Σύστημα εγκεφάλου ρενίνης-αγγειοτενσίνης ως νέος και πιθανός θεραπευτικός στόχος για τη νόσο του Αλτσχάιμερ

Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Raúl Loera-Valencia 1,*, Francesca Eroli 1, Sara Garcia-Ptacek 2,3 και Silvia Maioli 1,*

1 Center for Alzheimer Research, Department of Neurobiology Care Sciences and Society, Division of Neurogeriatrics, Karolinska Institutet, 171 64 Στοκχόλμη, Σουηδία;

2 Center for Alzheimer Research, Department of Neurobiology Care Sciences and Society, Division of Clinical Geriatrics, Karolinska Institutet, 171 64 Στοκχόλμη, Σουηδία;

3 Theme Aging and Inflammation, Theme Aging Brain, Karolinska University Hospital, 141 57 Στοκχόλμη, Σουηδία

Αφηρημένη

Η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης του εγκεφάλου (RAS) παίζει καθοριστικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της γνωστικής λειτουργίας. Ενώ το RAS του εγκεφάλου έχει μελετηθεί στο παρελθόν στο πλαίσιο της υπέρτασης, λίγα είναι γνωστά για τον ρόλο και τη ρύθμισή του σε σχέση με τη νευρωνική λειτουργία και τη διαμόρφωσή του. Η επαρκής ροή αίματος στον εγκέφαλο καθώς και ο σωστός καθαρισμός των μεταβολικών υποπροϊόντων καθίστανται ζωτικής σημασίας παρουσία νευροεκφυλιστικών διαταραχών όπως η νόσος του Alzheimer (AD). Τα φάρμακα αναστολής του RAS (RASi) που μπορούν να περάσουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα έχουν αποδώσει ασαφή αποτελέσματα στη βελτίωση της γνωστικής ικανότητας σε ασθενείς με AD. Κατά συνέπεια, μόνο μία θεραπεία με Rasi εξετάζεται σε κλινικές δοκιμές για την τροποποίηση της AD. Επιπλέον, ο ρόλος μη γενετικών παραγόντων όπως η υπερχοληστερολαιμία στην παθοφυσιολογία της AD παραμένει σε μεγάλο βαθμό αχαρακτήριστος, ακόμη και όταν υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να οδηγήσει σε αλλοίωση του RAS και της γνωστικής ικανότητας σε ζωικά μοντέλα. Εδώ αναθεωρούμε τα στοιχεία για τη λειτουργία του εγκεφάλου RAS στη γνωστική και παθογένεια της AD και συνοψίζουμε τα στοιχεία που τη συνδέουν με την υπερχοληστερολαιμία και άλλους παράγοντες κινδύνου. Εξετάζουμε τα υπάρχοντα φάρμακα για τη θεραπεία με Rasi και δείχνουμε έρευνα για νέα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων μικρών μορίων και στρατηγικών νανοπαραγωγής που μπορούν να στοχεύσουν το RAS του εγκεφάλου με πιθανή υψηλή εξειδίκευση. Ελπίζουμε ότι η περαιτέρω έρευνα στη λειτουργία και τη διαμόρφωση του RAS του εγκεφάλου θα οδηγήσει σε καινοτόμες θεραπείες που μπορούν τελικά να βελτιώσουν τον νευροεκφυλισμό της AD.

Λέξεις-κλειδιά: Νόσος Alzheimer; σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης; μοντέλα ποντικιών? γνωστική λειτουργία; υπέρταση

επιδράσεις του εκχυλίσματος cistanche deserticola

1 Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) στον εγκέφαλο

Από τότε που περιγράφηκε για πρώτη φορά πριν από 120 χρόνια, ανακαλύπτονται συνεχώς νέα συστατικά του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) σε διάφορους ιστούς και φυσιολογικές καταστάσεις, διδάσκοντάς μας για την εγγενή του πολυπλοκότητα [1], η οποία εντείνεται στον εγκέφαλο, όπου η περίπλοκη Η κατανομή μεταξύ του νευρογλοιακού δικτύου και των αγγείων, η ομοιόσταση υγρών και ο μεταβολικός κιρκάδιος έλεγχος έχουν καταστήσει δύσκολη την απομόνωση και τη μελέτη. Ενώ υπάρχει μια έντονη συζήτηση σχετικά με τη σημασία του RAS στον εγκέφαλο σχετικά με τον έλεγχο της καρδιαγγειακής λειτουργίας και τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (BP) [2,3], το πιο σημαντικό χαρακτηριστικό του συστήματος RAS εγκεφάλου παραβλέπεται και αυτός είναι ο ρόλος του στη γνώση και τον νευροεκφυλισμό. Για να αναπτύξουμε αυτόν τον σημαντικό ρόλο για το σύστημα RAS του εγκεφάλου, θα εξετάσουμε μερικά από τα στοιχεία που υποστηρίζουν την ύπαρξη ενός συστήματος RAS εγκεφάλου και στη συνέχεια θα συζητήσουμε τη συνάφειά του στη γνωστική λειτουργία και σχετικά με νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος του Alzheimer (AD). Επιπλέον, το περασμένο έτος, βρέθηκε ότι το περιφερειακό RAS εμπλέκεται στην παθογένεση του COVID-19, καθώς ο SARS-CoV2 χρησιμοποιεί και ρυθμίζει την έκφραση του ενζύμου αγγειοτενσίνης 2 (ACE2) για να μεσολαβήσει την είσοδό του στο βλεννογόνος [4]. Υπήρξαν αναφορές νευρολογικών συμπτωμάτων και μια πρόσφατη απεικονιστική μελέτη από τη Biobank του Ηνωμένου Βασιλείου (προκαταρκτική αξιολόγηση) έδειξε απώλεια όγκου στην αριστερή παραιπποκάμπια, στην κόγχη και στις νησιωτικές περιοχές, ακόμη και μετά από ήπια λοίμωξη από COVID-19, δείχνοντας ότι η κεντρική το νευρικό σύστημα επηρεάζεται επίσης από τον COVID-19. Αυτές οι νευρολογικές επιδράσεις μπορεί να αφορούν το RAS [5], ειδικά επειδή το ACE2 εκφράζεται σε νευρώνες και μικρογλοία (Εικόνες 1 και 2).

Εικόνα 1. Γονίδια του συστήματος RAS σε εγκεφαλικά κύτταρα ποντικού. Το σχήμα δείχνει γονίδια που εκφράζονται στους κύριους τύπους κυττάρων του εγκεφάλου του ποντικιού, που λαμβάνονται με αλληλούχιση μονοκυττάρου. Τα γονίδια με μαύρο χρώμα δείχνουν αυξημένη έκφραση (τόσο ο αριθμός αντιγράφων όσο και ο αριθμός των μεμονωμένων κυττάρων που εκφράζουν) σε αυτόν τον τύπο κυττάρου. Agt-Αγγειοτενσινογόνο. Άσος-Αγγειοτενσίνη-μετατρεπτικό ένζυμο. Ace2 Ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης 2. Agtr2-Τύπος-2 υποδοχέας αγγειοτενσίνης II. Agtr1a-τύπου-1Ένας υποδοχέας αγγειοτενσίνης II. Agtr1b-τύπου-1Υποδοχέας αγγειοτενσίνης II Β. πρωτεΐνη που σχετίζεται με τον υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II τύπου Agtrap. Atp6ap2-Υποδοχέας ρενίνης. Ρεν1-Ρένιν-1. Υποδοχέας συζευγμένος με G-πρωτεΐνη που σχετίζεται με MasR-Mas. ΑΡ-Α-Αμινοπεπτιδάση Α (επίσης γνωστή ως Enpep). ΑΡ-Ν-Αμινοπεπτιδάση Ν (επίσης γνωστή ως Anpep). Το Rnpep είναι το γονίδιο για την αμινοπεπτιδάση Β (επίσης γνωστή ως AP-B). Το Lnpep είναι το γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα της αγγειοτενσίνης IV. Σημειώστε ότι τα δεδομένα έκφρασης ελήφθησαν από ένα ζώο WT και η έλλειψη έκφρασης γονιδίων σε ορισμένους κυτταρικούς τύπους θα μπορούσε να σημαίνει ότι τέτοια γονίδια εκφράζονται σε μια συγκεκριμένη κατάσταση, όπως φλεγμονή ή AD.

