Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 1

3. Νανοσωματίδια και Νανοϊατρική

Η χρήση σωματιδίων νανοκλίμακας στην ιατρική, ειδικά ως φορείς θεραπευτικών, έχει μεγάλες δυνατότητες για τη θεραπεία πολλών ασθενειών, λόγω των πολλών ευνοϊκών ιδιοτήτων τους όπως το μέγεθος, το σχήμα και η μορφολογία της επιφάνειας [56]. Η νανοτεχνολογία επιτρέπει περαιτέρω σκόπιμες παραλλαγές σχεδιασμού, παρέχοντας τη δυνατότητα ελέγχου των ιδιοτήτων τους [37]. Αυτή η ελαστικότητα των νανοσωματιδίων (NPs) επιτρέπει τη σύνδεση διαφόρων βιομορίων, επιτρέποντας έτσι την αποτελεσματική και ασφαλή μεταφορά φαρμακολογικά δραστικών παραγόντων, όπως γονίδια ή φάρμακα. Τα οχήματα χορήγησης NP μεγέθους 1-100 nm έχουν την ικανότητα να διαπερνούν σημαντικά φυσιολογικά εμπόδια όπως αυτά που βρίσκονται στους πνεύμονες, το ήπαρ, το γαστρεντερικό υγρό, το αίμα, τα αγγεία του όγκου, τους βλεννογόνους και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό [57-59] . Διάφορα NPs έχουν χρησιμοποιηθεί από αυτή την άποψη, καθένα από τα οποία απεικονίζει τα μοναδικά χαρακτηριστικά του ως θεραπευτικό, διαγνωστικό ή θερανοστικό εργαλείο. Η ικανότητα σύζευξης θεραπευτικών νουκλεϊκών οξέων και φαρμάκων με NPs έχει ανοίξει δρόμους σε συγκεκριμένους στόχουςνανοϊατρική. Εκτός από την ιατρική, τα NPs μπορούν να χρησιμοποιηθούν στα καλλυντικά, τη συσκευασία, τα ηλεκτρονικά και τη βιοτεχνολογία. Τα NPS μπορούν να ταξινομηθούν ευρέως ως οργανικά, με βάση τον άνθρακα ή ανόργανα NP.

νευροπροστατευτικές επιδράσεις του εκχυλίσματος cistanche

Η βιοσυμβατότητα βασίζεται στις φυσικοχημικές ιδιότητες του NPS, με κάθε NP να εμφανίζει διακριτικές ιδιότητες. Η τροποποίηση των NPs με πολυμερή και προσδέματα στόχευσης μπορεί να ενισχύσει τις συγγένειες δέσμευσης με το γονίδιο ή το φάρμακο που συζευγνύεται [60], επιπλέον της ειδικής για το κύτταρο πρόσληψης. Τα ευγενή μέταλλα, ο χρυσός (Au), ο άργυρος (Ag), η πλατίνα (Pt) και το παλλάδιο (Pd), έχουν χρησιμοποιηθεί συνήθως λόγω των ευνοϊκών φυσικοχημικών, βιολογικών και οπτικών ιδιοτήτων τους [58,61]. Οι φυσικοχημικές ιδιότητες των AuNP μπορούν εύκολα να συντονιστούν για κλινική εφαρμογή [62]. Έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σε διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της ευλογιάς, του καρκίνου, της σύφιλης, του AIDS και των ελκών του δέρματος [63], και έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση συσσωματωμένων πεπτιδίων Α που προκαλούνται από ιόντα χαλκού [64]. Τα AgNPs διαθέτουν αντιμικροβιακές και αντι-ιικές ιδιότητες που έχουν χρησιμοποιηθεί ως προθεραπεία για μολύνσεις τραυμάτων [65]. Η χρήση μη τροποποιημένων AgNPs ως οχημάτων παράδοσης έχει παρεμποδιστεί από την τάση τους να συγκεντρώνονται και να αυξάνονται σε μέγεθος [66]. Το Pd χρησιμοποιείται πιο συχνά στην οδοντιατρική, όπου αποτελεί μέρος της σύνθεσης του ηλεκτρικού εξοπλισμού [61,67]. Τα διμεταλλικά Au-Pd NPS τροποποιημένα με κερκετίνη έχουν μελετηθεί ως πιθανοί επαγωγείς αυτοφαγίας σεΑλτσχάιμερνόσος[68]. Το Pt είναι ένα καλό αντιοξειδωτικό για τη μείωση των ελεύθερων ριζών [58] και αποτελεί μέρος των αντικαρκινικών φαρμάκων σισπλατίνη και οξαλιπλατίνη, τα οποία έχουν αναφέρει κάποια νευροτοξικότητα [69].

