Μέρος 1: Μια δοκιμή νευροπροστατευτικών και νευροαναγεννητικών θεραπευτικών στρατηγικών στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Κάντε κλικ εδώ για το Μέρος 2

Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1

Αποδοχή: 15 Απριλίου 2021 / Δημοσίευση διαδικτυακά: 4 Ιουνίου 2021

© The Author(s) 2021

Το Cistanche έχει πολύ καλή νευροπροστατευτική δράση

Αφηρημένη

Στο πρόσφατο παρελθόν, μια πληθώρα φαρμάκων έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας (ΣΚΠ). Αυτά τα θεραπευτικά φάρμακα περιορίζονται κυρίως σε ανοσοτροποποιητικές ή ανοσοκατασταλτικές στρατηγικές αλλά δεν αντιμετωπίζουν επαρκώς την επαναμυελίνωση καινευροπροστασία. Ωστόσο, αρκετέςνευροεκφυλιστικόΟι παράγοντες έχουν δείξει δυνατότητες σε προκλινική έρευνα και εισήλθαν σε κλινικές δοκιμές Φάσης Ι έως ΙΙΙ. Αν και καμία από αυτές τις ενώσεις δεν έχει προχωρήσει ακόμη σε έγκριση, η κατανόηση των αιτιών της αποτυχίας μπορεί να διευρύνει τις γνώσεις μας σχετικάνευροπροστασίακαινευροαναγέννησησε MS. Επιπλέον, οι περισσότερες από τις προσεγγίσεις που διερευνήθηκαν χαρακτηρίζονται από συνεπείς μηχανισμούς δράσης και έχουν αποδειχθεί πειστική αποτελεσματικότητα σε μελέτες σε ζώα. Ως εκ τούτου, η διδαχή από την αποτυχία τους θα μας βοηθήσει να επιβάλουμε τη μετάφραση των ευρημάτων που αποκτήθηκαν σε προκλινικές μελέτες σε κλινική εφαρμογή. Εδώ, συνοψίζουμε τις δοκιμές για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας που δημοσιεύθηκαν από το 2015 και οι οποίες είτε απέτυχαν είτε διακόπηκαν λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας, ανεπιθύμητων ενεργειών ή για άλλους λόγους. Περιγράφουμε περαιτέρω τη λογική που κρύβεται πίσω από αυτά τα φάρμακα και αναλύουμε το υπόβαθρο της αποτυχίας συγκέντρωσης νέων γνώσεων σχετικά με την παθοφυσιολογία της ΣΚΠ και τη βελτιστοποίηση των μελλοντικών σχεδίων μελέτης. Για λόγους συντομίας, αυτή η ανασκόπηση εστιάζει σε παράγοντες που προάγουν την επαναμυελίνωση και φάρμακα με πρωτίστωςνευροπροστατευτικόιδιότητες ή μη συμβατικές προσεγγίσεις. Οι αποτυχημένες κλινικές δοκιμές που επιδιώκουν την ανοσοτροποποίηση παρουσιάζονται σε ξεχωριστό άρθρο.

K

Βασικά σημεία

Απαιτούνται καινοτόμα σχέδια μελέτης με ενσωματωμένες κλινικές βαθμολογίες και μεγαλύτερες περιόδους παρατήρησης για την απεικόνισηνευροαναγεννητικόκαινευροπροστατευτικόυπάρχοντα.

Συγκεκριμένα, πρόσθετες δοκιμές που συνδυάζουν πολλά υποσχόμενανευρογεννητικόενώσεις με εξαιρετικά αποτελεσματικές θεραπείες μονοκλωνικών αντισωμάτων θα μπορούσαν να είναι ευνοϊκές προσεγγίσεις.

Οι επιδράσεις που εξαρτώνται από την ηλικία, καθώς και η επίδραση της διάρκειας της νόσου, πρέπει να λαμβάνονται περισσότερο υπόψη κατά το σχεδιασμό των μελετών αξιολόγησηςνευροπροστατευτικόκαινευρωνογενήςπράκτορες.