Εικόνα 2. Συστατικά του εγκεφάλου RAS. Από τους τύπους κυττάρων στον εγκέφαλο, οι νευρώνες είναι αυτοί που εκφράζουν τα γονίδια που αποτελούν την κλασική οδό αγγειοτενσίνης, από τη δημιουργία αγγειοτενσινογόνου (AGT), το οποίο μετατρέπεται από τη ρενίνη σε Αγγειοτασίνη Ι (AngI), η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε Αγγειοτασίνη II (AngII) από το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης (ACE). Η ρενίνη μπορεί να σηματοδοτήσει τους υποδοχείς ρενίνης (RENR), για τους οποίους οι νευρώνες έχουν υψηλό επίπεδο έκφρασης (με μαύρους). Το AngII μπορεί να σηματοδοτήσει τους υποδοχείς AT1R και AT2R, οι οποίοι υπάρχουν στους νευρώνες. Η δέσμευση του AngII με τα AT1Rs θεωρείται συνήθως επιζήμια (κόκκινα βέλη), ενώ η σύνδεση με το AT2R έχει νευροπροστατευτικά αποτελέσματα (μπλε βέλη). Το AngII μπορεί να μετατραπεί σε Ang1-7 από το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2) και η σύνδεσή του με τον υποδοχέα Mas (MASR) σχετίζεται συχνά με αγγειοδιαστολή, αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα και μείωση της οξείδωσης (επίσης μπλε βέλη). Για το νέο, τα μονοπάτια RAS, οι αμινοπεπτιδάσες Α και Β (AP-A/AP-B) μπορούν να μετατρέψουν την AngII σε αγγειοτενσίνη III (AngIII), η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε αγγειοτενσίνη IV (AngIV) από την αμινοπεπτιδάση Β. Είναι αξιοσημείωτο ότι η επόμενη Η αμινοπεπτιδάση στο μονοπάτι, η αμινοπεπτιδάση-Ν (AP-N) εκφράζεται μόνο σε ένα μικρό υποσύνολο ολιγοδενδροκυττάρων, γεγονός που δημιουργεί το ερώτημα εάν το AngIII μπορεί να φτάσει στα ολιγοδενδροκύτταρα για μετατροπή σε AngIV, το οποίο στη συνέχεια θα δέσμευε τα AT4Rs που βρίσκονται σε όλους τους τύπους κυττάρων. Με τον ίδιο τρόπο, τα ολιγοδενδροκύτταρα και τα μικρογλοία εκφράζουν μόνο ACE και ACE2, αντίστοιχα, θέτοντας έτσι το ερώτημα της προέλευσης των κανονικών υποστρωμάτων του. Επιπλέον, τα αστροκύτταρα έχουν υψηλά επίπεδα έκφρασης AGT, γεγονός που υποδηλώνει ότι θα μπορούσαν να το μεταφέρουν στους νευρώνες για μεταβολισμό. Τέλος, το AngII μπορεί να προέρχεται και από την περιφέρεια αφού τα ενδοθηλιακά κύτταρα εκφράζουν το ΜΕΑ. Πιθανώς, η διαταραχή του BBB στο AD (σχήμα αστεριού) διευκολύνει τη διήθηση του AngII στον εγκέφαλο και τη σύνδεσή του με αστροκύτταρα και μικρογλοία, τα οποία έχουν μόνο AT1Rs και μπορούν να ενεργοποιήσουν φλεγμονώδεις καταρράκτες ενώ ταυτόχρονα προκαλούν αγγειοσυστολή. Το AD μπορεί να ενισχύσει τα κόκκινα βέλη ενώ μειώνει τα μπλε. Το σχήμα βασίζεται σε δεδομένα έκφρασης ενός κυττάρου που φαίνονται στο Σχήμα 1. Οι κυτταρικοί τύποι δεν είναι σε κλίμακα και δεν προβλέπεται εντοπισμός οργανιδίων σε αυτό το διάγραμμα.

2. Όλοι οι βασικοί παίκτες του RAS είναι παρόντες στον εγκέφαλο

Υπάρχουν αποδείξεις δεκαετιών για την παρουσία ρενίνης και δραστηριότητας παρόμοια με τη ρενίνη στα νευρωνικά κύτταρα και στον εγκέφαλο γενικότερα. Η ρενίνη εντοπίστηκε σε πρωτογενή νευρωνικά και νευρογλοιακά κύτταρα από αρουραίους [7] και οι ανοσοϊστοχημικές μέθοδοι δείχνουν τη δραστηριότητα παρόμοια με τη ρενίνη σε εγκεφάλους αρουραίων και ποντικών [8]. Η άνοδος των μοριακών μεθόδων δείχνει ότι οι περιοχές προαγωγέα αρκετών γονιδίων RAS είναι ενεργές στον εγκέφαλο [9], αλλά σήμερα, η έκφραση των γονιδίων RAS μπορεί να ανατρέξει σε βιβλιοθήκες αλληλουχίας μονοκυττάρου από ποντίκια και ανθρώπινους εγκεφάλους, όπου είναι εμφανές ότι πολλά συστατικά του συστήματος RAS όπως η ρενίνη, το αγγειοτενσινογόνο, οι αμινοπεπτιδάσες και οι ειδικοί για το RAS δεύτεροι αγγελιοφόροι εκφράζονται σε έναν ή περισσότερους τύπους εγκεφαλικών κυττάρων, όπως φαίνεται στα Σχήματα 1 και 2 [6,10-12]. Αυτό επιβεβαιώνει τα σπερματικά ευρήματα όπου η έκφραση του mRNA του αγγειοτενσινογόνου περιγράφηκε για πρώτη φορά σε αστροκύτταρα [13] και αργότερα περιγράφηκε και στους νευρώνες [14]. Τέλος, υπάρχουν εκτεταμένες φυσιολογικές ενδείξεις για τη λειτουργία του συστήματος RAS του εγκεφάλου και τα αποτελέσματά του, για παράδειγμα, όταν η ρενίνη ή η αγγειοτενσίνη II (Ang II) χορηγείται κεντρικά στον εγκέφαλο των αρουραίων, προκαλώντας αύξηση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης (BP). [15], ή με τη χρήση διαγονιδιακών αρουραίων που έχουν έλλειψη αγγειοτενσινογόνου του εγκεφάλου, οι οποίοι αναπτύσσουν άποιο διαβήτη με συστηματική μείωση της ΑΠ [16].

