Επικοινωνία: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Keelan Jagaran και Moganavelli Singh *

Nano-Gene and Drug Delivery Group, Discipline of Biochemistry, University of KwaZulu-Natal, Private Bag X54001, Durban 4000, Νότια Αφρική

Αφηρημένη:ΝευροεκφυλιστικόΟι διαταραχές περιλαμβάνουν τον αργό και σταδιακό εκφυλισμό των αξόνων και των νευρώνων στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), με αποτέλεσμα ανωμαλίες στην κυτταρική λειτουργία και τελικά κυτταρικό θάνατο. Οι ασθενείς με αυτές τις διαταραχές υποκύπτουν στο υψηλό ιατρικό κόστος και τη διατάραξη της κανονικής τους ζωής. Οι τρέχουσες θεραπείες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία αυτών των ασθενειών θεωρούνται ανακουφιστικές. Ως εκ τούτου, είναι επιθυμητή μια στρατηγική θεραπείας που στοχεύει την αιτία της νόσου, όχι μόνο τα συμπτώματα που εμφανίζονται. Η συνεργική χρήση τουνανοϊατρικήκαι η γονιδιακή θεραπεία για την αποτελεσματική στόχευση του αιτιολογικού μεταλλαγμένου γονιδίου/ων στην εξέλιξη της νόσου του ΚΝΣ θα μπορούσε να προσφέρει την τόσο αναγκαία ώθηση σε αυτή τη μάχη ενάντια σε αυτές τις ασθένειες. Αυτή η ανασκόπηση εστιάζει σεΠάρκινσονκαιΑλτσχάιμερασθένειες, το/τα γονίδιο/α και οι πρωτεΐνες που ευθύνονται για τη βλάβη και τον θάνατο των νευρώνων και τη σημασία τουνανοϊατρικήως πιθανή θεραπευτική στρατηγική. Από την άποψη αυτή, ταυτοποιήθηκαν πολλαπλά γονίδια, το καθένα από τα οποία παρουσίαζε διάφορες μεταλλάξεις. Ως εκ τούτου, η αλληλουχία σε όλο το γονιδίωμα είναι απαραίτητη για τη συγκεκριμένη θεραπεία σε ασθενείς. Ενώ δεν έχει ακόμη επιτευχθεί θεραπεία, οι γονιδιωματικές μελέτες αποτελούν τη βάση για τη δημιουργία ενός εξαιρετικά αποτελεσματικού νανοθεραπευτικού που μπορεί να εξαλείψει αυτές τις τρομακτικές ασθένειες. Ετσι,νανοϊατρικήμπορεί να οδηγήσει στο να βοηθήσει εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο να ζήσουν τελικά μια καλύτερη ζωή.

Λέξεις-κλειδιά: νευροεκφυλιστικές διαταραχές; γονιδιακή θεραπεία; νανοϊατρική? Νόσος Πάρκινσον; Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ

Οφέλη cistanche tubolosa: Κατά της νόσου του Alzheimer

1. Εισαγωγή

ΝευροεκφυλιστικόΟι διαταραχές, μέσω της επακόλουθης ανοσολογικής ενεργοποίησης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), επιβάλλουν σημαντικές επιβαρύνσεις στο δημόσιο και στον τομέα της υγείας. Ενώ η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού μπορεί να βοηθήσει στην αναγέννηση και την επιδιόρθωση, μαζί με διάφορους άλλους μηχανισμούς όπως ο περιορισμός των νευροτροπικών ιογενών λοιμώξεων και η απομάκρυνση νεκρωτικών κυττάρων, μπορεί επίσης να οδηγήσει στην ανάπτυξη νευροεκφυλισμού, ισχαιμίας, λοιμώξεων και διαταραχών που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό. Ο νευροεκφυλισμός ορίζεται ως ο αργός αλλά σταδιακός εκφυλισμός των νευρώνων και των αξόνων στο ΚΝΣ που έχει ως αποτέλεσμα ανωμαλίες στην κυτταρική λειτουργία και, κατά συνέπεια, κυτταρικό θάνατο [1]. Τα επακόλουθα συμπτώματα πηγάζουν από το στάδιο της εκφύλισης, ξεκινώντας με απώλεια συντονισμού και μνήμης, έως την πλήρη απώλεια της ικανότητας να λειτουργεί ως φυσιολογικό υγιές άτομο. Οι τρεις κύριες νευροεκφυλιστικές διαταραχές έχουν ταυτοποιηθεί ωςΑλτσχάιμερασθένεια (AD),Πάρκινσονασθένεια (PD) και αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) [2]. Αυτές οι ασθένειες συνδέονται στενά με τα περιβαλλοντικά σημάδια, τη διαταραχή της ανοσίας, την προχωρημένη ηλικία και τη γενετική σύνθεση του προσβεβλημένου ατόμου [3].

Αν και πάνω από 50 εκατομμύρια άνθρωποι πιστεύεται ότι επηρεάζονται από την AD παγκοσμίως, αυτοί οι αριθμοί αυξάνονται προοδευτικά λόγω της αυξημένης μέσης διάρκειας ζωής και γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Εκτιμάται ότι 152 εκατομμύρια του πληθυσμού αναμένεται να επηρεαστούν μέχρι το έτος 2050 [4]. Αυτό θα δημιουργήσει μια τεράστια παγκόσμια οικονομική πίεση τα επόμενα χρόνια. Πέρα από μ.Χ., και με βάση τοΠάρκινσονFoundation Prevalence Project, περίπου 10 εκατομμύρια άτομα έχουν παρουσιάσει PD, με περίπου ένα εκατομμύριο να ανήκουν μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΗΠΑ). Αυτοί οι ασθενείς υποκύπτουν στο υψηλό κόστος που συνεπάγεται η θεραπεία τους πέρα ​​από την πλήρη αλλαγή της κανονικής τους ζωής. Αυτή η οικονομική επιβάρυνση εκτιμάται ότι πλησιάζει τα 52 δισεκατομμύρια USD ετησίως στις ΗΠΑ [5]. Η παθογένεση των παραπάνω ασθενειών ξεκινά μέσω της συσσώρευσης, της συσσωμάτωσης και της μεταβολής των φυσιολογικών πρωτεϊνών του ξενιστή, της τροποποίησης της ομοιόστασης των ιστών, της διαταραχής της ροής του αίματος και της ανοσολογικής βλάβης [6,7]. Μέχρι σήμερα, η θεραπεία αυτών των ασθενειών παραμένει παρηγορητική, κυρίως ως αποτέλεσμα της αδυναμίας των θεραπευτικών φαρμάκων και των βιομορίων να διασχίσουν αποτελεσματικά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB) ​​[8]. Οι περιορισμοί προκύπτουν μέσω των ενδοθηλιακών κυττάρων του εγκεφάλου μικροαγγείων (BMVECs), δημιουργώντας εγκεφαλικά τριχοειδή αγγεία. Οι υψηλές συγκεντρώσεις των ενζύμων που μεταβολίζουν το φάρμακο και η έκφραση των προς τα έξω μεταφορέων της εκροής φαρμάκων, μαζί με το χαμηλό πινοκυτταρικό δυναμικό και τις στενές μεσοκυτταρικές συνδέσεις, περιορίζουν τη διέλευση βιομακρομορίων και ενώσεων χαμηλού μοριακού βάρους από το αίμα στον εγκέφαλο [3]. Ο στόχος των βέλτιστων θεραπευτικών αποτελεσμάτων παραμένει σταθερός στη δημιουργία εξειδικευμένων και ασφαλών θεραπευτικών μέσων για την αποτελεσματική αντιμετώπιση αυτών των ασθενειών που αλλάζουν τη ζωή. Αυτή η πρόκληση της διέλευσης του BBB θα μπορούσε ενδεχομένως να ξεπεραστεί μέσω της χρήσης νέων θεραπευτικών συστημάτων νανοπαραγωγής.Νανοϊατρική, η συγχώνευση νανοτεχνολογίας και ιατρικής, περιλαμβάνει τη χρήση σωματιδίων μεγέθους νανοκλίμακας για την ασφαλή και αποτελεσματική μεταφορά φαρμακολογικά δραστικών παραγόντων (θεραπευτικά φάρμακα ή γονίδια) σε ασθένειες θέσεις στο σώμα, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου. Επιπλέον, αξιοποιώντας τη συνέργεια μεταξύνανοϊατρικήκαι η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να έχει μεγαλύτερη υπόσχεση στη θεραπεία διαφόρων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των μονογονιδιακών διαταραχών. Γενετικές αλλοιώσεις μπορούν να χαρακτηρίσουν την έναρξη της AD και της PD. Η πλήρης γνώση αυτών των γενετικών εκτροπών είναι επιτακτική ανάγκη για τη δημιουργία μιας στρατηγικής θεραπείας που να είναι αποτελεσματική και ειδική για τον τύπο της νόσου χωρίς να βλάπτει τα φυσιολογικά κύτταρα του σώματος. Αρκετές γενετικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας του καρκίνου, διερευνώνται απόνανοϊατρική-βασισμένες παρεμβάσεις, η κλινική επιτυχία των οποίων θα καθοριστεί εγκαίρως. Αυτό το έγγραφο ανασκόπησης διερευνά τη δυνατότητα αξιοποίησηςνανοϊατρικήκαι τον πιθανό ρόλο της ως αποτελεσματική θεραπευτική στρατηγική έναντι δύο επιλεγμένωννευροεκφυλιστικόδιαταραχές,ΑλτσχάιμερκαιΠάρκινσοννόσος.

Κριτικές cistanche: Προστασία νευρώνων

2. Νευροεκφυλιστικές παθήσεις

ΝευροεκφυλιστικόΟι ασθένειες αποτελούν μέρος μιας ετερογενούς ομάδας διαταραχών που χαρακτηρίζονται κυρίως από τον προοδευτικό και αργό εκφυλισμό της δομής και της λειτουργίας του ΚΝΣ. Η ταξινόμηση των διαφόρων τύπων ασθενειών οφείλεται στις κλινικές εκδηλώσεις τους, όπως οι γνωστικές και συμπεριφορικές διαταραχές, με τις πυραμιδικές και εξωπυραμιδικές διαταραχές κίνησης να είναι οι πιο συχνές [9]. Υπάρχει σταδιακή νευρωνική δυσλειτουργία και θάνατος λόγω οξειδωτικού στρες, νευροφλεγμονής, προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου και πρωτεοτοξικού στρες, με ανωμαλίες που σημειώνονται στο λυσοσωμικό/αυτοφαγοσωματικό και στο ουβικιτίνη-πρωτεασωμικό σύστημα [9].

Ενώ οι πρωτεϊνικές ανωμαλίες καθορίζουν τα περισσότερανευροεκφυλιστικόδιαταραχές, οι κλινικές εκδηλώσεις συχνά εμφανίζονται μόνο λίγο αργότερα, με περισσότερες από μία διεργασίες της νόσου να παρατηρούνται σε έναν ασθενή [10]. Επιπλέον, η διάγνωση εμποδίζεται λόγω έλλειψης διαθέσιμων βιοδεικτών, με εξαίρεση τις σπάνιες περιπτώσεις όπου οι γενετικές μεταλλάξεις προσδιορίζονται ως αιτιολογικοί παράγοντες [11]. Οι πιο συχνές διαταραχές πρωτεϊνικής ανωμαλίας είναι οι ταυοπάθειες, οι πρωτεϊνοπάθειες απόκρισης διενεργοποίησης που δεσμεύει την πρωτεΐνη 43 (TDP-43), η αμυλοείδωση και οι -συνουκλεϊνοπάθειες. Η νευροανατομική και κυτταρική κατανομή, μαζί με τις ανωμαλίες που υπάρχουν στις πρωτεϊνικές διαμορφώσεις των σχετικών διαταραχών, αποτελούν τα ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά που επιτρέπουν τη νευροπαθολογική διάγνωση της διαταραχής [9]. Στην AD, εναποθέσεις αμυλοειδούς (γεροντικές πλάκες) (Εικόνα 1) εμφανίζονται συχνά στο νεοφλοιό, ενώ εγκλείσματα tau όπως ένα νευροϊνιδιακό κουβάρι εκδηλώνονται σε έναν νεοφλοιώδη νευρώνα. Στην PD, τα εγκλείσματα -συνουκλεΐνης (Εικόνα 1) βρίσκονται συνήθως στους νεοφλοιώδεις νευρώνες [12]. Σε αντίθεση με τα νευρωνικά εγκλείσματα που υπάρχουν σε ιογενείς λοιμώξεις που περιέχουν ξένες ιικές πρωτεΐνες, η συσσώρευση των μη φυσιολογικών πρωτεϊνών αποτελείται από διάφορα κυτταρικά συστατικά και εγγενείς νευρωνικές πρωτεΐνες. Αυτές οι ανωμαλίες έχουν περισσότερες ιδιότητες που μοιάζουν με αμυλοειδές, με σχηματισμούς νηματίων και δευτερεύουσες δομές εμπλουτισμένες με πτυχώσεις [9]. Η συσσώρευση πρωτεϊνών σε αυτές τις ανόμοιες διαταραχές απεικονίζει τη διαμόρφωση, την πυρήνωση, τον πολλαπλασιασμό, την ανάπτυξη και την εξάπλωση. Μια μείωση σε αυτές τις αμυλοειδογόνες πρωτεΐνες μπορεί να ρυθμίσει τη συγκέντρωση των στοχευόμενων πρωτεϊνών, εμποδίζοντας έτσι αποτελεσματικά την ανάπτυξη και τον σχηματισμό πυρήνων [13]. Εφόσον οι πρωτεΐνες αμυλοειδούς και ταυ φέρονται να εκκενώνονται στον εξωκυτταρικό χώρο, ο οποίος ρυθμίζεται από τη δραστηριότητα των νευρώνων, στοχεύοντας στην αιτία της εξέλιξης της νόσου, μπορεί να καταργήσουν αυτή την εκκένωση σταματώντας την κυτταρική απελευθέρωση, μεταφορά και πρόσληψή τους στα κύτταρα. είτε με τη διακοπή της κίνησής τους μεταξύ των κυττάρων. Ως εκ τούτου, νέα νανοθεραπευτικά μπορούν να διαμορφωθούν για να ξεπεράσουν τους περιορισμούς της τρέχουσας θεραπείας ενσωματώνοντας ταυτόχρονα γονιδιακή θεραπεία για τον περιορισμό της εξέλιξης της νόσου.

Εικόνα 1. Η εμφάνιση αμυλοειδών πλακών σεΑλτσχάιμερνοσήματα και εγκλείσματα συνουκλεΐνης στους νεοφλοιώδεις νευρώνες σεΠάρκινσοννόσος.

Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει διαθέσιμη θεραπεία για αυτάνευροεκφυλιστικόδιαταραχών, με την τρέχουσα θεραπεία να παραμένει παρηγορητική. Η δυτική ιατρική έχει προσφέρει ανακούφιση στα συμπτώματα που βιώνουν οι ασθενείς που πάσχουν από αυτές τις διαταραχές, που κυμαίνονται από ντοπαμινεργική θεραπεία για κινητικές διαταραχές που σχετίζονται με PD έως αντιψυχωσικά φάρμακα που συνταγογραφούνται για την άνοια/AD για τη θεραπεία των ψυχολογικών και συμπεριφορικών συμπτωμάτων [14,15]. Μέχρι σήμερα, υπάρχουν αρκετά διαθέσιμα φάρμακα που αντιμετωπίζουν τα συμπτώματα της AD και της PD (Πίνακες 1 και 2). Ενώ σημειώνεται κάποια ανακούφιση στους ασθενείς, η διαρκώς εξελισσόμενη νόσος καθιστά τη φαρμακευτική θεραπεία ανεπαρκή και αναποτελεσματική [15]. Πέρα από αυτό, ο κύριος περιορισμός στη φαρμακευτική θεραπεία είναι η δυσμενώς χαμηλή συγκέντρωση του φαρμάκου που τελικά εντοπίζεται στο ΚΝΣ μετά τη συστηματική χορήγηση. Αυτό οφείλεται κυρίως στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB), ο οποίος εμποδίζει την αποτελεσματική μεταφορά των φαρμάκων στον εγκέφαλο [16].

Ενώ είναι πολλάνευροεκφυλιστικόδιαταραχές που επηρεάζουν τα άτομα, η AD και η PD είναι δύο από τις πιο διαδεδομένες διαταραχές, που αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό μέρος της παγκόσμιας επιβάρυνσης σε σχέση με τις διαταραχές του ΚΝΣ. Αυτές οι ασθένειες μπορεί να εμφανιστούν μέσω γενετικής προδιάθεσης ή σποραδικά μέσω της αλληλεπίδρασης των γονιδίων με το περιβάλλον. Γονίδια που εμπλέκονται στον νευροεκφυλισμό, στον μεταβολισμό των ξενοβιοτικών και στη λειτουργία των ντοπαμινεργικών νευρώνων έχει παρατηρηθεί ότι σχετίζονται με την PD. Αντίθετα, ένας πολυμορφισμός στο γονίδιο ευαισθησίας του αλληλόμορφου έψιλον 4, του γονιδίου της απολιποπρωτεΐνης Ε (APOE), σχετίζεται έντονα με την έναρξη της AD [17]. Η χρήση τουνανοϊατρικήκαι η γονιδιακή θεραπεία θα μπορούσε να ανοίξει το δρόμο για νέες στρατηγικές θεραπείας για ασθένειες που σχετίζονται με το ΚΝΣ.

βότανα δράκου της ερήμου cistanche

2.1. Νόσος Πάρκινσον (PD) και εμπλεκόμενα γονίδια

Σε αντίθεση με ασθένειες όπως το ALS, οι λευκοδυστροφίες και οι ασθένειες αποθήκευσης λιπιδίων, η PD εμφανίζει μια περιορισμένη, καλά καθορισμένη και συμπαγή ομάδα προσβεβλημένων νευρώνων. Οι μελέτες σχετικά με την PD έχουν γίνει πιο απλές λόγω των εύκολα διαθέσιμα μοντέλων τρωκτικών και πρωτευόντων. Η γνώση της επιβίωσης, της λειτουργίας και της ανάπτυξης των νευρώνων ντοπαμίνης είναι επίσης καλά κατανοητή [20]. Η PD προκαλείται κυρίως από νευρωνική βλάβη στη μέλαινα ουσία (SN) του εγκεφαλικού στελέχους, ελάττωση του μέλαινα ραβδωτού νευροδιαβιβαστή και δυστροφία των σχετικών ινών προβολής στο ραβδωτό σώμα, οδηγώντας σε δυσλειτουργία του κινητικού συστήματος που εξελίσσεται σε μη κινητικά συμπτώματα [20 –22]. Αυτά τα προσβεβλημένα κύτταρα είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση της ντοπαμίνης και τον έλεγχο της κίνησης μέσω της σύνθεσης της νευρωμένης μεγάλης περιοχής του πρόσθιου εγκεφάλου. Οι εκδηλώσεις των συμπτωμάτων υποτιμώνται πριν από την απώλεια 60 τοις εκατό των νευρώνων ντοπαμίνης της μέλαινας ουσίας pars compacta (SNpc), η οποία προκαλεί μια δραστική απώλεια (80 τοις εκατό) της ντοπαμίνης [23,24]. Τα πρώιμα συμπτώματα εμφανίζονται ως τρόμος, βραδύτητα στην κίνηση, ακαμψία και δυσκολίες στο περπάτημα, μαζί με απάθεια, άγχος και κατάθλιψη [25].

Οι γενετικοί δεσμοί στην PD έχουν αποσαφηνιστεί προηγουμένως, με το πρώτο γενετικό ελάττωμα ή μετάλλαξη που ανακαλύφθηκε να υπάρχει στο γονίδιο SNCA στο χρωμόσωμα 4, το οποίο κωδικοποιεί τη συνουκλεΐνη [26]. Περαιτέρω έρευνα αποκάλυψε έναν διπλασιασμό ή τριπλασιασμό του SNCA που υποδηλώνει ότι η υπερέκφραση της -συνουκλεΐνης θα μπορούσε να οδηγήσει σε τοξικότητα και PD [27]. Άλλα γονίδια που έχουν ταυτοποιηθεί περιλαμβάνουν επαναλαμβανόμενη κινάση 2 πλούσια σε λευκίνη (LRRK2), DJ-1, ουβικιτίνη καρβοξυτελική εστεράση L1 (UCHL 1), ομόλογο φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN) και Parkin [21]. Η πιο κοινή μονογονική μετάλλαξη που σημειώνεται είναι στο γονίδιο LRRK2, ιδιαίτερα μεταλλάξεις στο Gly2019Ser, που παρατηρούνται σε ασθενείς που παρουσιάζουν αυτοσωμικά επικρατή PD. Αυτός ο τύπος μετάλλαξης ευθύνεται για το 1 τοις εκατό της σποραδικής και το 4 τοις εκατό της οικογενούς PD παγκοσμίως. Εκτός από τις μεταλλάξεις στο Gly2019Ser, άλλες μεταλλάξεις σημειώθηκαν στα Arg1441His, Arg1441Cys, Arg1441Gly, ile2020Thr, Tyr1699Cys και Asn1437His. Αυτό το συγκεκριμένο γονίδιο έχει διάφορους τομείς αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, μαζί με έναν ενζυματικό πυρήνα που επιφέρει δραστηριότητες GTPase και κινάσης σερίνης-θρεονίνης. Το γονίδιο διαθέτει τη μετάλλαξη Gly2019Ser στον τομέα της κινάσης, δίπλα στον τομέα Ras-of-complex (Roc) GT-Pase, που οδηγεί σε δυσμενή αύξηση της δραστηριότητας της LRRK2 κινάσης [28].

Λόγω αυτού, οι τρέχουσες τεχνικές γονιδιακής θεραπείας χρησιμοποιούν αυτόν τον τομέα ως στόχο για αναστολείς κινάσης LRRK2. Ο DJ-1, που κωδικοποιείται από το γονίδιο PARK7, είναι μια εξαιρετικά διατηρημένη πρωτεΐνη που αποτελείται από 189 αμινοξέα που εκφράζονται υπό φυσιολογικές συνθήκες, αρχικά συνδεδεμένα με πρώιμης έναρξης PD οικογενειακής φύσης [29]. Προηγουμένως αναφέρθηκε ότι μια μετάλλαξη στην πρωτεΐνη DJ-1 είχε ως αποτέλεσμα μια ασθένεια με παρκινσονικές κλινικές εκδηλώσεις όπως τρόμος, δυσκινησία και ακαμψία [30]. Ως εκ τούτου, το γονίδιο PARK7 χρησιμεύει ως ένας ενδιαφέρον στόχος για τη γονιδιακή θεραπεία, καθώς λειτουργεί για να προστατεύει από το οξειδωτικό στρες και υποεκφράζεται σε PD. Μελέτες που σχετίζονται με την αύξηση των επιπέδων DJ{10}} για την απόκτηση νευροπροστασίας των ντοπαμινεργικών νευρώνων έχουν επαληθευτεί χρησιμοποιώντας μοντέλα PD αρουραίου [31]. Εναλλακτικά, ανασυνδυασμένα συντηγμένα κύτταρα ΤΑΤ έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για να διασχίσουν το BBB και να μειώσουν την τοξικότητα της 6-υδροξυντοπαμίνης (6-OHDA) κατά την ενδοραβδιακή χορήγηση [32].

Οι λειτουργίες του συστήματος ουβικιτίνης-πρωτεασώματος (UPS) διατηρούνται από την ουβικιτίνη και οι μεταλλάξεις σε αυτό προτείνεται να εμπλέκονται στην PD. Αυτό παρατηρήθηκε σε μια μελέτη των σωμάτων Lewy των νευρικών κυττάρων σε ασθενείς με PD, εντοπίζοντας μεταλλάξεις στο γονίδιο UCHL1 ως αιτία [33]. Η μειωμένη έκφραση αυτού του γονιδίου είχε ως αποτέλεσμα την αποικοδόμηση των αξόνων, την κινητική αταξία και την αστάθεια των επιπέδων της ελεύθερης ουβικιτίνης. Αυτό το γονίδιο, που περιέχει 223 αμινοξέα και αντιπροσωπεύει το 1-2 τοις εκατό της πρωτεΐνης του ανθρώπινου εγκεφάλου, εκφράζεται κυρίως στο περιφερικό νευρικό σύστημα [34]. Αντίθετα, μεταλλάξεις στο γονίδιο UCH-L1S18Y απεικονίζουν συγκεκριμένες αντιοξειδωτικές προστατευτικές λειτουργίες που δυνητικά μειώνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης PD. Ως εκ τούτου, υπάρχει ένα ισχυρό δυναμικό για την εφαρμογή γονιδιακής θεραπείας και/ήνανοϊατρικήσε ασθενείς που παρουσιάζουν PD σχετιζόμενη με UCHL [35,36].

Ομόλογο φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN) με ογκοκατασταλτικές ιδιότητες χρησιμεύει ως φωσφατάση διπλής ειδικότητας με δραστηριότητες λιπιδικής και πρωτεϊνικής φωσφατάσης. Είναι επίσης ρυθμιστής της οδού PI3K/AKT [37]. Ωστόσο, τα κύτταρα με την υπερέκφραση του PTEN απεικονίζουν μια ενεργοποίηση στον πρωτεολυτικό καταρράκτη για απόπτωση, η οποία έχει συσχετιστεί με μείωση της κυτταρικής επιβίωσης της κινάσης AKT, που οδηγεί σε νευρωνική βλάβη και θάνατο [38]. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η αυξημένη ΑΚΤ μπορεί να μειώσει τα επίπεδα οξειδωτικού στρες και τον κυτταρικό θάνατο, και ως εκ τούτου εξυπηρετεί θεραπευτικό ρόλο στη μείωση της νευρωνικής βλάβης. Επιπλέον, η επαγόμενη από το PTEN κινάση 1 (PINK1) έχει απεικονίσει έναν σημαντικό ρόλο στην οξειδωτική βλάβη του DNA, αποτρέποντας το οξειδωτικό στρες του μιτοχονδρίου, την αυτοφαγία και τη μιτοχονδριακή διατήρηση. Ως εκ τούτου, αντιστρέφει την αποπτωτική λειτουργία του υπερεκφρασμένου PTEN στη βλάβη των νευρωνικών κυττάρων [39,40].

Το γονίδιο PARK2 σημειώνεται ως η πιο κοινή αυτοσωματική υπολειπόμενη νεανική μορφή PD και συμβάλλει σημαντικά στη σποραδική και οικογενή πρώιμη έναρξη PD [41]. Το Parkin κωδικοποιείται από το γονίδιο PARK2 και χαρακτηρίζεται από μια λιγάση ουβικιτίνης Ε3 μεταξύ του δακτυλίου, η οποία είναι υπεύθυνη για την κατάλυση της ομοιοπολικά συνδεδεμένης ουβικιτίνης σε συγκεκριμένα υποστρώματα και τη ρύθμιση ζωτικών κυτταρικών διεργασιών όπως η απόπτωση και ο έλεγχος ποιότητας των μιτοχονδρίων. 42–44]. Η απώλεια της λειτουργίας του Parkin έχει ως αποτέλεσμα την ουβικουϊτινοποίηση των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών κατάντη της κινάσης PINK1, με αποτέλεσμα τη μιτοφαγία [45]. Η συσσώρευση αυτών των δυσλειτουργικών και κατεστραμμένων μιτοχονδρίων προκαλεί οξειδωτικό στρες, με αποτέλεσμα την απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων και την εμφάνιση των κινητικών συμπτωμάτων της PD [41].

Ως εκ τούτου, η γονιδιακή καταστροφή των υπερεκφραζόμενων γονιδίων ή η έκφραση υποεκφραζόμενων γονιδίων (στην περίπτωση του Parkin) μπορεί να είναι δυνατή με τη χρήση νανοσωματιδίων για τη μεταφορά του γονιδίου ενδιαφέροντος ή του θεραπευτικού γονιδίου για τη στόχευση συγκεκριμένων περιοχών του εγκεφάλου. Αν και μπορεί να είναι περίπλοκο, η κατανόηση της γενετικής που σχετίζεται με την PD είναι εξαιρετικά επιτακτική για τον σχεδιασμό μιας αποτελεσματικής θεραπείας σε γενετικό επίπεδο. Δεδομένου ότι τα άτομα παρουσιάζουν ποικίλη γενετική, η «εξατομικευμένη ιατρική» που χρησιμοποιεί θεραπευτικές γονιδιακές στρατηγικές υπόσχεται πολλά, ειδικά για τη μείωση των παρενεργειών.

Οφέλη από το εκχύλισμα κιστάνι: πρόληψη των ασθενειών του Αλτσχάιμερ

2.2. Νόσος Alzheimer (AD) και εμπλεκόμενα γονίδια

Η ΝΑ είναι μια από τις πιο κοινές μη αναστρέψιμες αιτίες άνοιας, μιας προοδευτικής νευροεκφυλιστικής νόσου που εκδηλώνεται ως σταδιακή απώλεια των γνωστικών δεξιοτήτων και της μνήμης. Η AD ευθύνεται για το 60-80 τοις εκατό των περιπτώσεων άνοιας [46]. Ο νευροεκφυλισμός εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της εναπόθεσης εξωκυττάριας αμυλοειδούς πλάκας και ενδοκυτταρικής εναπόθεσης μπερδέματος νευροϊνωδών που προκαλεί νευροτοξικότητα και απώλεια συναπτικής λειτουργίας [47]. Τα γονίδια της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (APP), της πρεσενιλίνης 1 (PSEN1) και της πρεσενιλίνης 2 (PSEN2) κυριαρχούν στις αυτοσωμικές κυρίαρχες μορφές της AD, ενώ η απολιποπρωτεΐνη Ε (ApoE) είναι εμφανής στη σποραδική AD. Η παθογένεση της AD παρουσιάζει διάφορους μηχανισμούς, με την επεξεργασία της APP σε αμυλοειδές-βήτα πεπτίδιο (Α) μέσω των συμπλεγμάτων -σεκρετάσης και y-σεκρετάσης να αναγνωρίζεται ως ο κύριος μηχανισμός και ένας πιθανός στόχος για τη θεραπεία [48]. Αυτό θα μπορούσε να περιλαμβάνει τη χρήση αναστολέων των ενζύμων που διασπούν το APP, όπως οι κασπάσες, η μεπρίνη, η ρομβοειδής πρωτεΐνη- 4 (RHBDL4), οι μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας τύπου μεμβράνης (MT-MMPs/n-εκκρίματα) και τα ψυχανθή (6-έκκριση) [48,49].

Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο PSEN1 είναι η πιο κοινή αιτία οικογενούς AD (FAD). Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί την πρεσενιλίνη-1 (PS1), η οποία είναι υπεύθυνη για την κατάλυση της y-εκκριτάσης, η οποία διασπά ορισμένες διαμεμβρανικές πρωτεΐνες τύπου 1, όπως το Notch και το APP [50]. Πριν από τη διάσπαση που αναφέρθηκε παραπάνω, η διάσπαση λαμβάνει χώρα μέσω της -εκκριτάσης για τη δημιουργία Α. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή των Α 40 και Α 42, με το τελευταίο προϊόν να είναι υδρόφοβο και να πυρηνώνει συσσωμάτωση Α στον εγκέφαλο, οδηγώντας σε εναπόθεση πλάκας αμυλοειδούς. Αυτό έχει αναφερθεί ως ο παθογενετικός μηχανισμός που προκαλεί FAD [51]. Δεδομένου ότι οι φυσικές ιδιότητες της πρεσενιλίνης εμπλέκονται στη μνήμη και τη μάθηση, μαζί με τη νευρωνική επιβίωση μετά την εξέλιξη της ηλικίας, προτάθηκε ότι μια μετάλλαξη στο PSEN1 οδηγεί σε απώλεια της λειτουργίας της πρεσενιλίνης, με αποτέλεσμα την άνοια και τον νευροεκφυλισμό στο FAD [50]. στο PSEN1, οι μεταλλάξεις PSEN2 είναι σπάνιες, με λιγότερες από 40 μεταλλάξεις να έχουν εντοπιστεί.

Εκτός από την εξέλιξη της ΝΑ με την ηλικία, οι περιβαλλοντικές πτυχές προτείνεται να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην αυτοσωματικά κληρονομούμενη μορφή της ΝΑ [51]. Οι μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο είναι υπεύθυνες για πρώιμης έναρξης AD (EOAD), AD όψιμης έναρξης (LOAD), μετωποκροταφική άνοια (FTD) και άνοια με σώματα Lewy (DLLs), μαζί με άλλες ασθένειες όπως η διατατική μυοκαρδιοπάθεια (DCM) και καρκίνος του μαστού [37,52]. Ο παθογενετικός μηχανισμός που σχετίζεται με τις μεταλλάξεις στο PSEN2 και το PSEN1 είναι παρόμοιος, αλλά η συσσώρευση A 42 εμφανίζεται σε μικρότερο βαθμό για το PSEN2 [53]. Τόσο το PSEN 1 όσο και το PSEN2 μπορεί να είναι ιδανικοί υποψήφιοι για θεραπευτική παρέμβαση μέσω γονιδιακής θεραπείας καινανοϊατρική.

Το ApoE είναι υπεύθυνο για τη μεταφορά λιπιδίων και την αποκατάσταση τραυματισμών στον εγκέφαλο. Οι πολυμορφισμοί που σχετίζονται με αυτό το γονίδιο προδιαθέτουν ένα άτομο σε AD [54]. Αν και οι περισσότερες μεταλλάξεις συμβαίνουν στο αλληλόμορφο Ε3, οι αλληλόμορφες μεταλλάξεις Ε4 ενέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για AD και παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για γνωστική έκπτωση που σχετίζεται με την ηλικία και εγκεφαλική αμυλοειδική αγγειοπάθεια [55]. Το ApoE επιτρέπει την παροχή λιπιδίων και Α μέσω της επακόλουθης σύνδεσης με υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας στον εγκέφαλο. Ως εκ τούτου, οι μεταλλάξεις έχουν ως αποτέλεσμα την έναρξη τοξικών γεγονότων που οδηγούν σε νευροεκφυλισμό μέσω της συναπτικής δυσλειτουργίας. Επιπλέον, η ApoE είναι υπεύθυνη για τη ρύθμιση και την κάθαρση της συσσώρευσης Α, το μεταβολισμό της γλυκόζης, τη μιτοχονδριακή λειτουργία, τη μεταφορά λιπιδίων στον εγκέφαλο, τη νευροφλεγμονή και τη νευρωνική σηματοδότηση, με μεταλλάξεις που επηρεάζουν σημαντικά τα άτομα [54].

cistanche deserticola ma

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 2