1. Εισαγωγή

Η θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας (ΣΚΠ) έχει γνωρίσει καινοτομίες τα τελευταία 25 χρόνια, με πολλούς νέους παράγοντες να έχουν εγκριθεί και να πολλαπλασιάζουν τις θεραπευτικές επιλογές για τη φροντίδα των ασθενών [1]. Η συντριπτική πλειονότητα αυτών των φαρμάκων σχεδιάστηκε για να ρυθμίζει τις λειτουργίες των ανοσοκυττάρων, ωφελώντας κυρίως ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα ΣΚΠ (RRMS). Ωστόσο, περίπου το 10-15 τοις εκατό των ασθενών εμφανίζουν μια πορεία πρωτοπαθούς χρόνιας-προϊούσας νόσου (PPMS) και επίσης στο RRMS, συμβαίνει συχνά μια μετάβαση σε δευτερογενή προϊούσα ΣΚΠ (SPMS) [2]. Η μετατροπή σε προοδευτική ΣΚΠ συνοδεύεται από μετατόπιση απόνευροφλεγμονή-οδηγούμενη παθογένεια νόσου προς νευροεκφυλισμό [3]. Κατά συνέπεια, η αποτελεσματικότητα της ανοσοτροποποιητικής θεραπείας μειώνεται σε ασθενείς με προοδευτική πορεία της νόσου [4, 5]. Έτσι, η θεραπευτική υποστήριξηνευροαναγέννησηαπαιτούνται επειγόντως. Αυτές οι προσεγγίσεις πιθανώς περιλαμβάνουν στρατηγικές που προάγουν την επαναμυελίνωση μέσω της πρόκλησης πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης των πρόδρομων κυττάρων ολιγοδενδροκυττάρων (OPCs) καθώς και της επιβίωσης των ώριμων ολιγοδενδροκυττάρων [6]. Πέρα από την επαναμυελίνωση, η νευροαναγέννηση μπορεί επίσης να επιτευχθεί με παράγοντες που παρέχουν νευροπροστασία. Αυτοί οι παράγοντες στοχεύουν ένα ευρύ φάσμα επιβλαβών διεργασιών όπως η διεγερτική τοξικότητα, η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων ή το οξειδωτικό στρες [7]. Δυστυχώς, προς το παρόν καμία από αυτές τις νευροεκφυλιστικές ενώσεις δεν έχει μπει στην κλινική χρήση[8].

Ωστόσο, τα φάρμακα που δοκιμάζονται σε κλινικές δοκιμές βασίζονται γενικά σε μια οριστική λογική και αξιολογήθηκαν υπερβολικά σε πειράματα σε ζώα. Οι λόγοι της αποτυχίας τους είναι διαφορετικοί.

Σε ορισμένες μελέτες, οι γνώσεις που αποκτήθηκαν από ζωικά μοντέλα απλώς δεν μπορούσαν να μεταφραστούν σε κλινικές δοκιμές, παρόλο που δεν τους έλειπε μια στοχαστική παθοφυσιολογική λογική. Σε άλλες περιπτώσεις, εμφανίστηκαν απροσδόκητα ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΕ) ή μεθοδολογικές ανεπάρκειες συσκότισαν τις πιθανές ευεργετικές επιδράσεις των ερευνηθέντων ενώσεων. Αυτοί οι περιορισμοί στο σχεδιασμό της δοκιμής περιλαμβάνουν ακατάλληλα τελικά σημεία της μελέτης, ανεπαρκείς διάρκειες παρακολούθησης και προκαταλήψεις δειγμάτων. Ως εκ τούτου, η ανάλυση αυτών των μελετών είναι ζωτικής σημασίας για την πρόοδο τόσο στην προκλινική όσο και στην κλινική έρευνα.

Αυτή η ανασκόπηση αξιολογείνευροαναγεννητικόκαι εναλλακτικές στρατηγικές θεραπείας στη ΣΚΠ από το 2015 που εισήλθαν σε κλινικές δοκιμές Φάσης Ι–ΙΙΙ και είτε απέτυχαν είτε διακόπηκαν. Πρώτον, περιγράφουμε τους μηχανισμούς δράσης με βάση τα (προ-) κλινικά δεδομένα που διέπουν κάθε προσέγγιση. Μετά την οριοθέτηση της αντίστοιχης δοκιμής, εντοπίζουμε βασικούς λόγους αποτυχίας και σκιαγραφούμε τις συνέπειες για μελλοντική έρευνα για τα αυτοάνοσανευροφλεγμονήκαι MS.

βότανα δράκου cistancheΓιαΗ ασθένεια Αλτσχάϊμερ

2 Μέθοδοι

Για τον εντοπισμό σχετικών δοκιμών, πραγματοποιήσαμε μια αναζήτηση MEDLINE για κατάλληλα άρθρα όπως περιγράφηκε προηγουμένως [9]. Συμπεριλάβαμε άρθρα που δημοσιεύτηκαν μεταξύ 1 Ιανουαρίου 2015 και 31 Δεκεμβρίου 2020. Οι όροι που χρησιμοποιήθηκαν στις επικεφαλίδες ιατρικών θεμάτων ήταν «σκλήρυνση κατά πλάκας», «δοκιμή» και «θεραπεία» ή «θεραπεία». Δεδομένου ότι οι δοκιμές με αρνητικά αποτελέσματα δημοσιεύονται απλώς ως περιλήψεις ή καθόλου, αναζητήσαμε επιπλέον σχετικές μελέτες που προέρχονται από διεθνή συνέδρια (Ennual Meeting of the American Academy of Neurology [AAN], European/Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis [Annual Meeting of the American Academy of Neurology [AAN], European/Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis [Annual Meeting of the American Academy of Neurology [AAN], European/Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis] ECTRIMS/ACTRIMS]), διαβούλευση με εθνικά και διεθνή μητρώα για κλινικές δοκιμές (Εθνική Ιατρική Βιβλιοθήκη των Ηνωμένων Πολιτειών; κλινικόtrials.gov; Βάση δεδομένων κλινικών δοκιμών που ρυθμίζουν τις αρχές της Ευρωπαϊκής Ένωσης [EudraCT]) και προσωπικές επικοινωνίες με τους συγγραφείς. Μετά την αφαίρεση των διπλότυπων, πραγματοποιήσαμε έλεγχο αφηρημένου κειμένου ή πλήρους κειμένου για να αποκλείσουμε περαιτέρω δοκιμές σε ενώσεις που είτε:

Εγώ. έφτασε στο κύριο τελικό σημείο μελέτης (PSE)

ii. προορίζονταν για τη θεραπεία δευτερογενών επιπλοκών της ΣΚΠ (π.χ. σπαστικότητα, κόπωση)

iii. που διερευνήθηκαν σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα εάν το άλλο φάρμακο δεν είχε εγκριθεί από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA)/ τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για τη θεραπεία της ΣΚΠ.

Εάν οι μελέτες διεξήχθησαν σε κοόρτες τόσο με υποτροπιάζουσα ΣΚΠ ή με οξεία οπτική νευρίτιδα (AON) όσο και με ασθενείς με προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας, η ένωση κατανεμήθηκε σε όποια ομάδα κυριαρχούσε σε αριθμό.

Η περιγραφόμενη αναζήτηση επέστρεψε 6656 εγγραφές, 21 από τις οποίες, με συνολικά 15 διακριτούς παράγοντες, πληρούσαν τα κριτήρια συμπερίληψής μας (για λεπτομέρειες σχετικά με τη στρατηγική αναζήτησης, βλ. Εικ. 1, για λεπτομέρειες σχετικά με μεμονωμένες ενώσεις, βλέπε Πίνακα 1).

3 Αποτυχημένες κλινικές δοκιμές στην οξεία οπτική νευρίτιδα και την υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση

3.1 Νευροπροστατευτικές προσεγγίσεις

Σε κάποιο βαθμό, η ΣΚΠ μπορεί να γίνει κατανοητή ως αλληλεπίδρασηνευροφλεγμονήκαινευροεκφυλισμός[10]. Έτσι, πέρα ​​από τις ανοσοτροποποιητικές θεραπείες, υπάρχει επείγουσα ανάγκηνευροπροστατευτικόθεραπείες για βελτίωσηνευροεκφυλιστικόδιαδικασίες και να καθυστερήσει την εξέλιξη της αναπηρίας στη ΣΚΠ.Νευροπροστασίαπεριλαμβάνει μια πληθώρα μηχανισμών που κυμαίνονται από την υποστήριξη τροφικών παραγόντων και την προστασία από την διεγερτική τοξικότητα καθώς και το οξειδωτικό στρες έως την αποκατάσταση της μιτοχονδριακής λειτουργίας [7, 8]. Λόγω αυτής της ποικιλίας στόχων, ένα ευρύ φάσμανευροπροστατευτικόπαράγοντες έχει δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές.

3.1.1 Ατορβαστατίνη

3.1.1.1 Ιστορικό Οι αναστολείς υδροξυμεθυλογλουταρυλ-CoA αναγωγάσης (εδώ αναφέρονται ως στατίνες) χρησιμοποιούνται ευρέως

παράγοντες που στοχεύουν τη δυσλιπιδαιμία. Εκτός από την αναστολή της οδού του μεβαλονικού, οι στατίνες αποδείχθηκε ότι αποτρέπουν την διεγερτική τοξικότητα [11], επάγουν την έκκριση νευροτροφικών παραγόντων [12] και μειώνουν την απελευθέρωση ελεύθερων ριζών λόγω καταστολής της επαγώγιμης συνθάσης νιτρικού οξειδίου [13]. Πέρανευροπροστασία, οι στατίνες παρουσιάζουν ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες. Μεταξύ αυτών είναι ο περιορισμός της παρουσίασης του αντιγόνου [14], η αναστολή της μετανάστευσης λευκοκυττάρων μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) ​​[15] και η επαγωγή μιας μετατόπισης της φλεγμονώδους απόκρισης προς τα Τ βοηθητικά κύτταρα 2 (TH2) [16]. Λαμβάνοντας υπόψη αυτάνευροπροστατευτικόκαι ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις, η θεραπεία με στατίνες αποδείχθηκε χωρίς έκπληξη πειστική αποτελεσματικότητα στην πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (ΕΑΕ) [15, 16]. Επιπλέον, αρκετές μικρές μελέτες έδειξαν όφελος των στατινών στο RRMS, είτε μόνες τους είτε σε συνδυασμό με ιντερφερόνη- [17-21].

3.1.1.2 Μελέτες Το 2016 δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης ARIANNA [22].

Με την εγγραφή 154 ασθενών με RRMS, η ατορβαστατίνη αξιολογήθηκε σε δόση 40 mg/ημέρα ως συμπληρωματική θεραπεία στην ιντερφερόνη- 1b σε διάστημα 24 μηνών με διπλά τυφλό, τυχαιοποιημένο, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο τρόπο. Η ατορβαστατίνη απέτυχε να βελτιώσει το pSE, δηλαδή την αλλαγή στον κλασματικό όγκο του εγκεφάλου. Επίσης, δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων κλινικών (π.χ., Κλίμακα κατάστασης διευρυμένης αναπηρίας [EDSS] [23], ετήσιο ποσοστό υποτροπής [ARR]), γνωστικά (δοκιμή μπαταρίας Rao [24]) και μαγνητική τομογραφία (MRI) (π.χ. βλάβες ενισχυμένες με γαδολίνιο [GELs]) δεν ικανοποιήθηκαν.

3.1.1.3 Σχόλιο Το απογοητευτικό αποτέλεσμα της μελέτης ARIANNA είναι σύμφωνο με την αποτυχία διαφόρων άλλων δοκιμών που διερεύνησαν τον ρόλο των στατινών στο RRMS [25–28, 33].

Κυρίως, τα αποτελέσματα της μεγαλύτερης δοκιμής σε αυτό το πλαίσιο, της μελέτης SICOMBIN, είναι αξιοσημείωτα [29]. Σε αυτήν τη δοκιμή Φάσης IV, η θεραπεία με σιμβαστατίνη ως συμπληρωματική θεραπεία στην ιντερφερόνη- 1α απέτυχε να δείξει κανένα όφελος. Επιπλέον, δύο μετα-αναλύσεις επιβεβαίωσαν ότι η θεραπεία με στατίνες δεν βελτιώνει τις κλινικές παραμέτρους ή τις παραμέτρους MRI στο RRMS [30, 31]. Ορισμένες δοκιμές έδειξαν ακόμη και αυξημένο ποσοστό βλαβών Τ2 ή ενισχυμένη κλινική δραστηριότητα της νόσου σε ασθενείς που λάμβαναν στατίνες [18, 28-30, 32, 33]. Αυτές οι παρατηρήσεις μπορεί να εξαρτώνται από επιβλαβείς διεργασίες που προκαλούνται από στατίνες. Αυτές οι διεργασίες ενδέχεται να επιδεινώσουν ακόμη και την νευρωνική κίνηση και τον εκφυλισμό. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν αυξημένη έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών [34] καθώς και εξάντληση των OPCs και ολιγοδενδροκυττάρων, μειώνοντας έτσι την επαναμυελίνωση [35].

Επιπλέον, οι στατίνες προκαλούν επίσης επιδράσεις που εμποδίζουν το συνδυασμό τους με ιντερφερόνη. Μεταξύ αυτών είναι η αναστολή της επαγόμενης από ιντερφερόνη φωσφορυλίωσης του μετατροπέα σήματος και του ενεργοποιητή της μεταγραφής (STAT) 1 [36] και η εξουδετέρωση της καταστολής των μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας (MMPs) με τη μεσολάβηση ιντερφερόνης [37]. Δεδομένων αυτών των ανταγωνιστικών δράσεων, οι στατίνες θα μπορούσαν καλύτερα να συνδυαστούν με άλλες θεραπείες τροποποίησης της νόσου (DMTs) για να δημιουργήσουν συνεργιστικά αποτελέσματα. Δεδομένου ότι ο μηχανισμός δράσης της θεραπείας με ιντερφερόνη είναι πολυπαραγοντικός και ακόμη δεν είναι πλήρως κατανοητός

[38], η διερεύνηση των πολλά υποσχόμενων ενώσεων ως πρόσθετων φαρμάκων στην ιντερφερόνη- πρέπει να αμφισβητηθεί γενικά. Αντί της ιντερφερόνης, ο συνδυασμός με έναν εξαιρετικά αποτελεσματικό ανοσοτροποποιητικό παράγοντα που χαρακτηρίζεται από σαφή μηχανισμό δράσης φαίνεται να είναι πιο κατάλληλος για την αξιολόγηση των επιπτώσεωννευροπροστασίακαινευροαναγέννηση.

Συγκεκριμένα, η σιμβαστατίνη αποδείχθηκε ότι μειώνει την ατροφία του εγκεφάλου κατά 43 τοις εκατό σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, συμπεριλαμβανομένων 140 ασθενών με SPMS (MS-STAT) [39]. Αυτό το πολλά υποσχόμενο αποτέλεσμα ξεκίνησε μια εν εξελίξει δοκιμή Φάσης ΙΙΙ [40]. Τα πειστικά αποτελέσματα της σιμβαστατίνης στο SPMS εγείρουν το ερώτημα εάν ηνευροπροστατευτικόΟι ιδιότητες των στατινών μπορεί να υπερβαίνουν τις αντιφλεγμονώδεις ικανότητές τους. Αξιοσημείωτη είναι μια πρόσφατη μελέτη που περιελάμβανε ασθενείς από τη δοκιμή ARIANNA και μια άλλη μελέτη που αξιολόγησε την επίδραση της ατορβαστατίνης στο RRMS ως πρόσθετο φάρμακο για την ιντερφερόνη- 1a [41]. Σαράντα δύο ασθενείς που κατανεμήθηκαν σε εικονικό φάρμακο και 27 συμμετέχοντες που έλαβαν ατορβαστατίνη στις αρχικές μελέτες παρακολουθήθηκαν για περίπου 8 χρόνια. Αξιοσημείωτα, η ομάδα της ατορβαστατίνης εμφάνισε μειωμένο κίνδυνο εξέλιξης του EDSS. ωστόσο, χωρίς σημαντική βελτίωση του ποσοστού υποτροπής.

Συμπερασματικά, οι στατίνες απέτυχαν να προσφέρουν βραχυπρόθεσμα οφέλη στους ασθενείς με RRMS. Ωστόσο, οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις και η χρήση στο SPMS πρέπει να αξιολογηθούν περαιτέρω για να επιβεβαιωθούν τα αρχικά θετικά αποτελέσματα.