όφελος από το cistanche deserticola

3. Επισκόπηση της σηματοδότησης RAS

Η κλασική οδός για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης με RAS στην περιφέρεια ξεκινά με την απελευθέρωση ρενίνης από τα νεφρικά αρτηρίδια στην κυκλοφορία του αίματος. Στη συνέχεια, η ρενίνη μετατρέπει το αγγειοτενσινογόνο (Agt) σε αγγειοτενσίνη Ι (Ang I), η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε αγγειοτενσίνη II (Ang II) από το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης (ACE). Η δέσμευση του Ang II στους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης 1 (AT1Rs) οδηγεί σε αγγειοσυστολή, ενώ η δέσμευση με τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης 2 (AT2Rs) προκαλεί αγγειοδιαστολή [17]. Στο πλαίσιο του εγκεφάλου, τόσο η ρενίνη όσο και το αγγειοτενσινογόνο θα παράγονται από αστροκύτταρα και άλλα κύτταρα σε περιοχές όπως η αμυγδαλή, ο δικτυωτός σχηματισμός, οι περιοχές CA1 και CA3 του ιππόκαμπου [9]. Στη συνέχεια, η δραστηριότητα ρύθμισης της ΑΠ εξαρτάται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα λεία μυϊκά κύτταρα που εκφράζουν ATRs και τους συζευγμένους με πρωτεΐνη G υποδοχείς MAS (MasR), οι οποίοι μπορούν να προκαλέσουν αγγειοσυστολή ή αγγειοδιαστολή. Κατασκευάσαμε μια επισκόπηση της σηματοδότησης RAS του εγκεφάλου σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων με βάση δεδομένα έκφρασης ενός κυττάρου, που φαίνονται στο Σχήμα 2. Σε αυτό το πλαίσιο, η δημιουργία Ang II και AngIII θεωρείται γενικά επιζήμια για τη νευρωνική λειτουργία, δεδομένου ότι η σύνδεση με AT1R οδηγεί στην αγγειοσυστολή, η οποία θα μπορούσε να ενεργοποιήσει τη συσσώρευση πρωτεϊνών και να μειώσει τη διαθεσιμότητα γλυκόζης για τους νευρώνες, όπως θα συζητηθεί αργότερα σε αυτή την εργασία. Στο ίδιο πλαίσιο, η δέσμευση του Ang 1-7 με τα MasRs στα νευρογλοιακά κύτταρα συχνά οδηγεί σε αγγειοδιαστολή και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα [18]. Στο Σχήμα 2, υποθέτουμε ότι οι οδοί που είναι επιζήμιες για τη νευρωνική λειτουργία (σημειωμένες με κόκκινο) θα ενισχυθούν στην AD, ενώ οι νευροπροστατευτικές οδοί (βέλη με μπλε χρώμα) θα μειωθούν. Θέλουμε να τονίσουμε ότι το προτεινόμενο πλαίσιο βασίζεται στο προφίλ έκφρασης μεμονωμένων κυττάρων στον εγκέφαλο. Έτσι, οι αλληλεπιδράσεις νευρώνων-γλοίας, η διαμόρφωση και η δραστηριότητα των γονιδίων RAS του εγκεφάλου παραμένουν να διευκρινιστούν πλήρως. Με τον ίδιο τρόπο, η απουσία ορισμένων γονιδίων μπορεί να υποδηλώνει ότι αυτά θα εκφράζονται κάτω από διαφορετικές φυσιολογικές ή παθολογικές συνθήκες, όπως φλεγμονή ή νευροεκφυλισμό.

4. Συνάφεια του εγκεφάλου RAS στη Γνωστική και τη Νόσο του Αλτσχάιμερ

Η υψηλή ΑΠ είναι γνωστός παράγοντας κινδύνου για AD [19,20]. Η υψηλή ΑΠ μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη της AD και άλλων τύπων άνοιας επηρεάζοντας αρνητικά την αιμάτωση του εγκεφάλου, τη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και την αγγειακή κάθαρση αμυλοειδούς-βήτα. Οι επιπτώσεις του RAS στη δυναμική της ροής του αίματος του εγκεφάλου δεν μπορούν να παραβλεφθούν. Οι μεταβολικές θεωρίες για τον νευροεκφυλισμό υποστηρίζουν ότι μειώνουν τη ροή του αίματος στον εγκέφαλο με μειωμένη παροχή γλυκόζης στους νευρώνες αποτελούν αιτία κυτταρικού θανάτου και μπορεί να επιδεινώσουν τη νευροφλεγμονή [21-23]. Επιπλέον, ένας παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου (CVD) όπως η υπερχοληστερολαιμία μπορεί να συμβάλει σε αυτό το αποτέλεσμα μέσω της αλλαγής των αμινοπεπτιδασών Α και Ν (AP-A και AP-N), όπως αναφέρθηκε προηγουμένως σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού (CYP27Tg), υπερπαραγωγή {{9 }}υδροξυχοληστερόλη (27-ΟΗ), ένας μεταβολίτης της χοληστερόλης που μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB). Σε αυτό το μοντέλο, η πρόσληψη γλυκόζης μειώνεται σε όλες τις κύριες περιοχές του εγκεφάλου λόγω των αυξημένων επιπέδων του 27-ΟΗ. Μαζί με τις αλλαγές στα AP-A και AP-N, αυτά τα ζώα εμφάνισαν μειωμένη χωρική μνήμη στον υδάτινο λαβύρινθο Morris σε ηλικία 9 μηνών [24]. Είναι σημαντικό ότι πρόσφατες μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα έχουν ταυτοποιήσει το ΜΕΑ ως γονίδιο που συνδέεται με την ευαισθησία για AD [25]. Μία από αυτές τις παραλλαγές κωδικοποίησης ACE (ACE1 R1279Q) διερευνήθηκε πρόσφατα σε νέα μοντέλα ποντικών και βρέθηκε ότι οδηγεί σε νευροεκφυλισμό και φλεγμονή του ιππόκαμπου. Αυτός ο νευροεκφυλισμός ήταν πιο έντονος στα θηλυκά ποντίκια, υποδηλώνοντας έναν πιθανό μηχανισμό για υψηλότερη ευαισθησία για AD στις γυναίκες [26].

Η έκφραση του ΜΕΑ στον εγκεφαλικό ιστό AD συσχετίστηκε με το φορτίο αμυλοειδούς-βήτα (Α) και τη σοβαρότητα της AD. Τα επίπεδα του ΜΕΑ στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) συσχετίστηκαν με επίπεδα Α [27] και κίνδυνο για AD όψιμης έναρξης [28]. Τα επίπεδα ΜΕΑ του ΕΝΥ ήταν αυξημένα σε περιπτώσεις ήπιας γνωστικής εξασθένησης (MCI) και AD [29] και βρέθηκε θετική συσχέτιση της χοληστερόλης και του 27-ΟΗ με τους παράγοντες του συστήματος RAS σε ασθενείς με AD, συνδέοντας τον μεταβολισμό της χοληστερόλης με τη ρύθμιση του RAS στον εγκέφαλο. Σε μια άλλη μελέτη, η δραστηριότητα του ΜΕΑ ήταν αυξημένη στους εγκεφάλους της AD και συσχετίστηκε με τα στάδια Braak, ενώ τα επίπεδα ΜΕΑ βρέθηκε να μειώνονται στο ΕΝΥ από ασθενείς με AD [30]. Επιπλέον, αναλύσεις από αυτοψίες εγκεφάλου αποκάλυψαν αυξημένα επίπεδα Agt και Angi/II σε ασθενείς με AD. Η αύξηση του Agt βρέθηκε κυρίως σε νευρογλοιακά κύτταρα [29], υποδηλώνοντας πιθανή διαταραχή της σύνθεσης ή διάσπασης του Agt στα τελευταία στάδια της AD. Το Ang II μεσολαβεί σε αρκετές νευροπαθολογικές διεργασίες στην AD [31] και πρόσφατα στοχεύτηκε για παρέμβαση σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ της AD [32]. Πρόσφατα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η αγγειοτενσίνη IV (AngIV) και ο υποδοχέας της (AT4R) μπορεί να είναι δυνητικοί θεραπευτικοί στόχοι [33,34] αφού οι παρεμβάσεις στη σηματοδότησή της βελτίωσαν τη γνωστική λειτουργία και την αγγειακή ροή στον εγκέφαλο των μοντέλων ποντικών με νόσο του Αλτσχάιμερ [35,36]. Έτσι, έχουμε επισημάνει τη δημιουργία του AngIV και τη σύνδεσή του με τα AT4Rs ως ευεργετική οδό (Εικόνα 2). Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να μεταφραστούν στον άνθρωπο και η ευρεία δραστηριότητα και ο εντοπισμός των AT4R το καθιστούν δύσκολο φαρμακολογικό στόχο. Η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης στον εγκέφαλο συνδέεται επίσης άμεσα με το πρόσφατα περιγραφόμενο γλυμφικό σύστημα. Το λεμφικό σύστημα είναι ένα πολύπλοκο δίκτυο που σχηματίζεται από τον χώρο μεταξύ των αγγείων στον εγκέφαλο και των τελικών διεργασιών της αστρογλοίας [37]. Αυτό το σύστημα επιβλέπει την εκκαθάριση των τοξικών μεταβολιτών που παράγονται από τη νευρωνική δραστηριότητα και ελέγχεται από τον κιρκάδιο ρυθμό.

Κατά τη διάρκεια του ύπνου, η ροή του ΕΝΥ αυξάνεται στον περιαγγειακό χώρο και οι τοξικές πρωτεΐνες όπως το αμυλοειδές-βήτα καθαρίζονται με αυξημένο ρυθμό σε σύγκριση με τις καταστάσεις εγρήγορσης [38]. Είναι ενδιαφέρον ότι η υπέρταση μειώνει τη ροή του ΕΝΥ μέσω του λεμφικού συστήματος λόγω της σχέσης της με την αρτηριακή είσοδο αίματος στον εγκέφαλο [39]. Έχει προταθεί ότι οι αλλαγές στη λειτουργία του γλυμφικού συστήματος μπορούν να προκαλέσουν τη συσσώρευση πρωτεϊνών και να συμβάλουν στον νευροεκφυλισμό σε διάφορες πρωτεϊνοπάθειες, συμπεριλαμβανομένης της AD [39]. Δεδομένου ότι το γλυμφικό σύστημα είναι δύσκολο να μελετηθεί, η ανταπόκρισή του στη θεραπεία αναστολής του RAS (RASi), συστηματικά ή κεντρικά, δεν έχει αναφερθεί εν γνώσει μας, ωστόσο, αλλοιώσεις στο λεμφικό σύστημα είναι εμφανείς σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους [39], με επιπτώσεις για τη μειωμένη κάθαρση του Α από τον εγκέφαλο. Επομένως, η διαμόρφωση RAS σε σχέση με την κάθαρση του ΕΝΥ μέσω του λεμφικού συστήματος του εγκεφάλου είναι μια πολύ νέα και δυνητικά πολλά υποσχόμενη γραμμή έρευνας.

αντιφλεγμονώδες εκχύλισμα cistanche deserticola

5. Φάρμακα RAS στην Α.Δ

Λόγω της σχέσης μεταξύ του κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου και της AD, μελετήθηκε η φαρμακολογική ρύθμιση της συστηματικής RAS σε σχέση με τη γνωστική λειτουργία και την AD. Τα τελευταία χρόνια, η επαναχρησιμοποίηση των αντιυπερτασικών φαρμάκων για θεραπεία AD λαμβάνεται όλο και περισσότερο υπόψη [40]. Η θεραπεία με RASi συσχετίστηκε σε αρκετές επιδημιολογικές μελέτες με καθυστερημένη εξέλιξη της γνωστικής έκπτωσης [20] και με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης άνοιας [41,42]. Πρόσθετα στοιχεία έδειξαν μια συσχέτιση μεταξύ της γνωστικής έκπτωσης στη γήρανση και της υπέρτασης που ανιχνεύθηκε κατά τη μέση ηλικία, μεταξύ των υπερτασικών συμμετεχόντων που δεν έλαβαν θεραπεία [43].

Ωστόσο, άλλες μελέτες δεν βρήκαν σαφείς συσχετισμούς μεταξύ της θεραπείας με RASi και της γνωστικής έκπτωσης [44-47]. Μια μετα-ανάλυση διαπίστωσε ότι η θεραπεία με RASi δεν βελτίωσε σημαντικά τη γνωστική λειτουργία [48]. Ωστόσο, δύο μελέτες παρατήρησης ανέφεραν γνωστική βελτίωση και βελτιωμένες παραμέτρους ροής αίματος με αναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης (ARBs) ως θεραπεία με RASi [49,50]. Οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs) έχουν συσχετιστεί με μειωμένη κατακράτηση αμυλοειδούς σε ασθενείς σε μελέτες νευροαπεικόνισης [51] και με λιγότερη παθολογία AD σε μια μεταθανάτια μελέτη [52]. Η ραμιπρίλη δεν άλλαξε τα επίπεδα Α στο ΕΝΥ [53], ενώ τα ARB έδειξαν σημαντική μείωση της ταυ και της p-tau σε ασθενείς με ήπια γνωστική εξασθένηση (MCI) [54] και μειωμένη μείωση του ΕΝΥ Α σχετιζόμενη με την ηλικία -42 σε υγιείς ασθενείς μετά από 24 μήνες θεραπείας σε σύγκριση με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα [51]. Αρκετές μελέτες σχετικά με τα φάρμακα RAS σε μοντέλα ποντικών βοηθούν στην αποσαφήνιση των μηχανισμών και των ρόλων του RAS στον εγκέφαλο και την AD, τους οποίους περιγράφουμε στην παρακάτω ενότητα και συνοψίζουμε στον Πίνακα 1.

6. Φάρμακο RAS σε μοντέλα ποντικιών AD

6.1. Αναστολείς ΜΕΑ

Την τελευταία δεκαετία, πραγματοποιήθηκαν αρκετές μελέτες σε μοντέλα άνοιας σε ποντίκια για να διερευνηθεί εάν τα αντιυπερτασικά φάρμακα που στοχεύουν το σύστημα RAS θα μπορούσαν να ασκήσουν ευεργετικά αποτελέσματα στη γνωστική λειτουργία και τους μηχανισμούς πίσω από αυτό (Βλ. Πίνακα 1). Η από του στόματος χορήγηση του κεντρικά ενεργού αναστολέα ΜΕΑ περινδοπρίλης απέτρεψε και βελτίωσε τη γνωστική εξασθένηση σε μοντέλα ποντικών με AD μέσω αναστολής της δραστηριότητας ΜΕΑ του εγκεφάλου [55,56]. Η καπτοπρίλη, ένας άλλος αναστολέας ΜΕΑ που διαπερνά το ΒΒΒ, αναφέρθηκε επίσης ότι καθυστερεί την ανάπτυξη συμπτωμάτων νευροεκφυλισμού σε ηλικιωμένους ποντικούς Tg2576 μειώνοντας τη δραστηριότητα του ΜΕΑ του ιππόκαμπου και τη σχετική παραγωγή ROS [57]. Αντίθετα, οι ίδιες μελέτες που αναφέρθηκαν παραπάνω [55,56] ανέφεραν ότι οι αναστολείς ΜΕΑ που δεν διεισδύουν στον εγκέφαλο εναλαπρίλη και ιμιδαπρίλη δεν επηρέασαν σημαντικά τα γνωστικά ελλείμματα που προκαλούνται από το Α. Μελέτες in vitro διαπίστωσαν ότι η έκφραση του ΜΕΑ προάγει την κάθαρση Α 40 και Α 42 και ότι η αναστολή του ΜΕΑ από αντιυπερτασικά φάρμακα μπορεί να ενισχύσει την εναπόθεση Α (Πίνακας 1) [65-67]. Σε αντίθεση με αυτές τις in vitro παρατηρήσεις, τα περισσότερα από τα in vivo ευρήματα δεν υποστηρίζουν τον φυσιολογικό ρόλο του ΜΕΑ στη ρύθμιση των επιπέδων της πρωτεΐνης Α του εγκεφάλου. Πράγματι, τα ποντίκια με ανεπάρκεια ΜΕΑ δεν εμφάνισαν μεταβολή στη συγκέντρωση Α [68] και η αναστολή του ΜΕΑ από την περινδοπρίλη και την καπτοπρίλη δεν φάνηκε να επηρεάζει την εγκεφαλική συσσώρευση Α και την κατανομή της πλάκας σε μοντέλα ποντικών AD [55,56,69]. Η πιθανή νευροπροστατευτική δράση των αναστολέων ΜΕΑ που διασχίζουν το BBB που παρατηρήθηκε σε ποντίκια μπορεί, επομένως, να αποδοθεί στη μείωση της φλεγμονής και του οξειδωτικού στρες [56] που προκαλείται από το Α παρά σε μια αλλαγή στα επίπεδά του ή στο σχηματισμό πλάκας. Από την άλλη πλευρά, μια πιο πρόσφατη μελέτη σε διαγονιδιακά ποντίκια APP βρήκε ότι η αναστολή του ΜΕΑ από την καπτοπρίλη ενίσχυσε σημαντικά την εναπόθεση Α και ότι τα ποντίκια με ανεπάρκεια ΜΕΑ είχαν αυξημένη αναλογία Α 42/Α 40 [70]. Η φαρμακολογική ενεργοποίηση του ACE2 σε συμπτωματικά ποντίκια Tg2576 βρέθηκε ότι μειώνει τα επίπεδα A 42 και IL{31}} στον ιππόκαμπο και προστατεύει από τη γνωστική έκπτωση, υποδηλώνοντας ότι η έκφραση του ACE2 μπορεί να ασκεί θετική λειτουργία σε γνωστικές διαταραχές που σχετίζονται με το Α [71]. Επιπλέον, οι Kehoe et al. προηγουμένως είχε βρεθεί ότι η δραστηριότητα του ACE2 είναι μειωμένη σε ανθρώπινους εγκεφάλους AD [72]. Σε αντίθεση με αυτό, μια πιο πρόσφατη μελέτη ανέφερε ότι το ACE2 ρυθμίστηκε προς τα πάνω στον εγκέφαλο ασθενών με AD [73]. Αυτές οι αμφιλεγόμενες παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να διαλευκανθεί η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης του γονιδίου ACE2 και της ενζυματικής του δραστηριότητας στον άξονα RAS. Έτσι, υπάρχουν αμφιλεγόμενα αποτελέσματα σχετικά με το ρόλο του ΜΕΑ στην εναπόθεση Α στον εγκέφαλο και φαίνεται ότι απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τον εντοπισμό των στόχων που μεσολαβούν στις ευεργετικές επιδράσεις που σχετίζονται με τη διαμόρφωση του ΜΕΑ.

6.2. Αναστολείς ΜΕΑ σε ηλικιωμένους ποντικούς

Τα ευεργετικά αποτελέσματα των αναστολέων ΜΕΑ έχουν επίσης συσχετιστεί με την αδυναμία και τη σωματική λειτουργία κατά τη διάρκεια της γήρανσης, υπερβαίνοντας τη γνωστική λειτουργία. Μια πρόσφατη μελέτη σε ηλικιωμένα αρσενικά και θηλυκά ποντίκια άγριου τύπου διεξήχθη διαχρονικά για να αξιολογηθεί η επίδραση της εναλαπρίλης στην αδυναμία [74]. Η χρόνια θεραπεία με εναλαπρίλη μείωσε την ευθραυστότητα σε θηλυκά ποντίκια περισσότερο από ό,τι σε αρσενικά ποντίκια μεγαλύτερης ηλικίας, χωρίς επιπτώσεις στην αρτηριακή πίεση. Επιπλέον, η θεραπεία με εναλαπρίλη οδήγησε σε μείωση των επιπέδων των προφλεγμονωδών κυτοκινών στον ορό με υψηλότερα ευεργετικά αποτελέσματα στα θηλυκά από τα αρσενικά, σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου [74]. Αυτά τα ειδικά για το φύλο και συστηματικά αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα που ασκούνται από ένα μη διαπερατό ACEi μπορεί να διαδραματίσουν ρόλο στα θετικά αποτελέσματα του ACEi σε υψηλότερες εγκεφαλικές λειτουργίες. Για να περιπλέξει περαιτέρω τα πράγματα, η εγκεφαλική διαπερατότητα πολλών φαρμάκων RAS δεν έχει τεκμηριωθεί, ιδιαίτερα όσον αφορά τη χρόνια χρήση ή σε ηλικιωμένους ασθενείς με υψηλότερη διαπερατότητα BBB [40].

6.3. Αναστολείς Υποδοχέων Αγγειοτασίνης

Οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs), και ιδιαίτερα οι ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II τύπου 1 (AT1R), έχει επίσης αποδειχθεί ότι μεσολαβούν θετικά αποτελέσματα στη γνωστική λειτουργία σε ζωικά μοντέλα AD. Υπάρχουν εκτεταμένες μελέτες που αναφέρουν ενδείξεις ότι οι αναστολείς AT1R, όπως η λοσαρτάνη, η βαλσαρτάνη, η τελμισαρτάνη και η ολμεσαρτάνη μπορούν να διασώσουν ή να βελτιώσουν τη γνωστική εξασθένηση σε ποντικούς AD [59-62,75]. Ακόμα, ο μηχανισμός που σχετίζεται με τις νευροπροστατευτικές επιδράσεις των ARB παραμένει ασαφής. Όπως τα φάρμακα αναστολέων ΜΕΑ, υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα σχετικά με το εάν οι θετικές επιδράσεις των ARBs στις γνωστικές λειτουργίες διαμεσολαβούνται από αλλοίωση της παθολογίας του αμυλοειδούς ή όχι. Η βαλσαρτάνη έδειξε την ικανότητα να μειώνει τα επίπεδα Α του εγκεφάλου σε πρωτογενείς καλλιέργειες φλοιο-ιππόκαμπων νευρώνων [61]. Αντίθετα, η λοσαρτάνη δεν άλλαξε ούτε τις διαφορετικές ποσότητες του είδους Α ούτε το φορτίο πλάκας σε διαγονιδιακά ποντίκια APP [59,60]. Αντίθετα, η λοσαρτάνη αναφέρθηκε ότι μειώνει σημαντικά τους δείκτες οξειδωτικού στρες στο φλοιό και τον ιππόκαμπο ποντικών με AD σε επίπεδα άγριου τύπου [75]. Άλλοι υπότυποι υποδοχέων αγγειοτενσίνης μελετήθηκαν για να διευκρινιστούν οι μηχανισμοί που κρύβονται πίσω από τα οφέλη του ανταγωνισμού AT1R. Ο αποκλεισμός των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II τύπου 2 (AT2Rs) έχει ως αποτέλεσμα την κατάργηση των νευροπροστατευτικών συμβάντων που παράγονται από τους αναστολείς AT1R, υποδεικνύοντας τους AT2R ως πιθανούς συνεισφέροντες σε ορισμένα από τα οφέλη που προκαλούνται από τα ARB. Παρόλα αυτά, η άμεση ενεργοποίηση των AT2R απέτυχε να διασώσει τα σχετιζόμενα με την AD συμπτώματα και τη νευροπαθολογία σε ποντίκια [75]. Αυτό υποδηλώνει ότι τα AT2R παίζουν ρόλο στις επιδράσεις που προκαλούνται από τα ARB, αν και ο αγωνιστής των AT2R από μόνος μπορεί να μην είναι επαρκής ως υποψήφια θεραπεία για την αποκατάσταση των γνωστικών βλαβών της AD. Η λειτουργία του υποδοχέα αγγειοτενσίνης IV (AT4R) έδειξε ότι είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ικανότητας της λοσαρτάνης να διασώζει τη χωρική μάθηση και τη μνήμη σε νεαρά ζώα APP [35], υποδηλώνοντας περαιτέρω την επίπτωση διαφορετικών καταρράξεων υποδοχέων αγγειοτενσίνης/αγγειοτενσίνης. Μια πρόσφατη μελέτη στο ίδιο μοντέλο ποντικού APP βρήκε πράγματι ότι η χορήγηση αγγειοτενσίνης IV ήταν ικανή να αποκαταστήσει τις γνωστικές βλάβες που σχετίζονται με το Α, μαζί με τη μείωση του οξειδωτικού στρες, ανεξάρτητα από την παθολογία Α [36]. Αυτή η παρατήρηση υποστηρίχθηκε από μια αύξηση στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τον αριθμό των νεογνών κυττάρων και την δενδριτική δενδρίτιδα των νευρώνων του ιππόκαμπου σε ποντικούς AD που έλαβαν αγγειοτασίνη IV. Η γνωστική βελτίωση συνοδεύτηκε επίσης από αποκατάσταση της εγκεφαλοαγγειακής λειτουργίας. Αυτά τα ευρήματα προτείνουν τα ARB, και, ειδικότερα, τα συστατικά του καταρράκτη της αγγειοτενσίνης IV/AT4R, ως πολλά υποσχόμενους θεραπευτικούς στόχους για την πρόληψη και τη θεραπεία νευρωνικών και αγγειακών ελλειμμάτων που σχετίζονται με την AD [33,34].

6.4. Τροποποίηση της νευροφλεγμονής από φάρμακα RAS

Τα αυξανόμενα στοιχεία από τα τελευταία χρόνια υποδηλώνουν έναν ρόλο του RAS στη νευροφλεγμονή που σχετίζεται με την AD [76,77], προτείνοντας φάρμακα RASi ως νευροπροστατευτικά και, ως εκ τούτου, πιθανούς θεραπευτικούς παράγοντες σε εγκεφαλικές διαταραχές. Την τελευταία δεκαετία, αρκετές μελέτες στο μοντέλο άνοιας και AD σε ποντίκια υποδεικνύουν τη ρύθμιση της νευρογλοιακής ενεργοποίησης ως έναν από τους πιθανούς μηχανισμούς που μεσολαβούν στις θετικές επιδράσεις των αναστολέων RAS στη γνωστική λειτουργία.

Οι αναστολείς ΜΕΑ περινδοπρίλη και καπτοπρίλη μπορεί να αποτρέψουν την ενεργοποίηση μικρογλοίων και αστροκυττάρων στον ιππόκαμπο και τον φλοιό των μοντέλων AD ποντικών [56,58]. Παρόμοια μείωση της ενεργοποίησης μικρογλοίας παρατηρήθηκε επίσης σε μοντέλο ποντικού με νόσο του Πάρκινσον μετά από χρόνια θεραπεία με καπτοπρίλη [78]. Η εμπλοκή του RAS στη δραστηριότητα της νευρογλοιακής λειτουργίας εντός της AD διερευνήθηκε περαιτέρω κατά τη χορήγηση του ARB. Η τελμισαρτάνη αποδείχθηκε ότι μειώνει σημαντικά την παραγωγή προφλεγμονωδών μεσολαβητών και ROS από μικρογλοιακά κύτταρα ποντικού in vitro [63]. Επιπλέον, η ίδια μελέτη παρατήρησε μείωση της ενεργοποίησης ιππόκαμπου/φλοιώδους μικρογλοίας και μακροφάγων in vivo σε ποντίκια 5XFAD. Αυτά τα ευρήματα προτείνουν έναν σημαντικό ρόλο της μικρογλοίας πίσω από τα ευεργετικά αποτελέσματα που προκαλούνται από το RASi στον εγκέφαλο. Οι κεντρικά ενεργοί αποκλειστές/αναστολείς του RAS μπορεί, επομένως, να αντιπροσωπεύουν μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία επιπλέον των τυπικών θεραπειών AD, όπως οι αναστολείς της χολινεστεράσης. Προς υποστήριξη αυτής της άποψης, βρέθηκε ότι η αναστολή του RAS βελτιώνει τις γνωστικές διαταραχές μειώνοντας τη νευροφλεγμονή που σχετίζεται με τη μικρογλοία επίσης σε άλλα ζωικά μοντέλα εγκεφαλικών διαταραχών, όπως ο νευροψυχιατρικός λύκος και η κατάθλιψη [79-81].

όφελος cistanche deserticola: αντιφλεγμονώδες

7. Μυθιστόρημα RAS Drugs

Η τροποποίηση της αμινοπεπτιδάσης-Α (ΑΡ-Α) και της αμινοπεπτιδάσης-Ν (ΑΡ-Ν) στον εγκέφαλο έχει δείξει αποτελεσματικές αλλαγές στη συστηματική ΑΠ μέσω ενδοεγκεφαλοκοιλιακών ενέσεων σε αρουραίους [82,83]. Οι μηχανισμοί ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης που προτείνονται σε αυτές τις εργασίες είναι είτε η παραγωγή του AngIII [82] είτε ο αυξημένος μεταβολισμός του [83]. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι η δραστηριότητα της αμινοπεπτιδάσης στον ιππόκαμπο θα μπορούσε να υδρολύσει νευροπροστατευτικά πεπτίδια όπως η εγκεφαλίνη, δείχνοντας ότι η θεραπεία με βεστατίνη είναι νευροπροστατευτική έναντι του νευρωνικού θανάτου CA1 που προκαλείται από στέρηση οξυγόνου-γλυκόζης [84]. Εκτός από τη δραστηριότητά του στο RAS του εγκεφάλου, το AP-A συμμετείχε πρόσφατα στη συσσώρευση αμυλοειδούς μέσω της Ν-τερματικής περικοπής του A . Σε αυτή τη μελέτη, η αναστολή του AP-A με RB150 (που περιγράφεται παρακάτω) αποκατέστησε την πυκνότητα των δενδριτικών αγκάθων των μανιταριών και μείωσε τις ανώριμες ράχες που μοιάζουν με φιλοπόδια σε οργανοτυπικές φέτες ιππόκαμπου. Επιπλέον, η εργασία έδειξε αυξημένη δραστηριότητα AP-A σε πρώιμες περιπτώσεις AD [85]. Όπως συζητήθηκε νωρίτερα σε αυτή την ανασκόπηση, οι περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου για την AD, όπως οι μεταβολίτες της χοληστερόλης, έχει αποδειχθεί ότι μεταβάλλουν την έκφραση AP-A και AP-N και συσχετίζονται με μειωμένη χωρική μνήμη σε ποντίκια [24]. Έτσι, το AP-A και το AP-N αντιπροσωπεύουν φαρμακολογικούς στόχους με αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Ωστόσο, η επίδραση της διαμόρφωσής τους στη γνωστική λειτουργία και ως προληπτική στρατηγική για τη ΝΑ έχει μόλις αρχίσει να χαρακτηρίζεται. Για να αλλάξουμε την έκφραση AP-A και AP-N στον εγκέφαλο, διάφορα φάρμακα βρίσκονται υπό ανάπτυξη και θα αναπτύξουμε μια νέα κατηγορία μικρών μορίων που μπορούν να περάσουν το BBB και φορείς νανοσωματιδίων που μπορούν επίσης να ξεπεράσουν τα προβλήματα φραγμού του παράδοση εγκεφάλου.

7.1. Μικρά μόρια για διαμόρφωση APA και APN.

Το EC33 και το προφάρμακό του RB150/Firibastat EC33 ((S)-3-αμινο-4-μερκαπτο-βουτυλοσουλφονικό οξύ) είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος αναστολέας AP-A που δεν μπορεί να διασχίσει το BBB [86]. Ωστόσο, όταν εγχύθηκε ενδοεγκεφαλικά στις κοιλίες (έως 100 μικρογραμμάρια), το EC33 ανέστειλε τη δραστηριότητα AP-A του εγκεφάλου στο εύρος 12 έως 50 μικρογραμμάρια σε ποντίκια που είχαν τις αισθήσεις τους [87] και, σε μια διαφορετική μελέτη, ανέστειλε την παραγωγή AngIII όπως παρατηρήθηκε με ραδιοσήμανση του [3H]Ang III [88]. Δεδομένου ότι το EC33 δεν μπορεί να εισέλθει στον εγκέφαλο, αναπτύχθηκε το προφάρμακο RB150, γνωστό και ως φιριμπαστάτη. Το Firibastat μπορεί να διασχίσει το BBB όταν χορηγείται από το στόμα και δεν μεταβάλλει την ΑΠ σε αρουραίους με φυσιολογική πίεση. Αυτό το προφάρμακο μπορεί να διασχίσει το BBB και να εισέλθει στον εγκέφαλο, όπου η διάσπαση της κεντρικής του δισουλφιδικής γέφυρας από τις αναγωγάσες του εγκεφάλου απελευθερώνει δύο μόρια EC33. Σε αρουραίους, έδειξε δραστηριότητα μείωσης της ΑΠ από 2 έως 15 ώρες μετά τη χορήγηση [89]. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως σε αυτή την εργασία, η αποδεδειγμένη δράση του firibastat για νευροεκφυλισμό βασίζεται στην αναστολή της δραστηριότητας της αμινοπεπτιδάσης έναντι του A , η οποία μειώνει την αφθονία του τοξικού είδους Α και την επίδρασή του στη φυσιολογία των νευρώνων [85].

Αναφέραμε επίσης ότι η αγγειοσυστολή και η μείωση της ροής της γλυφής θα μπορούσαν να προάγουν τη συσσώρευση πρωτεϊνών στον εγκέφαλο. Επομένως, το firibastat, μέσω της δραστηριότητας του EC33 στον εγκέφαλο, θα μπορούσε ενδεχομένως να βελτιώσει αυτούς τους παράγοντες κινδύνου που επηρεάζουν άμεσα τη γνωστική λειτουργία μειώνοντας τη δραστηριότητα AP-A και τα επίπεδα AngIII. Το Firibastat έφτασε σε μια φάση κλινικής δοκιμής IIb που ονομάζεται NEW-HOPE (NCT03198793), στην οποία έδειξε ασφάλεια και αποτελεσματικότητα μείωσης της ΑΠ σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου [90].

7.2. NI929 και NI956/QGC006

Το EC33 σχεδιάστηκε αρχικά ως συστηματικός αναστολέας AP-A και έδειξε ότι η δέσμευση του AP-A ήταν επαρκής για να μειώσει τη δραστηριότητά του [86]. Το μη πεπτιδικό NI929 ([3S,4S]-3-αμινο- 4-μερκαπτο-6-φαινυλ-εξάνιο-1-σουλφονικό οξύ), είναι ένα μικρό μόριο με ισχυρή δράση ως AP-A αναστολέας, 10 φορές πιο ισχυρός από τον EC33 in vitro (Ki=30 nmol) και ικανός να διασχίσει το BBB στον εγκέφαλο [91]. Όταν το NI929 διμερίζεται από μια δισουλφιδική γέφυρα, σχηματίζει ένα διμερές που ονομάζεται NI956, το οποίο κύριο πλεονέκτημα είναι η ικανότητα να διασχίζει το BBB όταν χορηγείται από το στόμα. Επιπλέον, το NI956 θα μειώσει αποτελεσματικά τη δραστηριότητα του AP-A χωρίς να μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις νατρίου και καλίου στο πλάσμα σε 10-πλάσια δόση από αυτή που απαιτείται για το RB150. Δυστυχώς, αυτό το φάρμακο έχει δοκιμαστεί μόνο σε ζώα και δεν έχει αναφερθεί κλινική δοκιμή.

7.3. Φορείς παροχής πολλαπλών σταδίων (MDVs) και νανοσωματίδια για τη θεραπεία RASi

Η ανάπτυξη των MDV υπακούει στην ανάγκη για ένα σύστημα παροχής που μπορεί να χρησιμοποιήσει ενεργά τους μεταφορείς στο BBB, όπως η τρανσφερίνη [92,93]. Ακολουθεί επίσης την ανάγκη στόχευσης ενός συγκεκριμένου στόχου ή μιας ομάδας στόχων που υπάρχουν στα κύτταρα, τα οποία μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως στόχευση ειδικών κυττάρων [94]. Τα MDV αναπτύχθηκαν αρχικά για τη θεραπεία ορισμένων τύπων όγκων, οι οποίοι φιλοξενούν καρκινικά βλαστοκύτταρα στον πυρήνα τους και παράγουν εκτεταμένα στρώματα συνδετικού και αγγειακού ιστού [92]. Σε αυτούς τους όγκους, τα MDV έχουν μια αρχική επικάλυψη που θα επιτρέψει στον φορέα να εισέλθει στο πρώτο στρώμα(α) του ιστού, το οποίο απελευθερώνει τον φορέα που είναι επικαλυμμένος με έναν συνδέτη που παρέχει εξειδίκευση στόχου. Μετά τη δέσμευση συνδέτη-υποδοχέα, ο φορέας εσωτερικεύεται στα κύτταρα και απελευθερώνει το φάρμακο, το οποίο ασκεί θεραπευτικά αποτελέσματα. Ωστόσο, η οπτικοποίηση ενός στρώματος όγκου ως το BBB δημιούργησε την ιδέα χρήσης της πολυβάθμιας επικάλυψης για να χορηγηθεί απευθείας στον εγκέφαλο [95,96].

Τα MDV δεν φαίνονται πλέον σαν μια νέα ιδέα, ωστόσο, οι πρόσφατες ανακαλύψεις σχετικά με τη λυσοσωματική σηματοδότηση ανοίγουν το δρόμο για νέες εφαρμογές που μπορούν να επωφεληθούν από την παράδοση MDV. Σε ορισμένους τύπους καρκίνου, η σηματοδότηση του πόνου μεταδίδεται από υποδοχείς συζευγμένους G (GPCRs), οι οποίοι κατά την ενεργοποίηση εσωτερικεύονται σε κυστίδια στα νευρικά κύτταρα [97]. Κανονικά, αυτός ο μηχανισμός οδηγεί σε μείωση της σηματοδότησης του πόνου λόγω της μη διαθεσιμότητας των GPCRs να δεσμεύουν τους συνδέτες τους, ωστόσο, στον καρκίνο, οι εσωτερικευμένες GPCR μπορούν να συνεχίσουν να σηματοδοτούν μέσα από τα εσωτερικευμένα λυσοσώματα, πράγμα που μεταφράζεται σε χρόνιο πόνο που δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με οπιοειδή [98]. Για να αντιμετωπίσουν αυτό το πρόβλημα, ο Jimenez-Vargas και οι συνεργάτες του σχεδίασαν ένα σύστημα νανοσωματιδίων που εκμεταλλεύεται το όξινο pH που υπάρχει μέσα στα λυσοσώματα όπου εσωτερικεύονται οι GPCR. Αυτά τα νανοσωματίδια έχουν έναν συνδέτη που απενεργοποιεί την πρωτεΐνη G που σηματοδοτεί κατάντη των GPCRs και απελευθερώνεται μόνο υπό τις όξινες συνθήκες του λυσοσώματος, αποφεύγοντας τη μη ειδική δέσμευση που σχετίζεται με αναστολείς GPCR και μειώνοντας την αποτελεσματική δόση σε τάξεις μεγέθους [99].

Η σηματοδότηση της αγγειοτενσίνης εξαρτάται, τουλάχιστον εν μέρει, από τους GPCRs που στρατολογούν αρεστίνες για να εσωτερικοποιήσουν τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης ως τρόπο απευαισθητοποίησης [1.100]. Τα σύμπλοκα υποδοχέα αγγειοτενσίνης-αρρεστίνης κατευθύνονται προς το ενδοσώμα, για να βοηθήσουν στην ανακύκλωση ή την αποικοδόμηση των υποδοχέων [101]. Ωστόσο, εναλλακτική σηματοδότηση και σκαλωσιά μπορεί να προκύψουν μετά τον σχηματισμό των συμπλεγμάτων σύλληψης ATR, καθώς οι αρεστίνες μπορούν να στρατολογήσουν αρκετά μόρια σηματοδότησης στους υποδοχείς που είναι ήδη συνδεδεμένοι στα ενδοσώματα [100]. Αυτό αντιπροσωπεύει μια πιθανή οδό σηματοδότησης για RAS εγκεφάλου που επιμένει ακόμη και μετά την απουσία πεπτιδίων αγγειοτενσίνης, παρεμποδίζοντας πιθανώς τις θεραπείες με RASi. Έτσι, θα ήταν δυνατό να κατευθυνθούν αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης που θα δεσμεύονται μόνο υπό όξινες ενδοσωμικές συνθήκες, επιτρέποντας τη ρύθμιση της σηματοδότησης της αρτηριακής πίεσης ανεξάρτητα από τις ποσότητες των ισομορφών της αγγειοτενσίνης που υπάρχουν στον εγκέφαλο. Αυτό θα σήμαινε αλλαγές στην ενδοσωμική ανακύκλωση των ATRs, καθώς ο αποκλεισμός τους στα ενδοσώματα μπορεί να ενισχύσει την αποδόμησή τους από τους μηχανισμούς πρωτεασώματος ή αυτοφαγίας. Επιπλέον, δεδομένου ότι οι αναστολείς ATR μπορεί να είναι μικρά μόρια, είναι κατάλληλοι για δέσμευση σε MDV και ενδεχομένως να χορηγούνται συστηματικά [101,102]. Προτείνουμε ότι η συνολική επίδραση του αποκλεισμού της σηματοδότησης της αγγειοτενσίνης στον εγκέφαλο μπορεί να δράσει για να αποτρέψει την ενεργοποίηση των γλοιακών (δεδομένης της έκφρασης μόνο των AT1Rs) και πιθανώς αγγειοσυστολή, βελτιώνοντας τη ροή του αίματος και τη διαθεσιμότητα γλυκόζης για τη νευρωνική λειτουργία. Η απόδειξη των εννοιολογικών θεραπειών σε ζωικά μοντέλα έδειξε ότι είναι δυνατό να συνδεθούν αναστολείς RAS σε νανοσωματίδια που βασίζονται σε πολυμερή με αποτελέσματα μείωσης της αρτηριακής πίεσης [103]. Επιπλέον, τα νανοσωματίδια λιπιδίων που περιέχουν siRNA για αγγειοτενσινογόνο έδειξαν αποτελέσματα μείωσης της ΑΠ σε αρουραίους [104], αν και αυτή η θεραπεία εντοπίζεται ανάντη της οδού σηματοδότησης, ενώ προτείνουμε τη ρύθμιση της σηματοδότησης μετά την ενεργοποίηση των ATR, διασφαλίζοντας μια πιο ειδική θεραπεία που, για παράδειγμα, αναστέλλουν τη σηματοδότηση RAS στα αστροκύτταρα αλλά όχι στα αγγειακά κύτταρα χωρίς να αλλάζουν τα συνολικά επίπεδα Ang.

επιπτώσεις του cistanche deserticola

8. Μελλοντικές Προοπτικές

Από τις μελέτες που αναφέρονται εδώ, μπορούν να εντοπιστούν αρκετοί δρόμοι για έρευνα στο RAS του εγκεφάλου. Αναφέραμε τη χρήση νανοσωματιδίων για την αναστολή της σηματοδότησης RAS μετά την ενεργοποίηση των ATRs, ωστόσο, οι μηχανισμοί που περιλαμβάνουν τη λυσοσωματική σηματοδότηση και τη σκαλωσιά στο εγκεφαλικό RAS παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητοι. Για παράδειγμα, η ενεργοποίηση AT1R οδηγεί σε σηματοδότηση δεύτερου αγγελιοφόρου που διεγείρει πρωτεάσες μεμβράνης όπως το ADAM, το οποίο με τη σειρά του μπορεί να ενεργοποιήσει άλλους υποδοχείς κινάσης τυροσίνης [105]. Από όσο γνωρίζουμε, δεν είναι σαφές εάν αυτό το φαινόμενο εμφανίζεται σε αστροκύτταρα ή αγγειακά κύτταρα στον εγκέφαλο.

24-Η S-υδροξυχοληστερόλη (24-ΟΗ) και η 27-ΟΗ είναι μεταβολίτες της χοληστερόλης που μπορούν να ενεργοποιήσουν το RAS σε νευρωνικά κύτταρα in vitro [24,106]. Επιπλέον, αυτές οι οξυστερόλες έχουν σαφή ρυθμιστικά αποτελέσματα στη συναπτική λειτουργία, με την ενεργοποίηση του CYP46A1 ως νευροπροστατευτική [107-111] και τα υψηλά επίπεδα 27-ΟΗ ως επιβλαβή [24,112-114]. Όταν πρόκειται για ζωικά μοντέλα για AD, υπάρχουν πολύ λίγα παραδείγματα που συνδυάζουν παράγοντες κινδύνου όπως η υπερχοληστερολαιμία με γνωστές γενετικές αλλοιώσεις που οδηγούν σε αμυλοείδωση. Τα ποντίκια CYP27Tg δεν έχουν νευροεκφυλισμό από μόνα τους, ωστόσο, είναι άγνωστο πώς αυτοί οι φαινότυποι θα συνεργάζονταν με γενετικά μοντέλα που υπερπαράγουν βήτα αμυλοειδούς για να προάγουν τον νευρωνικό θάνατο. Αντίθετα, η ενεργοποίηση του CYP46A1 μελετήθηκε ως φαρμακολογικός στόχος για τη νόσο του Alzheimer και τη νόσο του Huntington [107.109.110], αλλά οι μηχανισμοί που προσφέρουν νευροπροστασία δεν είναι ακόμη καλά κατανοητοί. Το CYP46Tg, ένα μοντέλο ποντικού που υπερεκφράζει το CYP46A1 με υψηλά επίπεδα 24-OH [115], δεν έχει μελετηθεί στο πλαίσιο του νευροεκφυλισμού της AD, όπου θα μπορούσε να προάγει τη νευροπροστασία και να διατηρήσει τη γνωστική λειτουργία κατά τη γήρανση, όπως προτείνεται από μελέτες συμπεριφοράς για το CYP46Tg μόνος [107].

Πρόσφατες ανακαλύψεις σχετικά με την κιρκαδική ρύθμιση του συστήματος καθαρισμού του εγκεφάλου ανοίγουν το δρόμο για τη μελέτη νέων θεραπειών για τις πρωτεϊνοπάθειες. Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία της αμυλοείδωσης δεν θεώρησαν ποτέ ότι συμβαίνει υψηλότερο ποσοστό κάθαρσης στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια του ύπνου [116], γεγονός που υποδηλώνει αμέσως ότι θα μπορούσε να βρεθεί κάποια συσχέτιση μεταξύ των θεραπειών μελατονίνης και RASi σε ασθενείς. Σε αρουραίους, η μελατονίνη έδειξε τροποποίηση της ρυθμιζόμενης με ινσουλίνη αμινοπεπτιδάσης (IRAP) στην επίφυση [117] και προηγουμένως είχε προταθεί ότι η αναστολή του IRAP μπορεί να ενισχύσει τη γνωστική λειτουργία [118]. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ αυτών των μορίων μένει να μελετηθεί στον άνθρωπο.

Τέλος, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η AD μπορεί να είναι πολυπαραγοντική [119-122], γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασία της διαστρωμάτωσης κοόρτης για παρεμβάσεις μελέτης στον νευροεκφυλισμό. Η ηλικιακή διαστρωμάτωση βελτιώνει την ανάλυση των κοορτών για την εκτίμηση του κινδύνου του γονότυπου APOE [123]. Επιπροσθέτως, μελετήθηκε το σωστό προφίλ των φλεγμονωδών βιοδεικτών, ειδικά για τον ασθενή, ως στρατηγική για τη βελτίωση της διάγνωσης και της πρόγνωσης στην AD και τη νόσο του Πάρκινσον [124]. Ως εκ τούτου, οι μελέτες που εξετάζουν τη χρήση θεραπειών RASi σε ανθρώπους πρέπει να ενισχυθούν με επαρκή και σχετική διαστρωμάτωση ασθενών για να βρεθούν πιο σαφείς συσχετισμοί μεταξύ της λειτουργίας του εγκεφάλου RAS και της γνωστικής λειτουργίας. Αυτό σίγουρα θα οδηγήσει στην ανακάλυψη καλύτερων στόχων για τη βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας μέσω της διαμόρφωσης του εγκεφαλικού RAS και θα αυξήσει τις εναλλακτικές λύσεις για τη θεραπεία σε AD και άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες.