάβη του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα σε χρόνια νεφρική νόσο. Αθηροσκλήρωση. 2014; 234:335- 343. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.03.016

85. Six I, Gross P, Rémond MC, Chillon JM, Poirot S, Drueke TB, Massy ZA. Επιβλαβείς αγγειακές επιδράσεις του θειικού ινδοξυλίου και αναστροφή από το στοματικό προσροφητικό AST-120. Αθηροσκλήρωση. 2015; 243:248–256. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.09.019

86. Verkaik M, Juni RP, van Loon EPM, van Poelgeest EM, Kwekkeboom RFJ, Gam Z, Richards WG, Ter Wee PM, Hoenderop JG, Eringa EC, et al; Κοινοπραξία NIGRAM. Ο FGF23 βλάπτει την περιφερική μικροαγγειακή λειτουργία σε νεφρική ανεπάρκεια. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018; 315: H1414–H1424. doi: 10.1152/ajpheart.00272.2018

87. Ermert K, Buhl EM, Klinkhammer BM, Floege J, Boor P. Reduction of endothelial glycocalyx on peritubular tritharies in χρόνια νεφρική νόσο. Am J Pathol. 2023; 193:138-147. doi: 10.1016/j.ajpath.2022.11.003

88. Θεοδωρακοπούλου Μ.Π., Σχοινά Μ, Σαραφίδης Π. Εκτίμηση ενδοθηλιακής και μικροαγγειακής λειτουργίας στη ΧΝΝ: παλαιότερες και νεότερες τεχνικές, σχετικοί παράγοντες κινδύνου και σχέσεις με τα αποτελέσματα. Am J Nephrol. 2020; 51:931-949. doi: 10.1159/000512263

89. Kopel T, Kaufman JS, Hamburg N, Sampalis JS, Vita JA, Dember LM. Ενδοθήλιο-εξαρτώμενη και ανεξάρτητη αγγειακή λειτουργία σε προχωρημένη χρόνια νεφρική νόσο. Clin J Am Soc Nephrol. 2017, 12:1588–1594. doi: 10.2215/CJN.12811216

90. Σχοινά Μ, Λουτράδης Γ, Μέμμος Ε, Δημητρούλας Θ, Παγκοπούλου Ε, Δούμας Μ, Καραγιάννης Α, Γαρύφαλλος Α, Παπαγιάννη Α, Σαραφίδης Π. Η μικροκυκλοφορία επιδεινώνεται με προχωρημένα στάδια χρόνιας νεφρικής νόσου ανεξάρτητα από αρτηριακή δυσκαμψία και αθηροσκλήρωση. Hypertens Res. 2021; 44:179-187. doi: 10,1038/s41440-020-0525-y

91. Charytan DM, Padera R, Helfand AM, Zeisberg Μ, Xu X, Liu X, Himmelfarb J, Cinelli Α, Kalluri R, Zeisberg ΕΜ. Η αυξημένη συγκέντρωση της κυκλοφορούσας αγγειογένεσης και των αναστολέων του μονοξειδίου του αζώτου προκαλεί μετάβαση από το ενδοθηλιακό στο μεσεγχυματικό και μυοκαρδιακή ίνωση σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Int J Cardiol. 2014; 176:99–109. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.06.062

92. Wang L, Huang X, He W, Liu W, Yang J. Η ψηφιακή μικροαγγειακή αντιδραστικότητα δεν μειώνεται με μειωμένη νεφρική λειτουργία σε χρόνια νεφρική νόσο. BMC Nephrol. 2019; 20:288. doi: 10,1186/s12882-019-1484-x

93. Nakanishi K, Fukuda S, Shimada K, Miyazaki C, Otsuka K, Kawarabayashi T, Watanabe H, Yoshikawa J, Yoshiyama M. Προγνωστική αξία του αποθέματος στεφανιαίας ροής σε μακροχρόνιες καρδιαγγειακές εκβάσεις σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. Είμαι ο J Cardiol. 2013, 112:928–932. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.05.025

94. Caliskan Y, Oflaz H, Demirturk M, Yazici H, Turkmen A, Cimen A, Elitok A, Yildiz A. Δυσλειτουργία εφεδρικής στεφανιαίας ροής σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και μεταμόσχευση νεφρού. Μεταμόσχευση Clin. 2008; 22:785-793. doi: 10.1111/j.1399-0012.2008.00879.x

95. Yeh YC, Chao A, Lee CY, Lee CT, Yeh CC, Liu CM, Tsai MK. Μια μελέτη παρατήρησης της μικροκυκλοφορίας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και σε λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού. Eur J Clin Invest. 2017; 47:630–637. doi 10.1111/eci.12784