3.1.2 Λιποϊκό Οξύ

3.1.2.1 Ιστορικό

Το λιποϊκό οξύ (LA) είναι ένα ενδογενώς παραγόμενο αντιοξειδωτικό, το οποίο χρησιμοποιείται, για παράδειγμα, για τη θεραπεία της διαβητικής περιφερικής νευροπάθειας [42]. Οι αντιοξειδωτικές λειτουργίες εξαρτώνται από μια ποικιλία διεργασιών. Με την ανηγμένη του μορφή, το διυδρολιποϊκό οξύ, το LA σχηματίζει ένα ισχυρό ζεύγος οξειδοαναγωγής [43]. Μαζί, αναγεννούν άλλους αντιοξειδωτικούς παράγοντες [44], χρησιμεύουν ως χηλικοί παράγοντες μεταλλικών ιόντων [45] και βελτιώνουν τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα [43]. Μέσω της σάρωσης των ελεύθερων ριζών [44], το LA αποτρέπει τη δυσλειτουργία του BBB που προκαλείται από αντιδραστικά είδη οξυγόνου και τη διαενδοθηλιακή μονοκυτταρική μετανάστευση [46]. Επιπλέον, το LA μειώνει την έκκριση κυτοκίνης, τον πολλαπλασιασμό και το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) στην έλξη των Τ κυττάρων [47, 48]. Η επίδραση στα Τ κύτταρα φαίνεται να προκαλείται από μια ενδοκυτταρική αύξηση της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) [49]. Αρκετές από τις αναφερόμενες επιδράσεις έχουν ήδη παρατηρηθεί σε ασθενείς με ΣΚΠ που λαμβάνουν LA [50-52]. Δεδομένου του αντίκτυπου στη φλεγμονή και τις οξειδωτικές διεργασίες, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι τα πειράματα EAE απέδειξαν την αποτελεσματικότητα του LA σενευροφλεγμονήκαινευροεκφυλισμός[47, 48].

cistanche tubulosaγια μ.Χ

3.1.2.2 Μελέτες

Ολοκληρώθηκε το 2016, μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη δοκιμή Φάσης Ι ανέλυσε τις επιδράσεις του LA σε 31 ασθενείς που διαγνώστηκαν με πειραματική AON [53]. Η θεραπεία με 1200 mg/ημέρα LA ή εικονικό φάρμακο ξεκίνησε εντός 14 ημερών μετά τη διάγνωση και διήρκεσε 6 εβδομάδες, ακολουθούμενη από περίοδο παρατήρησης 18-εβδομάδων. Το pSE αξιολόγησε την επίδραση του LA στο πάχος του στρώματος νευρικής ίνας του αμφιβληστροειδούς (RNFL) μετά από 24 εβδομάδες σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Το LA απέτυχε να βελτιώσει την αναγέννηση του RNFL. Εντυπωσιακά, η ομάδα LA παρουσίασε ακόμη και μια τάση αυξημένης απώλειας RNFL σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, τα δευτερεύοντα κριτήρια έκβασης (π.χ. πάχος RNFL μετά από 12 εβδομάδες, αλλαγές στην οπτική οξύτητα χαμηλής και υψηλής αντίθεσης [VA]) δεν πληρούνταν.

3.1.2.3 Σχόλιο Τα αποτελέσματα από την αναθεωρημένη μελέτη πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του μικρού αριθμού συμμετεχόντων και της σύντομης περιόδου παρακολούθησης [53]. Ωστόσο, το απογοητευτικό αποτέλεσμα αυτής της δοκιμής είναι αντίθετο με τα πολλά υποσχόμενα προκλινικά αποτελέσματα. Ωστόσο, από τις πολλές μελέτες ΕΑΕ που διεξήχθησαν, μόνο δύο διερεύνησαν επιδράσεις στην ΑΟΝ. Πρώτον, οι Chaudhary et al κατέδειξαν ανακούφιση της αξονικής βλάβης τόσο μετά από προφυλακτική όσο και μετά από θεραπευτική θεραπεία με LA [54]. Η προστασία των γαγγλιακών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς (RGCs) παρατηρήθηκε επίσης από τους Dietrich et al [55]. Ωστόσο, η τελευταία μελέτη ανέφερε ότι αυτή η προστασία βελτίωσε μόνο τις οπτικές λειτουργίες όταν το LA χορηγήθηκε πριν από την κλινική εκδήλωση, αλλά απέτυχε να το κάνει όταν εφαρμόστηκε μετά την έναρξη της νόσου. Περαιτέρω, σε αντίθεση με την προφυλακτική θεραπεία, η θεραπευτική χορήγηση απέτυχε επίσης να προστατεύσει τις εσωτερικές στιβάδες του αμφιβληστροειδούς από εκφυλισμό και να βελτιώσει τη φλεγμονώδη διήθηση στο οπτικό νεύρο. Επομένως, η θεραπεία με LA σε AON μπορεί να είναι κατάλληλη μόνο όταν χορηγείται αμέσως μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Δυστυχώς, δεδομένα σχετικά με τη μέση διάρκεια της πρώτης δόσης LA δεν δίνονται στην αναθεωρημένη δοκιμή [53].

Στη συνέχεια, τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του LA εμποδίζουν επίσης τη χρήση του στην κλινική φροντίδα. Όχι μόνο ένας σύντομος χρόνος ημιζωής, αλλά, ακόμη πιο σημαντικό, οι έντονες διατομικές διακυμάνσεις στη μέγιστη συγκέντρωση και τη βιοδιαθεσιμότητα περιπλέκουν τη διαχείριση της θεραπείας [52, 56, 57]. Εκτός από τις παραλλαγές μεταξύ των ατόμων, η εφαρμογή διαφορετικών σκευασμάτων LA έχει ως αποτέλεσμα μεταβλητές αποκρίσεις [50, 56]. Δυστυχώς, δεν δίνονται δεδομένα σχετικά με το σκεύασμα που χρησιμοποιήθηκε στην περιγραφόμενη μελέτη [53].

Πέρα από τη φαρμακοκινητική, η εξέταση της φαρμακοδυναμικής είναι σχετική σε αυτό το πλαίσιο. Η ανταπόκριση στη χορήγηση LA φαίνεται να ποικίλλει μεταξύ των διαφορετικών τύπων ΣΚΠ [51]. Μια αυξημένη απόκριση cAMP των μονοπύρηνων κυττάρων περιφερικού αίματος (PBMCs) κατά τη χορήγηση LA παρατηρήθηκε σε ασθενείς με SPMS. Ωστόσο, η θεραπεία ασθενών με RRMS οδήγησε σε μειωμένα επίπεδα cAMP. Η ανταπόκριση των ασθενών με AON στο LA όσον αφορά το cAMP είναι άγνωστη. Δεδομένης της επαγόμενης από το LA αύξηση του cAMP στο SPMS, πρέπει να αναφερθεί ότι η εφαρμογή LA μείωσε την ετήσια ποσοστιαία μεταβολή του όγκου του εγκεφάλου (PBVC) κατά 68 τοις εκατό σε ασθενείς με SPMS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε μια διπλή τυφλή δοκιμή [58]. Κατά συνέπεια, μια μελέτη Φάσης ΙΙ σε ασθενείς με προϊούσα ΣΚΠ ξεκίνησε το 2018 [59]. Έτσι, η έρευνα για το LA φαίνεται να είναι πιο ενθαρρυντική σε ασθενείς που πάσχουν από προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας παρά από AON.

3.1.3 Μηλεϊνική φλουπιρίνη

3.1.3.1 Ιστορικό

Η μηλεϊνική φλουπιρίνη (εδώ αναφέρεται ως φλερτ) είναι ένα μη οπιοειδές αναλγητικό φάρμακο [60]. Τα αποτελέσματα ελήφθησαν από ζωικά μοντέλα της νόσου του Πάρκινσον (PD) [61] και της νόσου του Αλτσχάιμερ (AD) [62] καθώς και μια κλινική δοκιμή σε ασθενείς που διαγνώστηκαν με νόσο Creutzfeldt-Jakob [63] υποδεικνύουννευροπροστατευτικόιδιότητες αυτού του παράγοντα. Η φλουπιρτίνη φαίνεται να σταθεροποιεί το δυναμικό της μεμβράνης και να μειώνει τη διεγερσιμότητα μέσω της ενεργοποίησης των διαύλων καλίου που διορθώνουν προς τα μέσα, συζευγμένους με πρωτεΐνη KCNQ [64] και G [65]. Έμμεσες ανταγωνιστικές επιδράσεις στη δραστηριότητα του υποδοχέα N-Methyl-D-aspartate (NMDA) [66] και στην κάλυψη των υποδοχέων -αμινοβουτυρικού οξέος (GABA)A [64] φαίνεται να συμβάλλουν περαιτέρω στηννευροπροστασία. Τελευταίο, που προκαλείται από φλουπιρίνηνευροπροστασίααποδείχθηκε επίσης σε ζωικά μοντέλα. Κατά τη διάρκεια της πειραματικής AON, για παράδειγμα, η θεραπεία με φλουπιρτίνη ανακούφισε τον εκφυλισμό των RGC και βελτίωσε τις οπτικές λειτουργίες όταν χρησιμοποιήθηκε ως πρόσθετο φάρμακο στην ιντερφερόνη- 1a [67].

3.1.3.2 Μελέτες Συμπεριλαμβανομένων 30 ασθενών με RRMS, η μελέτη FLO-RIMS διεξήχθη ως διπλή-τυφλή δοκιμή Φάσης ΙΙ [60]. Οι συμμετέχοντες έλαβαν είτε φλουπιρτίνη σε ημερήσια δόση 300 mg είτε εικονικό φάρμακο για 1 έτος, και τα δύο ως συμπληρωματική θεραπεία στην ιντερφερόνη- 1β. Ενώ η δοκιμή είχε αρχικά προγραμματιστεί με 80 ασθενείς, μόνο 30 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν λόγω απροσδιόριστων προβλημάτων στρατολόγησης. Τέλος, μόνο 12 ασθενείς ανά ομάδα ολοκλήρωσαν τη δοκιμή. Λόγω του διερευνητικού χαρακτήρα αυτής της μελέτης, δεν ορίστηκε pSE. Η θεραπεία με φλουπιρτίνη είχε πλεονεκτήματα έναντι του εικονικού φαρμάκου όσον αφορά κλινικές παραμέτρους όπως ο αριθμός των υποτροπών ή η εξέλιξη του EDSS. Επιπλέον, η ενεργή ομάδα θεραπείας εμφάνισε επίσης μειωμένη εμφάνιση GEL. Ωστόσο, καμία από αυτές τις παρατηρήσεις δεν ήταν σημαντική. Όσον αφορά το προφίλ ασφάλειας, πέντε ασθενείς στην ομάδα της φλουπιρτίνης εμφάνισαν αυξημένα ηπατικά ένζυμα που οδήγησαν σε διακοπή σε δύο περιπτώσεις.

3.1.3.3 Σχόλιο Αν και ορισμένες μη σημαντικές τάσεις έδειξαν ένα ήπιο όφελος, η δοκιμή FLORIMS δεν πρόσθεσε αξιόπιστες πληροφορίες γιανευροπροστατευτικόδυναμικό της φλουπιρτίνης λόγω του μικρού αριθμού ασθενών που παρακολουθούν. Αυτή η έλλειψη συμμετεχόντων προκλήθηκε από προβλήματα στρατολόγησης ασθενών και μείωσε την ισχύ μόνο στο 59 τοις εκατό όσον αφορά τις αλλαγές στο EDSS [60]. Δυστυχώς, οι λόγοι για τους οποίους παρεμποδίστηκε η στρατολόγηση δεν ορίστηκαν περαιτέρω, αλλά μπορεί να σχετίζονται με αναφορές σοβαρών περιπτώσεων ηπατοτοξικότητας που προκαλείται από τη φλουπιρίνη [68]. Η προκαλούμενη από το φάρμακο ηπατική βλάβη οδήγησε σε εγκεκριμένη απόσυρση της φλουπιρτίνης από τον ΕΜΑ το 2018. Οι μηχανισμοί της ηπατικής βλάβης που προκαλείται από τη φλουπιρίνη δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Παρατηρήθηκε μια γενετική συσχέτιση με έναν απλότυπο αντιγόνου ανθρώπινων λευκοκυττάρων κατηγορίας II, υποδηλώνοντας ακατάλληλη απόκριση των Τ κυττάρων [69]. Από την άλλη πλευρά, έχει συζητηθεί ο σχηματισμός πολύ αντιδραστικών και ηπατοτοξικών μεταβολιτών [70].

Επιπλέον, εξακολουθούν να υπάρχουν αβεβαιότητες σχετικά με τον ρόλο της φλουπιρτίνηςνευροφλεγμονή. Η πρόσθετη θεραπεία με φλουπιρτίνη κατά τη διάρκεια της ΕΑΕ, για παράδειγμα, δεν έδειξε κανένα πλεονέκτημα σε σύγκριση με τη χορήγηση ιντερφερόνης- 1μόνο [67]. Σύμφωνα με αυτή την παρατήρηση, η φλουπιρτίνη δεν βελτίωσε τα συμπτώματα της ΕΑΕ όταν εφαρμόστηκε μόνη της. Επίσης, η αναφερθείσα προστατευτική επίδραση της θεραπείας με φλουπιρίνη στα RGCs κατά τη διάρκεια της πειραματικής AON προκλήθηκε ανεξάρτητα από φλεγμονώδεις διεργασίες. Επομένως, η επιλογή μιας κοόρτης RRMS για την αναθεωρημένη δοκιμή πρέπει να εξεταστεί. Ωστόσο, μετά την εγκεκριμένη απόσυρση από τον ΕΜΑ, παρεμποδίζεται περαιτέρω έρευνα σχετικά με τη θεραπεία με φλουπιρίνη στη σκλήρυνση κατά πλάκας.

Το Cistanche herba έχει πολύ καλή νευροπροστατευτική δράση

3.1.4 Ουρικό οξύ-Ινοσίνη

3.1.4.1 Ιστορικό

Το ουρικό οξύ (UA) είναι ένας μεταβολίτης πουρινών με αντιοξειδωτική ικανότητα [71]. Δεδομένου ότι τα από του στόματος συμπληρώματα δεν αυξάνουν επαρκώς τις συγκεντρώσεις της UA στον ορό, η πρόδρομή της ινοσίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αύξηση των επιπέδων UA [72]. Η αντιοξείδωση που προκαλείται από UA αποδίδεται κυρίως στη σάρωση των υπεροξυνιτρωδών [73]. Το υπεροξυνιτρικό είναι ανευρο-τοξικός παράγοντας που προκαλεί βλάβη στα ολιγοδενδροκύτταρα [74] και συμβάλλει στη διαταραχή της BBB [75]. Επιπλέον, τα υπεροξυνιτρώδη συνδέονται με το σχηματισμό πλάκας στη ΣΚΠ [76]. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ινοσίνη και η UA αποδείχθηκαν αποτελεσματικές σε αρκετά πειράματα EAE, καθώς η θεραπεία μείωσε τη σοβαρότητα της νόσου [77, 78].

Επίσης, κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν εμπλοκή της UA στη ΣΚΠ. Πρώτον, παρόλο που υπάρχουν αντιφατικές αναφορές, μια μετα-ανάλυση έδειξε ότι τα επίπεδα της UA στον ορό μειώνονται στη ΣΚΠ [79]. Είναι ενδιαφέρον ότι οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις βρέθηκαν σε ασθενείς με SPMS. Δεύτερον, μελέτες διδύμων κατέδειξαν μειωμένα επίπεδα UA σε δίδυμα που είχαν διαγνωστεί με ΣΚΠ [80]. Τέλος, μια ανάλυση περισσότερων από 20 εκατομμυρίων αρχείων ασθενών αποκάλυψε ότι ο αριθμός των ασθενών που έπασχαν τόσο από σκλήρυνση κατά πλάκας όσο και από ουρική αρθρίτιδα, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένη συγκέντρωση UA, ήταν πολύ χαμηλότερος από ό,τι υποτίθεται, υποδεικνύοντας τον προληπτικό ρόλο της UA στηννευροφλεγμονή[77].

3.1.4.2 Μελέτες

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ινοσίνης αξιολογήθηκαν σε 36 ασθενείς με RRMS σε μια δοκιμή Φάσης ΙΙ [71]. Η ινοσίνη σε ημερήσια δόση 3 g ή εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε με διπλό τυφλό τρόπο ως πρόσθετο φάρμακο στην ιντερφερόνη- 1α. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 12 μήνες. Το pSE αξιολόγησε τα AE και τα εργαστηριακά αποτελέσματα που σχετίζονται με το UA. Δεν αποτελεί έκπληξη ότι η θεραπεία με ινοσίνη αύξησε τα επίπεδα UA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δύο ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ινοσίνη παρουσίασαν συγκεντρώσεις UA πάνω από 10 mg/dL ενώ έπασχαν από νεφρικό κολικό. Δέκα επιπλέον ασθενείς εμφάνισαν ασυμπτωματική υπερουριχαιμία. Οι δευτερεύοντες στόχοι αναλύθηκαν κλινικά (π.χ. αριθμός υποτροπών) και ακτινολογική δραστηριότητα της νόσου (π.χ. αριθμός νέων βλαβών MRI). Ωστόσο, η ινοσίνη απέτυχε να δείξει καμία επίδραση σε αυτά τα κριτήρια.

3.1.4.3 Σχόλιο

Εκτός από την αναφερόμενη μελέτη, το όφελος της θεραπείας με ινοσίνη στη σκλήρυνση κατά πλάκας πρέπει να αμφισβητηθεί περαιτέρω, δεδομένων των αποτελεσμάτων από μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε

159 ασθενείς με RRMS [81]. Εκεί, η ινοσίνη απέτυχε να βελτιώσει το ποσοστό υποτροπής και την εξέλιξη της αναπηρίας. Είναι εντυπωσιακό ότι τόσο αυτή όσο και η αναθεωρημένη μελέτη αξιολόγησαν την ινοσίνη ως συμπληρωματική θεραπεία στην ιντερφερόνη, αν και η τελευταία είναι γνωστό ότι αυξάνει τα επίπεδα UA από μόνη της [82]. Επομένως, η ταυτόχρονη εφαρμογή ιντερφερόνης μπορεί να κάλυπτε τα ευεργετικά αποτελέσματα της ινοσίνης.

Επιπλέον, η επιλογή του RRMS για την αξιολόγηση της θεραπείας με ινοσίνη παραμένει αμφισβητήσιμη. Η ινοσίνη μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική σε μια κοόρτη SPMS, δεδομένου ότι τα επίπεδα UA είναι πιο καταθλιπτικά σε αυτούς τους ασθενείς [79]. Επίσης, λαμβάνοντας υπόψη τονευροπροστατευτικόΟι ικανότητες ως αντιοξειδωτικού και η έλλειψη ανοσοτροποποίησης από την UA στην EAE [83], οι ασθενείς με προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας ενδέχεται να ωφεληθούν περισσότερο από τη θεραπεία με ινοσίνη από τους ασθενείς με RRMS.

Δεδομένου ότι υψηλότερες δόσεις από αυτές που εφαρμόζονται μπορεί να είναι απαραίτητες για την πρόκληση σημαντικώννευροπροστασία, οι παρενέργειες παρεμβαίνουν στην κλινική χρήση της ινοσίνης. Για παράδειγμα, οι αυξημένοι κίνδυνοι για καρδιαγγειακά συμβάντα [84] και νεφρολιθίαση [85] που σχετίζονται με υψηλότερες συγκεντρώσεις UA περιορίζουν τη δόση της ινοσίνης.

Εκτός του σχεδιασμού της μελέτης, πρέπει επίσης να αμφισβητηθεί ο διαδεδομένος τρόπος δράσης. Υπό το πρίσμα της πολυπλοκότητας της παθολογίας της ΣΚΠ, η αντιμετώπιση ενός και μόνο αντιοξειδωτικού μπορεί να μην καλύψει τις ανάγκες που απαιτούνται για εμφανή κλινική βελτίωση. Επομένως, φαίνεται απίθανο η μονοθεραπεία με ινοσίνη να μπορεί να ωφελήσει αποτελεσματικά τους ασθενείς με RRMS.