cistanche phelypaes: προλαμβάνειΗ ασθένεια Αλτσχάϊμερ

Το σελήνιο (Se), ένα απαραίτητο μικροστοιχείο, απαιτείται από όλους τους οργανισμούς για διάφορες βιολογικές λειτουργίες, με τη συμπλήρωση Se να αναφέρεται ότι μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών παθήσεων, οστεοαρθρίτιδας, διαβήτη τύπου 2 καινευροεκφυλιστικόασθένειεςόπως μ.Χ. [70,71]. Τα Se NPs διαθέτουν ευνοϊκές ιδιότητες, συμπεριλαμβανομένων των αντικαρκινικών και αντιοξειδωτικών ιδιοτήτων του Se, ενώ παρουσιάζουν χαμηλότερη κυτταροτοξικότητα, καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα, βιοσυμβατότητα και βιοαποδομησιμότητα in vivo [71,72]. Λόγω της πιθανής συνεργιστικής τους δράσης με το θεραπευτικό γονίδιο ή φάρμακο, αυτά τα NPs γίνονται όλο και πιο δημοφιλή. Η εφαρμογή των μεσοπορωδών πυριτικών NPs (MSNs) ως οχημάτων νανο-παράδοσης έχει αποκτήσει σημαντική δυναμική λόγω των πορωδών δομών τους που προσφέρουν τόσο εσωτερική όσο και εξωτερική αυξημένη επιφάνεια για θεραπευτικό φορτίο [73,74]. Αυτή η πορώδης φύση των MSN επιτρέπει την πιθανή χορήγηση συνδυασμού θεραπευτικών γονιδίων και φαρμάκων, τα οποία μπορούν να βελτιώσουν τη βιολογική δραστηριότητα [75]. Τα NP του πυριτίου που είναι ενθυλακωμένα με κερκετίνη έχουν επιδείξει δυνατότητες έναντι του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από Cu που παρατηρείται σενευροεκφυλιστικόασθένειες [76]

Τα οξείδια του σιδήρου, που συνήθως αναφέρονται ως μαγνητικά NPs (MNPs), συμπεριλαμβανομένων των μαγνητιτών, των μαγνητιτών και των φερριτών, έχουν μελετηθεί ευρέως σενανοϊατρικήλόγω της χαμηλής κυτταροτοξικότητας, της βιοδιασπασιμότητας, της σταθερότητας, της μαγνήτισης, της βιοσυμβατότητας, της χαμηλής ευαισθησίας στην οξείδωση και των αντιδραστικών επιφανειών, της μη καρκινογένεσης και της ευκολίας σύνθεσης και τροποποίησης [77]. Η ειδική για τον στόχο παράδοση MNPs μπορεί να επιτευχθεί με τη διαδικασία της μαγνητοδεκτικότητας που χρησιμοποιεί ένα εξωτερικό μαγνητικό πεδίο για να καθοδηγήσει την παράδοση τους. Η εφαρμογή τους έχει επεκταθεί στη μαγνητική υπερθερμία, στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) και στα συστήματα χορήγησης [78,79]. Ωστόσο, τα μη τροποποιημένα MNP είναι υδρόφοβα και μπορούν να συσσωματώσουν και να δημιουργήσουν αντιδραστικά είδη οξυγόνου, περιορίζοντας την in vivo αποτελεσματικότητά τους [80].

Οι κβαντικές κουκκίδες (QD) έχουν μοναδικές οπτικές ιδιότητες, αλλά λόγω της σύνθεσής τους, η οποία συχνά περιλαμβάνει μέταλλα όπως το κάδμιο και ο ψευδάργυρος, τείνουν να είναι τοξικές. Αυτό θα μπορούσε να ξεπεραστεί χρησιμοποιώντας τροποποιημένα QDs πυρήνα-κέλυφος ή επικαλυμμένα QDs [75]. Οι νανοσωλήνες άνθρακα, είτε με ένα τοίχωμα είτε με πολλά τοιχώματα, μπορούν εύκολα να εισέλθουν στα κύτταρα. Ωστόσο, χωρίς εσωτερική ή εξωτερική λειτουργικοποίηση, είναι αδιάλυτα, κυτταροτοξικά, υδρόφοβα και ανοσογόνα [81]. Η χρήση πολυμερικών συστημάτων απελευθέρωσης έχει εξελιχθεί με τα χρόνια, με τα κατιονικά πολυμερή να ευνοούνται λόγω της ικανότητάς τους να δεσμεύουν ανιονικά μόρια όπως τα νουκλεϊκά οξέα. Επιπλέον, τα επιλεγμένα πολυμερή πρέπει να είναι βιοσυμβατά, βιοαποδομήσιμα και σταθερά in vivo [75]. Ως εκ τούτου, πολυμερή όπως τα δενδριμερή είναι δημοφιλή λόγω των πολλών κατιονικών τους ομάδων. Έχουν χρησιμοποιηθεί περαιτέρω ως κατάλληλοι σταθεροποιητές μεταλλικών NPs όπως τα AuNP [82,83]. Το Poly (γαλακτικό συν-γλυκολικό οξύ), ένα πολυμερές εγκεκριμένο από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), έχει δείξει καλές ιδιότητες για χρήση στη χορήγηση φαρμάκων σε συνδυασμό με το Au [84], ενώ τα PEGylated παράγωγά του έχουν διερευνηθεί στην AD [ 85]. Από τα NP που βασίζονται σε λιπίδια, τα λιποσώματα έχουν χρησιμοποιηθεί συνήθως για την παροχή βιοδραστικών ενώσεων, με ορισμένα θετικά αποτελέσματα να σημειώνονται σε ζωικά μοντέλα για AD [86,87].

Συνολικά, τα ανόργανα NPs στις περισσότερες περιπτώσεις διαθέτουν ένα πλεονέκτημα έναντι των οργανικών ομολόγων τους, ειδικά όσον αφορά την ευκολία των προσεγγίσεων σύνθεσης και λειτουργικότητας, το μέγεθος, τη σταθερότητα και τις θερανοστικές δυνατότητές τους. Όλα τα NP που αναφέρονται παραπάνω έχουν δείξει δυνατότητεςνανοϊατρικήκαι μπορεί να επεκταθεί σε νευρολογικές διαταραχές όπως η AD και η PD. Συνολικά, για να είναι κατάλληλα αυτά τα νανοσυστήματα, πρέπει να αντιμετωπιστούν και να ιεραρχηθούν προκαθορισμένες ιδιότητες του NP [88], όπως φαίνεται στο Σχήμα 3.

Οφέλη για την υγεία του κιστάνι: Πρόληψηνευροεκφυλιστικόασθένειες

3.1. Προκλήσεις που αντιμετωπίζουν τα νανοσωματίδια

Η χρήση των NPS δεν συνοδεύεται από προκλήσεις, ειδικά όταν εξετάζεται η χρήση τους ως θεραπευτικά οχήματα παράδοσης γιανευροεκφυλιστικόασθένειες. Εκτός από το BBB, το οποίο αποτελεί το μεγαλύτερο εμπόδιο για τα θεραπευτικά, η νευροτοξικότητα λόγω των συστημάτων νανοπαραγωγής εγείρει επίσης ανησυχίες για την ασφάλεια [89]. Αυτή η νευροτοξικότητα παρατηρείται συνήθως από τη δημιουργία οξειδωτικού στρες και εξαρτάται κυρίως από τη μορφολογία, το μέγεθος, την επιφάνεια, τη διαλυτότητα, τη συγκέντρωση και τη διάρκεια και τον τρόπο της νανοθεραπευτικής χορήγησης [90]. Αν και ορισμένα μέταλλα παίζουν καθοριστικό ρόλο στο ανθρώπινο σώμα, η συσσώρευση και η συσσώρευση μεταλλικών NPs μπορεί να είναι αιτία ανησυχίας. Χρησιμοποιώντας το νευρωνικό μοντέλο των κυττάρων PC12, αναφέρθηκε νωρίτερα ότι τα NP του σιδήρου παρήγαγαν σημαντική κυτταροτοξικότητα [91], ενώ το μαγγάνιο και τα NPs Cu παρήγαγαν δραστικά είδη οξυγόνου [92]. Η χρήση NPs οξειδίου του ψευδαργύρου προκάλεσε απόπτωση σε νευρικά βλαστοκύτταρα [93], ενώ η από του στόματος χορήγηση Ag NPs ήταν τοξική και συσσωρεύτηκε στους νεφρούς, το ήπαρ και τον εγκέφαλο σε αρουραίους Sprague Dawley [94]. Επιπλέον, η χορήγηση NPs οξειδίου του σιδήρου σε μοντέλα ποντικών παρήγαγε οξειδωτικό στρες, νευροεκφυλισμό [95], νευρωνική απόπτωση εξαρτώμενη από τον κυτταρικό κύκλο [96] και νευροσυμπεριφορική τοξικότητα [97].

Παρά αυτές τις προκλήσεις, οι φυσικοχημικές ιδιότητες των NPs, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, τα καθιστούν ελκυστικά υποψήφιανανοϊατρική. Για να ξεπεραστούν ορισμένες από αυτές τις προκλήσεις, τα σκευάσματα NP πρέπει να περιλαμβάνουν βιοσυμβατά υλικά που είναι επίσης βιοαποικοδομήσιμα και αποβάλλονται εύκολα από το σύστημα [98]. Η ικανότητά τους να διασχίζουν το BBB περιγράφεται περαιτέρω στην Ενότητα 3.2. Επιπλέον, οι τοξικότητες που αποδεικνύονται συχνά εξαρτώνται από τον τύπο του NP που χρησιμοποιείται, με τις επιφανειακές λειτουργικοποιήσεις να είναι ένας τρόπος για τη μείωση των δυσμενών επιπτώσεων και των αλληλεπιδράσεων. Ως εκ τούτου, δεν υπάρχει "ένα μέγεθος που ταιριάζει σε όλους" σχετικά με την επιλογή ενός NP και την εφαρμογή του. Είναι σημαντικό να εντοπιστούν τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με τη χρήση κυρίως μετάλλων και μη μεταλλικών φορέων, λαμβάνοντας υπόψη ότι απαιτούνται πολλά μέταλλα στο σώμα, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως. Ως εκ τούτου, η συγκέντρωση που χρησιμοποιείται θα είναι κρίσιμη για τη διατήρηση της ομοιοστατικής ισορροπίας. Η χρήση στοχευμένων προσεγγίσεων για τη θεραπεία της AD και της PD θα είναι ζωτικής σημασίας, καθώς η κυτταρική στόχευση είναι απαραίτητη για τη θεραπεία κατεστραμμένων ή μεταλλαγμένων γονιδίων, διατηρώντας παράλληλα την ακεραιότητα των γονιδίων και κυττάρων φυσιολογικής λειτουργίας. Ωστόσο, είναι σαφές ότι απαιτείται βαθύτερη διερεύνηση του NPS κατά τη διαμόρφωση θεραπευτικών για το ΚΝΣ. Επί του παρόντος, υπάρχει έλλειψη πληροφοριών σχετικά με τη νευροτοξικότητα των NP, γεγονός που υποδηλώνει επείγουσα ανάγκη για περαιτέρω μελέτες τόσο in vitro όσο και in vivo ώστε να παρέχεται μια βάση γύρω από την οποία μπορούν να σχεδιαστούν μελλοντικές μελέτες. Η χρήση αναδυόμενων τεχνολογιών, ειδικά σε μελέτες πυριτίου, υπολογιστών και μαθηματικών μοντέλων, μαζί με μεγαλύτερη γνώση στη βιοπληροφορική, μπορεί να βοηθήσει στις προκλήσεις που αντιμετωπίζουννανοϊατρικήστη διατύπωση ενός ιδανικού ΝΠ.

εκχύλισμα cistanche deserticola

3.2. Διασχίζοντας τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό

Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB) ​​είναι ένα δυναμικό όριο που εξυπηρετεί έναν αυτοπροστατευτικό ρόλο στη ρύθμιση της μεταφοράς βιομορίων από το αίμα στον εγκέφαλο, ενώ εμποδίζει την είσοδο τοξικών χημικών ουσιών και μεγαλύτερων φαρμάκων. Αν και αυτός ο ρόλος είναι πολύ ευεργετικός, χρησιμεύει ως εμπόδιο στις τρέχουσες θεραπευτικές μεθόδους. Το BBB, ένα εξειδικευμένο τμήμα του αγγειακού συστήματος, αποτελείται από ένα βασικό έλασμα που περιλαμβάνει πρωτεΐνες εξωκυτταρικής μήτρας (λαμινίνη, θειική ηπαράνη ή κολλαγόνο), μαζί με ενδοθηλιακά κύτταρα, περικύτταρα, άκρα αστροκυττάρων και ενδονευρώνες [99]. Τα αγγειακά, νευρωνικά και νευρογλοιακά κύτταρα είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν, σχηματίζοντας ένα κυτταρικό δίκτυο που ονομάζεται κατάλληλα η νευροαγγειακή μονάδα που εμπλέκεται στη διατήρηση της ομοιόστασης των ιστών [100]. Το BBB είναι το μεγαλύτερο εμπόδιο στο ΚΝΣ και έχει επιφάνεια 20 m2. Θεωρείται κρίσιμο σημείο για την ανταλλαγή μορίων μεταξύ του αίματος και του ΚΝΣ [101]. Δεδομένου ότι τα NPS είναι μικρά (κυρίως<200 nm)="" molecules,="" they="" have="" the="" advantage="" of="" being="" able="" to="" traverse="" this="" bbb.="" apart="" from="" size,="" properties="" such="" as="" charge,="" especially="" a="" positive="" charge,="" suitable="" surface="" functionalizations,="" the="" addition="" of="" targeting="" ligands="" such="" as="" cell-penetrating="" peptides="" and="" polyethylene="" glycol="" for="" improved="" circulation="" time="" in="" vivo="" imbue="" nps="" with="" the="" capacity="" to="" successfully="" cross="" the="" bbb="" [99].="" it="" has="" been="" observed="" that="" molecules="" penetrate="" the="" brain="" via="" the="" carrier-mediated="" transporter="" (cmt)="" (figure="" 4),="" which="" includes="" the="" glucose="" transporter="" (glut1),="" adenosine="" transporters="" (cnt2),="" large="" neutral="" amino-acid="" transporters="" (lat1),="" and="" monocarboxylic="" acid="" (mct1)="" [8].="" drug="" delivery="" of="" chemo-nanotherapeutics="" in="" the="" treatment="" of="" brain="" diseases="" portrayed="" the="" use="" of="" circulating="" cells,="" such="" as="" exosomes,="" erythrocytes,="" neutrophils,="" and="" leukocytes,="" which="" possess="" the="" ability="" to="" spontaneously="" cross="" the="" bbb="">

Εικόνα 4. Κοινοί μηχανισμοί διέλευσης μέσω του BBB. (Α) Μεταφορέας με μεσολάβηση φορέα, (Β) διακυττάρωση με μεσολάβηση υποδοχέα και (Γ) διακυττάρωση με μεσολάβηση προσρόφησης.

Άλλα μέσα εισόδου μπορούν να φανούν στη διακυττάρωση που προκαλείται από υποδοχέα (RMT) και στην διαμεσολαβούμενη από προσρόφηση διακυττάρωση (AMT) (Εικόνα 4) [103]. Το προηγούμενο σύστημα μεταφοράς βασίζεται στην ικανότητα των NPs να τροποποιούνται ώστε να διαθέτουν συνδετήρες που επιτρέπουν την αποτελεσματική δέσμευση με υποδοχείς που υπάρχουν στο BBB. Οι συνδέτες μπορούν να κατευθυνθούν σε στόχους όπως οι μεταφορείς GLUT1 ή λευκωματίνης [104], υποδοχείς λακτοφερρίνης (Lf), LRP1) [105] ή υποδοχείς τρανσφερρίνης (TfR) (χρησιμοποιώντας πρόσδεμα τρανσφερρίνης) [106]. Η TfR έχει ταυτοποιηθεί ότι μερικές φορές υπερεκφράζεται σε νευρωνικά [107] και γλοιώματα [108]. Ωστόσο, τα επίπεδα της εγκεφαλικής τρανσφερρίνης μειώνονται με την ηλικία και παρατηρείται δραματική μείωσηνευροεκφυλιστικόασθένειες όπως η AD ή η PD [109]. Ωστόσο, το TfR προσφέρει μεγάλη υπόσχεση στην παροχή θεραπευτικών παραγόντων μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στον εγκέφαλο [110]. Το RMT εκμεταλλεύεται έτσι το ρόλο των επιφανειακών νανοφορέων για την αποτελεσματική είσοδο των νανοσυμπλεγμάτων στον εγκέφαλο. Ωστόσο, η επιλογή και η συγκέντρωση του συνδεδεμένου συνδετήρα θα είναι περιοριστικοί παράγοντες που θα καθορίσουν την επιτυχία της ενδοκυττάρωσης. Οι νανοσφαίρες χρυσού [111] και τα νανοστάρ χρυσού συζευγμένα με ένα πεπτίδιο που διεισδύει στα κύτταρα απέδειξαν την ικανότητα να διασχίζουν το BBB [112].

Το AMT, ωστόσο, παρουσιάζει έναν ελαφρώς ποικίλο μηχανισμό δράσης στο ότι χρησιμοποιεί ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των αρνητικά φορτισμένων BBB και των θετικά φορτισμένων NPs [91]. Αναφέρθηκε ότι η συγκολλητίνη φύτρων σίτου διακοσμημένη με χρυσό NP προσελήφθη από τα νευρικά τερματικά και μεταφέρθηκε ανάδρομα από τους άξονες στο ΚΝΣ [113]. Αυτοί οι μεταφορείς φορείς επιτρέπουν όλοι τη χαλάρωση των επιφανειοδραστικών BBB, διαταράσσοντας έτσι τις συνδέσεις των ενδοθηλιακών κυττάρων και επιτρέποντας την είσοδο του NPS στον εγκέφαλο. Μελέτες σε μοντέλα ποντικών έχουν αναφέρει έλλειψη βλάβης στον εγκέφαλο [114,115]. Ωστόσο, έχει σημειωθεί ότι η επιλογή του μοντέλου της νόσου in vivo για τη δοκιμή της ικανότητας των NPs να διασχίζουν το BBB είναι κρίσιμη, καθώς η διαπερατότητα BBB μπορεί να διαφέρει από τρωκτικά σε ανθρώπους [99]. Εκτεταμένες μελέτες για τα μόρια μεταφοράς επιτρέπουν στους ερευνητές να δημιουργήσουν θεραπείες που μπορούν να εκμεταλλευτούν τα φυσικά φυσιολογικά εμπόδια για την ασφαλή και αποτελεσματική παροχή φαρμακολογικά ενεργών παραγόντων στον εγκέφαλο. Οι βέλτιστες παράμετροι για ένα νανοσύνθετο υλικό για να μπορεί να περάσει μέσα από το BBB προτάθηκε να είναι ένα χαμηλό μοριακό βάρος (<400 da),="" a="" suitable="" charge,="" log="" p="" <="" 2,="" non-ionization,="" the="" presence="" of="" hydrogen="" bonds="" (8–10),="" and="" lipophilicity="">

Εκτός από τη χρήση των NPs στη χορήγηση φαρμάκων, η οποία έχει δείξει κάποια in vivo αστάθεια και ανοσολογικές αντιδράσεις λόγω της ενδοφλέβιας χορήγησης του νανοσυστήματος, μπορεί να εξεταστεί η χρήση γονιδιακής θεραπείας με χρήση φορέων NP.

εκχύλισμα cistanche tubolosa: κατά της νόσου του Πάρκινσον

3.3. Γονιδιακή θεραπεία

Η ιδέα της γονιδιακής θεραπείας χρονολογείται από τη δεκαετία του 1960 και είναι η θεραπεία ή πρόληψη μιας ασθένειας ή μιας γενετικής διαταραχής χρησιμοποιώντας θεραπευτικά νουκλεϊκά οξέα [116]. Παρά τα υψηλά ποσοστά επιμόλυνσης που επιτυγχάνονται με τη χρήση οχημάτων μεταφοράς ιών, τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με τη χαμηλή ικανότητα φόρτωσης, την παραγωγή μεγάλης κλίμακας, το μέγεθος του γονιδίου που μπορεί να φέρει και τους παράγοντες ασφάλειας της πιθανής ογκογονικότητας και ανοσογονικότητας ώθησαν την ανάπτυξη μη ιικών μεθόδων . Τα μη ιικά συστήματα παράδοσης γονιδίων έχουν μεγαλύτερη ικανότητα να στοχεύουν κύτταρα/ιστούς, σημαντικά μειωμένη ογκογονική και ανοσογονική φύση, ενισχυμένη αποτελεσματικότητα προετοιμασίας με χαμηλό κόστος, κανένα περιορισμό στο μέγεθος του γενετικού φορτίου και επιδεκτικότητα σε δομικούς χειρισμούς [117 ]. Από τα μη ιικά οχήματα παροχής, τα κατιονικά πολυμερή και οι κατασκευές με βάση τα λιπίδια, ειδικά τα κατιονικά λιποσώματα, έχουν μελετηθεί περισσότερο μέχρι σήμερα, με τη χρήση ανόργανων NP να κερδίζει πλέον ορμή.

Το NPS μπορεί να ξεπεράσει τόσο τους ενδοκυτταρικούς όσο και τους εξωκυτταρικούς φραγμούς που εμποδίζουν τη γονιδιακή παράδοση. Αυτά τα εμπόδια περιλαμβάνουν την πυρηνική πρόσληψη, την αποφυγή της κάθαρσης από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα (RES), την ενδοσωμική και λυσοσωμική διαφυγή, την προστασία του γενετικού φορτίου από την αποδόμηση, την απελευθέρωση νουκλεϊκού οξέος και τη στόχευση συγκεκριμένων κυττάρων [118]. Λόγω των ανόργανων NP που απεικονίζουν μεγαλύτερες αναλογίες επιφάνειας προς όγκο με ρυθμιζόμενες μαγνητικές, οπτικές και βιολογικές ιδιότητες, μπορούν να κατασκευαστούν για να παρέχουν γονίδια με βελτιωμένη αποτελεσματικότητα τροποποιώντας το σχήμα, τη χημική σύνθεση και το μέγεθος. Ένα ιδανικό όχημα μεταφοράς γονιδίων θα πρέπει να διαθέτει ιδιότητες όπως η ικανότητα να διαταράσσει την ενδοσωμική μεμβράνη, να διασχίζει την πλασματική μεμβράνη, να δεσμεύει, να συμπυκνώνει και να προστατεύει το φορτίο νουκλεϊκού οξέος, να διασφαλίζει τη συγκεκριμένη παράδοση στόχου, να έχει σταθερότητα στην κυκλοφορία και να μπορεί να αποφύγει το ανοσοποιητικό σύστημα [118,119].

Η εκτενής έρευνα για τους παθογενετικούς μηχανισμούς τουνευροεκφυλιστικόδιαταραχές έχει οδηγήσει στον εντοπισμό συγκεκριμένων γενετικών ελαττωμάτων που εμπλέκονται στην εξέλιξη των ασθενειών. Η γονιδιακή θεραπεία επιτρέπει την παράδοση γονιδιωματικού φορτίου, το οποίο περιλαμβάνει microRNA (miRNA), μικρό παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA), οδηγό RNA (gRNA) και αγγελιοφόρο RNA (mRNA). Οι μελέτες απεικόνισαν επιτυχία σε στρατηγικές σίγασης γονιδίων μέσω παρεμβολής RNA (RNAi), η οποία χρησιμοποιεί siRNA, miRNA και RNA που αλληλεπιδρά με piwi για να μειώσει τη σύνθεση των στοχευόμενων μορίων mRNA [120]. Όταν τα συνθετικά δίκλωνα siRNAs (μέγεθος 21-25 νουκλεοτιδίων) διαμολύνονται σε κύτταρα θηλαστικών, στοχεύουν τις συγκεκριμένες αλληλουχίες mRNA με υψηλό βαθμό εξειδίκευσης, γεγονός που οδηγεί σε γονιδιακή σίγαση [75]. Η επανάσταση του RNAi άνοιξε μια νέα λεωφόρο για θεραπευτική παρέμβαση σε ένα ευρύ φάσμα διαταραχών, από τον καρκίνο έωςνευροεκφυλιστικόασθένειες [75,121]. Συνολικά, η επιτυχής εφαρμογή της διαμεσολαβούμενης από siRNA σίγησης γονιδίων στην ιατρική θα απαιτούσε ένα κατάλληλο όχημα παροχής, κατά προτίμηση έναν νανοφορέα, που θα διασφάλιζε την ασφαλή και αποτελεσματική παράδοση του siRNA. Η επεξεργασία του γονιδιώματος εισήχθη πρόσφατα στη γονιδιακή θεραπεία και προαναγγέλλει μια τεχνική που μπορεί να στοχεύσει άμεσα ανώμαλες γενετικές αλλαγές σε νοσούντες τοποθεσίες [122].

Ένας πιθανός στόχος στη γονιδιακή θεραπεία είναι η μη φυσιολογική συσσώρευση λανθασμένων πρωτεϊνών όπως τα αμυλοειδικά-ολιγομερή και η -συνουκλεΐνη (Εικόνα 1), που προκαλούν αποδόμηση που σχετίζεται με το ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) και στρες ER [123]. Η συσσώρευση αυτών των πρωτεϊνών στον αυλό του ER προκαλεί κατά συνέπεια μια αποσταθεροποίηση της ομοιόστασης του ασβεστίου ER και παραμόρφωση στη σηματοδότηση της απόκρισης ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης (UPR), με αποτέλεσμα τον θάνατο του νευρώνα μέσω προ-αποπτωτικών αποκρίσεων [124,125]. Αυτό μπορεί να ξεπεραστεί με τη στόχευση της σηματοδότησης UPR για την ενίσχυση της αναδίπλωσης πρωτεΐνης, όπως φαίνεται όταν η PD αντιμετωπίστηκε στοχεύοντας τη μείωση της απόπτωσης των ντοπαμινεργικών νευρώνων και βελτιώνοντας την απόδοση του κινητήρα, καθυστερώντας έτσι την εξέλιξη της νόσου. Αυτό επιτρεπόταν μέσω γονιδιακής θεραπείας, η οποία περιελάμβανε στόχευση της υπερέκφρασης του γονιδίου BiP (ρυθμιζόμενη με γλυκόζη πρωτεΐνη 78), το οποίο συνδέεται με μια μείωση της απόκρισης της αναδιπλωμένης πρωτεΐνης [126]. Ως εκ τούτου, οι στρατηγικές αποσιώπησης γονιδίων μπορεί να είναι επιτυχείς σε τέτοιες περιπτώσεις.

Επιπλέον, η μιτοχονδριακή αναπνευστική δυσλειτουργία έχει σημειωθεί σε ασθένειες όπως η νόσος Huntington (HD), η AD, η PD και η ALS, με αποτέλεσμα την περιορισμένη ρύθμιση της ποιότητας των μιτοχονδρίων, το NAD συν εξάντληση, την οξειδωτική βλάβη, τις συσσωματώσεις πρωτεϊνών, τη διαταραχή της σύνθεσης ATP και τα μη ισορροπημένα μιτοχονδριακά ομοιόσταση ασβεστίου [127-129]. Η γονιδιακή θεραπεία έχει δει ότι ξεπερνά αυτό το φαινόμενο είτε μέσω της αναστολής της μιτοχονδριακής βλάβης είτε μέσω της προώθησης της μιτοχονδριακής βιογένεσης. Εναλλακτικά, η νευροτοξικότητα στην πειραματική HD και PD μπορεί να ρυθμιστεί από την υπερέκφραση ρυθμιστών του μιτοχονδριακού οξειδωτικού στρες και της δυναμικής, συμπεριλαμβανομένων των PGC-1, HSP70, TFEB [130,131].

Άλλοι μηχανισμοί παθογένεσης παρατηρούνται στη μη φυσιολογική σηματοδότηση της ραπαμυκίνης (mTOR) σε PD, AD και HD, μαζί με επιγενετική δυσρύθμιση, αυτοφαγία και δυσλειτουργία μικρογλοίων και αστροκυττάρων [132]. Κάθε μηχανισμός παρουσιάζει μοναδικούς τρόπους δυσλειτουργίας λόγω της εξέλιξης της νόσου, και επομένως είναι σημαντικό να κατανοήσουμε ποιος μηχανισμός εμπλέκεται σε έναν ασθενή που παρουσιάζει αυτές τις ασθένειες για να χορηγηθεί η κατάλληλη θεραπεία με τη μέγιστη αποτελεσματικότητα. Επιπλέον, η γονιδιακή θεραπεία έχει αποδείξει την αποτελεσματικότητά της σε διάφορες άλλες ασθένειες. Ως εκ τούτου, είναι ένας μεγάλος υποψήφιος γιανευροεκφυλιστικόθεραπευτικές, μετά από έρευνα για γενετικές εκτροπές σε ασθενείς με PD και AD.

Ο Πίνακας 3 επισημαίνει μερικά από τα NP που χρησιμοποιήθηκαν για τη γονιδιακή θεραπεία του ΚΝΣ από το 2017 έως το 2020. Η επιτυχία τέτοιων πειραμάτων έχει διευρύνει τη γνώσηνανοϊατρικήσενευροεκφυλιστικόδιαταραχές, βοηθώντας στην ειδική στόχευση των αιτιολογικών γονιδίων ή των συσσωματωμένων πρωτεϊνών. Οι στρατηγικές γονιδιακής θεραπείας που παραδίδονται με χρήση φορέων νανοσωματιδίων είναι ελκυστικές εναλλακτικές λύσεις, καθώς μπορούν να ικανοποιήσουν δυνητικά πολλές απαιτήσεις για ασφαλή και αποτελεσματική παροχή μέσω βιολογικών φραγμών, ειδικά του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Πέρα από τα πλεονεκτήματα που απεικονίζονται στη γονιδιακή θεραπεία, η βιολογική σύνθεση των NPs υπερηφανεύει τη δική της σειρά πλεονεκτημάτων σε σχέση με συγκεκριμένα εκχυλίσματα που χρησιμοποιούνται [133] που μπορεί να λειτουργούν συνεργιστικά με το θεραπευτικό γονίδιο.

3.4. Νανοϊατρική σε κλινικές δοκιμές — Ενημέρωση

Έχουν διεξαχθεί αρκετές κλινικές δοκιμές που χρησιμοποιούν φάρμακα ως αναστολείς σεκρετάσης και θεραπευτικά αντισώματα στην AD, με μερικές μόνο να έχουν ολοκληρωθεί και η πλειονότητα να έχει διακοπεί [8]. Είναι ενδιαφέρον ότι υπάρχει παγκόσμια έλλειψη ανάπτυξης νέων φαρμάκων για την AD από το 2003 [138]. Αυτό φάνηκε επίσης σε μια πρόσφατη αναζήτηση στη βιβλιοθήκη του NIH, με μόνο δύο μελέτες που σχετίζονται με την παράδοση NP. Ένα με τίτλο "Αξιολόγηση ασφάλειας, ανοχής και αποτελεσματικότητας των ενδορινικών νανοσωματιδίων της APH-1105, ενός νέου ρυθμιστή άλφα-εκκριτάσης για ήπια έως μέτρια γνωστική εξασθένηση λόγωΑλτσχάιμερνόσος" πρόκειται να ξεκινήσει μόνο το 2023. Η δεύτερη δοκιμή, "A Phase 2, πιλοτική ανοιχτή ετικέτα, διαδοχική ομάδα, τυφλή μελέτη ερευνητή φασματοσκοπίας μαγνητικού συντονισμού (31P-MRS) για την αξιολόγηση των επιπτώσεων του CNM-Au8 για τη βιοενεργειακή βελτίωση μειωμένης νευρωνικής οξειδοαναγωγικής κατάστασης σεΠάρκινσοννόσος", ξεκίνησε τον Δεκέμβριο του 2019 και είχε προγραμματιστεί να ολοκληρωθεί τον Ιούλιο του 2021 [139]. Αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε νανοκρυστάλλους χρυσού. Αν και οι νανοκρύσταλλοι χρυσού εγκρίθηκαν πρόσφατα για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας [140], αναμένονται ενημερώσεις για την τρέχουσα μελέτη. Θετικά Τα αποτελέσματα μπορούν μόνο να προωθήσουν τη χρήση των NP σε μελλοντικές έρευνες.

cistanche tubulosa

4. Συμπεράσματα

Νανοϊατρικήαναδεικνύεται ως ένα εξαιρετικά αποτελεσματικό εργαλείο για να ξεπεραστούν τα εμπόδια που εξακολουθούν να προκαλούν την παραδοσιακή ιατρική. Ο συνδυασμός τωννανοϊατρικήκαι η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να αξιοποιηθεί για μεγαλύτερα θεραπευτικά οφέλη. Αυτή η ανασκόπηση τόνισε ορισμένα από τα γονίδια που εμπλέκονται στην εξέλιξη της νόσου της PD και της AD που μπορεί να ανοίξουν την προοπτική των μελετών γονιδιακής θεραπείας. Η καλύτερη κατανόηση των αιτιών των γενετικών εκτροπών και του τρόπου με τον οποίο οδηγούν σε νευροεκφυλισμό μπορεί να οδηγήσει σε εξατομικευμένες θεραπείες ως απόκριση σε έναν συγκεκριμένο τύπο μετάλλαξης που παρουσιάζεται από ένα άτομο. Αν και η θεραπεία μπορεί να μην είναι άμεση, τέτοιες ερευνητικές μελέτες αποτελούν τα θεμέλια για τη δημιουργία μιας στρατηγικής θεραπείας που μια μέρα θα εξάλειφε ασθένειες που συνδέονται με νευρωνική βλάβη και θα βοηθούσε εκατομμύρια ασθενείς σε όλο τον κόσμο να ζήσουν μια φυσιολογική και υγιή ζωή. Ο συνδυασμός τωννανοϊατρικήκαι η νευροεπιστήμη μπορεί δυνητικά να προσφέρει νέες λύσεις σε πολλές διαταραχές που σχετίζονται με το ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων των AD και PD. Η σειρά των διαθέσιμων νανοσωματιδίων πρέπει να υποβληθεί σε αυστηρές δοκιμές ως προς την τοξικότητα και τη σταθερότητα και πρέπει να βελτιστοποιηθεί για τη μεταφορά γονιδίων ή φαρμάκων στο ΚΝΣ.

Συνεισφορές συγγραφέα:Conceptualization, KJ και MS; λογισμικό, KJ και MS? επικύρωση, MS; πόροι, MS; επιμέλεια δεδομένων, KJ; γραφή — προετοιμασία πρωτότυπου σχεδίου, KJ; συγγραφή-αναθεώρηση και επιμέλεια, MS; εποπτεία, MS; διαχείριση έργου, MS; απόκτηση χρηματοδότησης, MS Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση:Η έρευνα σε αυτόν τον τομέα χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών της Νότιας Αφρικής, με αριθμούς επιχορήγησης 120455 και 129263.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης:Δεν εφαρμόζεται.

Δήλωση ενημερωμένης συναίνεσης:Δεν εφαρμόζεται.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων:Δεν εφαρμόζεται.

Σύγκρουση συμφερόντων:Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.