96. Vlahu CA, Lemkes BA, Struijk DG, Koopman MG, Krediet RT, Vink H. Damage of the endothelial glycocalyx in diallysis ασθενείς. J Am Soc Nephrol. 2012; 23:1900–1908. doi: 10.1681/ASN.2011121181

97. Fels B, Beyer A, Cazana-Perez V, Giraldez T, Navarro-Gonzalez JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B, et al. Οι επιδράσεις της χρόνιας νεφρικής νόσου στη νανομηχανική του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα διαμεσολαβούνται από τον υποδοχέα των ορυκτοκορτικοειδών. Int J Mol Sci. 2022; 23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659

98. Koch J, Hijmans RS, Ossa Builes M, Dam WA, Pol RA, Bakker SJL, Pas HH, Franssen CFM, van den Born J. Άμεση ένδειξη ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και απώλειας γλυκοκάλυκα σε δερματικές βιοψίες ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο και η συσχέτισή τους με δείκτες υπερφόρτωσης όγκου. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 733015. doi: 10.3389/fcell.2021.733015

99. Liew H, Roberts MA, McMahon LP. Οι δείκτες του ενδοθηλιακού γλυκοκάλυκα βελτιώνονται μετά τη μεταμόσχευση νεφρού. Kidney Blood Press Res. 2021; 46:581-587. doi: 10.1159/000517317

100. Deanfield J, Halcox JP, Rabelink TJ. Ενδοθηλιακή λειτουργία και δυσλειτουργία: έλεγχος και κλινική συνάφεια. Κυκλοφορία. 2007, 115:1285–1295. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.652859

101. Martin FA, Murphy RP, Cummins PM. Θρομβομοντουλίνη και αγγειακό ενδοθήλιο: γνώσεις για λειτουργικές, ρυθμιστικές και θεραπευτικές πτυχές. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013; 304: H1585–H1597. doi: 10.1152/ajpheart.00096.2013

102. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed Α, Arora R, Chen CS, Liu Υ, Browne G, Mills ΚΤ, Kleinpeter ΜΑ, et αϊ. Αλληλεπίδραση πολλαπλών βιοδεικτών ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας με χρόνια νεφρική νόσο. PLoS One. 2015; 10: e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

103. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, Enciu AM, Albulescu L, Necula LG, Mambet C, Anton G, Tanase C. Μηχανισμοί που σχετίζονται με τη φλεγμονή στην πρόβλεψη, την εξέλιξη και την έκβαση της χρόνιας νεφρικής νόσου. J Immunol Res. 2018;2018:2180373. doi: 10.1155/2018/2180373

104. Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, Lindholm B, Pecoits-Filho R, Riella M, Heimbürger O, Cederholm T, Girndt M. Il-10, IL-6 και TNF-alpha: κεντρικοί παράγοντες στο αλλοιωμένο δίκτυο κυτοκινών της ουραιμίας -- το καλό, το κακό και το άσχημο. Kidney Int. 2005; 67:1216-1233. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00200.x

105. Gupta J, Mitra Ν, Kanetsky ΡΑ, Devaney J, Wing MR, Reilly Μ, Shah VO, Balakrishnan VS, Guzman NJ, Girndt Μ, et al. Συσχέτιση μεταξύ λευκωματουρίας, νεφρικής λειτουργίας και προφίλ φλεγμονώδους βιοδείκτη σε ΧΝΝ στο CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7:1938–1946. doi: 10.2215/CJN.03500412

106. Amdur RL, Feldman ΗΙ, Gupta J, Yang W, Kanetsky P, Shlipak Μ, Rahman Μ, Lash JP, Townsend RR, Ojo Α, et al. Φλεγμονή και εξέλιξη στη ΧΝΝ: η μελέτη CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11:1546– 1556. doi: 10.2215/CJN.13121215

107. Sun J, Axelsson J, Machowska Α, Heimbürger Ο, Bárány Ρ, Lindholm Β, Lindström Κ, Stenvinkel Ρ, Qureshi AR. Βιοδείκτες καρδιαγγειακής νόσου και κινδύνου θνησιμότητας σε ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ. Clin J Am Soc Nephrol. 2016, 11:1163–1172. doi: 10.2215/CJN.10441015

108. Jalal D, Chonchol M, Etgen T, Sander D. Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη ως προγνωστικός παράγοντας καρδιαγγειακών συμβάντων σε ηλικιωμένους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. J Nephrol. 2012; 25:719-725. doi: 10.5301/Jn.5000047

109. Menon V, Greene T, Wang X, Pereira AA, Marcovina SM, Beck GJ, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS, Sarnak MJ. Η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και η αλβουμίνη ως προγνωστικοί παράγοντες της θνησιμότητας από κάθε αιτία και καρδιαγγειακή νόσο σε χρόνια νεφρική νόσο. Kidney Int. 2005; 68:766-772. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00455.x

110. Yilmaz ΜΙ, Solak Υ, Saglam Μ, Cayci Τ, Acikel C, Unal HU, Eyileten Τ, Oguz Υ, Sari S, Carrero JJ, et al. Η σχέση μεταξύ των επιπέδων IL-10 και των καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με ΧΝΝ. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9:1207–1216. doi: 10.2215/CJN.08660813

111. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, Koenig W, Libby P, Everett BM, Lefkowitz M, Thuren T, Cornel JH. Αναστολή της ιντερλευκίνης-1b από το canakinumab και καρδιαγγειακά αποτελέσματα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο. J Am Coll Cardiol. 2018; 71:2405–2414. doi 10.1016/j.jacc.2018.03.490

112. Ridker PM. Από το RESCUE στο ZEUS: η αναστολή της ιντερλευκίνης-6 με το ziltivekimab θα αποδειχθεί αποτελεσματική για τη μείωση των καρδιαγγειακών συμβάντων; Cardiovasc Res. 2021;117:e138–e140. doi: 10.1093/cvr/cvab231

113. Hung MJ, Cherng WJ, Hung MY, Wu HT, Pang JHS. Η ιντερλευκίνη-6 αναστέλλει την ενεργοποίηση της συνθάσης του ενδοθηλιακού μονοξειδίου του αζώτου και αυξάνει τη δέσμευση της συνθάσης του ενδοθηλιακού νιτρικού οξειδίου με τη σταθεροποιημένη καβεολίνη-1 στα ανθρώπινα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα. J Hypertens. 2010;28:940–951. doi: 10.1097/HJH.0b013e32833992ef

114. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, Shaul P, Jialal I. Απόδειξη ότι η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη μειώνει την έκφραση και τη βιοδραστικότητα eNOS σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα αορτής. Κυκλοφορία. 2002, 106:1439–1441. doi 10.1161/01.cir.0000033116.22237.f9

115. Yang YC, Fu H, Zhang B, Wu YB. Η ιντερλευκίνη-6 ρυθμίζει προς τα κάτω την έκφραση της αγγειακής ενδοθηλιακής καντερίνης και αυξάνει τη διαπερατότητα στα νεφρικά σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα μέσω της οδού διασηματοδότησης. Φλεγμονή. 2022;45:2544–2558. doi: 10.1007/s10753-022-01711-3

116. Alsaffar Η, Martino Ν, Garrett JP, Adam ΑΡ. Η ιντερλευκίνη-6 προάγει μια παρατεταμένη απώλεια της λειτουργίας του ενδοθηλιακού φραγμού μέσω της φωσφορυλίωσης STAT3 που προκαλείται από την κινάση Janus και της de novo πρωτεϊνικής σύνθεσης. Am J Physiol Cell Physiol. 2018;314:C589–C602. doi: 10.1152/ajpcell.00235.2017

117. Huang Y, Yan L, Rong S, Haller Η, Kirch Τ. Ο TNF-a επάγει ενδοθηλιακή δυσλειτουργία μέσω ενεργοποίησης οξειδάσης NADPH που εξαρτάται από PKC-z. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2012; 32:642-647. doi: 10.1007/s11596-012-1011-9

118. Csiszar A, Ungvari Z, Koller A, Edwards JG, Kaley G. Ο προφλεγμονώδης φαινότυπος των στεφανιαίων αρτηριών προάγει την ενδοθηλιακή απόπτωση στη γήρανση. Physiol Genomics. 2004; 17:21–30. doi: 10.1152/physiolgenomics.00136.2003

119. Rosin DL, Okusa MD. Κίνδυνοι εντός: Αποκρίσεις DAMP σε βλάβη και κυτταρικό θάνατο σε νεφρική νόσο. J Am Soc Nephrol. 2011; 22:416-425. doi: 10.1681/ASN.2010040430

120. Hara M, Ando M, Morito T, Nokiba H, Iwasa Y, Tsuchiya K, Nitta K. Η έκφραση του γονιδίου S100A12 είναι αυξημένη στα περιφερικά λευκοκύτταρα σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο σταδίου χρόνιας νεφρικής νόσου 4-5. Nephron Clin Pract. 2013; 123:202–208. doi: 10.1159/000353808

121. Folco EJ, Mawson T, Vromman A, Bernardes-Souza B, Franck G, Persson O, Nakamura M, Newton G, Luscinskas FW, Libby P. Οι εξωκυτταρικές παγίδες ουδετερόφιλων προκαλούν ενεργοποίηση ενδοθηλιακών κυττάρων και παραγωγή ιστικού παράγοντα μέσω ιντερλευκίνης{{2 }}α και καθεψίνη G. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018; 38:1901–1912. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.311150

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels