Νευροπροστατευτική και ανοσορρυθμιστική δράση του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος υπό νευροφλεγμονή

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Περίληψη: Τα ενδοκανναβινοειδή (CBs) είναι ανάδρομοι αγγελιοφόροι με βάση τα λιπίδια με σχετικά σύντομο χρόνο ημίσειας ζωής που παράγονται ενδογενώς και, κατά τη σύνδεση με τους πρωτογενείς υποδοχείς κανναβινοειδών CB1/2, μεσολαβούν σε πολλαπλούς μηχανισμούς ενδοκυτταρικής επικοινωνίας μέσα στο σώμα. Η σηματοδότηση ενδοκανναβινοειδών εμπλέκεται στην ανάπτυξη του εγκεφάλου, το σχηματισμό μνήμης, τη μάθηση, τη διάθεση, το άγχος, την κατάθλιψη, τη συμπεριφορά σίτισης, την αναλγησία και τον εθισμό στα ναρκωτικά. Είναι πλέον αναγνωρισμένο ότι το ενδοκανναβινοειδές σύστημα μεσολαβεί όχι μόνο στις νευρωνικές επικοινωνίες, αλλά επίσης διέπει τη διασταύρωση μεταξύ νευρώνων, γλοίας και ανοσοκυττάρων και έτσι αντιπροσωπεύει έναν σημαντικό παράγοντα εντός της διεπαφής νευροανοσότητας. Η παραγωγή πρωτογενών ενδοκανναβινοειδών συνοδεύεται από την παραγωγή των ομοειδών τους, των Ν-ακυκλεθανολαμινών (NAEs), οι οποίες μαζί με τους Ν-acvlneurotransmitters, τα λιποαμινοξείδια και τα πρωτογενή αμίδια λιπαρών οξέων αποτελούν διογκωμένα ενδοκανναβινοειδή/τελικά συστήματα σηματοδότησης βανιλλοειδών. Οι περισσότερες από αυτές τις ενώσεις δεν δεσμεύουν το CB,2, αλλά σηματοδοτούν μέσω αρκετών άλλων οδών που περιλαμβάνουν την υποοικογένεια του διαύλου κατιόντων δυναμικού υποδοχέα V μέλος 1 (TRPV1), τον ενεργοποιημένο με υπεροξεισωματικό πολλαπλασιαστή υποδοχέα (PPAR)-α και τους μη-κανναβινοειδείς υποδοχείς συζευγμένους με G-πρωτεΐνες υποδοχείς (GPRs) για τη διαμεσολάβηση αντιφλεγμονωδών, ανοσορρυθμιστικών και νευροπροστατευτικών δραστηριοτήτων. Η in vivo παραγωγή των κανναβινοειδών ενώσεων προκαλείται από φυσιολογικά και παθολογικά ερεθίσματα και, συγκεκριμένα στον εγκέφαλο, μεσολαβεί στη λεπτή ρύθμιση της συναπτικής δύναμης, της νευροπροστασίας και της ανάλυσης τωννευροφλεγμονή. Εδώ, επανεξετάζουμε το ρόλο του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος στους εγγενείς νευροπροστατευτικούς μηχανισμούς και τις θεραπευτικές του δυνατότητες για τη θεραπεία τηςνευροφλεγμονήκαι σχετική συναπτοπάθεια.

Λέξεις-κλειδιά: ενδοκανναβινοειδή; Ν-ακευλαιθανολαμινές;νευροφλεγμονή; excitotoxicity με τη μεσολάβηση του γλουταμινικού. νευροεκφυλιστικές ασθένειες. συναπτική πλαστικότητα

Ανταύγειες

•Η ανάδρομη ενδοκανναβινοειδής σηματοδότηση παρέχει έναν μηχανισμό με τον οποίο οι νευρώνες μπορούν

ρυθμίζουν γρήγορα τη δύναμη των συναπτικών εισροών τους.

•Η διέγερση των υποδοχέων μετασυναπτικών νευροδιαβιβαστών και η παρατεταμένη εισροή Ca2+ είναι ένα ισχυρό έναυσμα για την παραγωγή ενδοκανναβινοειδών (eCBs) και των ομοειδών τους.

•Η νευροφλεγμονή και οι μεταβολές στη σηματοδότηση των ενδοκανναβινοειδών εμπλέκονται σε πολλαπλές νευρολογικές διαταραχές.

•Ο εξαρτώμενος από τη δραστηριότητα υποτρόπος του γλουταμινικού και των eCBs από συνάψεις ελέγχει τη μικρογλοιακή έλξη, την έκκριση προ-φλεγμονωδών και προ-επιζώντων παραγόντων και οριζοντίζει τη σταθερότητα των συνάψεων υπό φλεγμονή και εκγυμοτοξικότητα.

•Η φαρμακολογική αναστολή της αποικοδόμησης του eCB ασκεί πρωτογενή επίδραση σε τραυματισμένες περιοχές, όπου αυτοί οι μεσολαβητές παράγονται ενεργά de novo.

•Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα μεσολαβεί στην επικοινωνία εντός της τριμερούς σύναψης κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης και της επίλυσης τηςνευροφλεγμονή.

Εισαγωγή

Νευροφλεγμονήθεωρείται ευρέως ως φλεγμονή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) που περιλαμβάνει τον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Η φλεγμονώδης διαδικασία καθοδηγείται από την απελευθέρωση προφλεγμονωδών μεσολαβητών όπως κυτοκίνες, προσταγλανδίνες και αντιδραστικά είδη οξυγόνου και αζώτου από ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά και νευρογλοιακά κύτταρα με επακόλουθη διήθηση περιφερικών φλεγμονωδών κυττάρων στο ΚΝΣ. Κατά συνέπεια,νευροφλεγμονήμπορεί να οδηγήσει σε οίδημα, βλάβη των ιστών, και την απώλεια των νευρωνικών λειτουργιών, καθώς και να επιταχύνει και να προκαλέσει γνωστική εξασθένηση και νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Συχνές ωθήσεις χρόνιωννευροφλεγμονήπεριλαμβάνουν τοξικούς μεταβολίτες, επιβλαβείς αυτο-πρωτεΐνες κατά τη διάρκεια της αυτοανοσίας, της γήρανσης, των βακτηριακών και ιογενών λοιμώξεων, καθώς και του τραυματικού εγκεφάλου και του τραυματισμού του νωτιαίου μυελού. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (ECS), που αποτελείται από τους υποδοχείς κανναβινοειδών CB1 και CB2, τους κύριους ενδογενείς συνδέσμους τους 2-αραχιδονυλογλυκερόλη (2-AG) και αραχιδονοϋλεθανολαμίδη (ΑΕΑ ή ανανδαμίδη), καθώς και τα ένζυμα σύνθεσης και αποικοδόμησής τους, παίζει κρίσιμο ρόλο στην εγγενή απόκριση σενευροφλεγμονή, εγκεφαλική βλάβη και νευροεκφυλιστικές ασθένειες [1–3].

Κάντε κλικ στο cistanche deserticola ma για νευροπροστασία

Αυτό το σύστημα επεκτείνεται τώρα με συνδέσμους που δεν δείχνουν συγγένεια με το CB1/2, αλλά εμφανίζουν κανναβιμιμητική δραστηριότητα και μπορούν να διαμορφώσουν τις ενέργειες των πραγματικών eCBs. Η Ν-ακυκλαιθανολαμίνη που παράγεται ως ομοειδείς ουσίες ΑΕΑ μαζί με λιποαμινοξύ και συζεύγματα ακυλίου των νευροδιαβιβαστών ασκούν τις βιολογικές τους δραστηριότητες μέσω διαφορετικών υποδοχέων όπως ο υποδοχέας που ενεργοποιείται με πολλαπλασιαστή υπεροξεισωματίων (PPAR)-α [4], η υποοικογένεια διαύλων κατιόντων δυναμικού υποδοχέα V μέλος 1 (TRPV1) και οι υποδοχείς που δεν συνδέονται με κανναβινοειδή G-πρωτεΐνες (GPRs). Αυτές οι ενώσεις καθώς και τα πραγματικά eCBs, οι μοριακοί τους στόχοι, η συνολική αλληλεπίδραση και ο μεταβολισμός τους αποτελούν το ενδοκανναβινοειδές που έχει βαθύ ρόλο στην ομοιοστατική απόκριση σε επιβλαβή ενδογενή και εξωγενή ερεθίσματα. Η ύπαρξη πολλαπλών στόχων και οδών για τη σύνθεση και την αποικοδόμηση του συνδέτη μέσα στο ενδοκανναβινοειδές επιτρέπει τη σύνθετη σάρωση των κυτταρικών καταστάσεων και επιτρέπει μια αυστηρά ρυθμιζόμενη απόκριση σε σχετικές αλλαγές. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η συμμετοχή αυτού του συστήματος σε εγγενείς προστατευτικές αποκρίσεις έναντι φλεγμονωδών και νευροεκφυλιστικών διεργασιών στον εγκέφαλο, καθώς ο στοχευμένος χειρισμός αυτού του συστήματος έχει υψηλό θεραπευτικό δυναμικό. Σε αυτήν την ανασκόπηση, παρέχουμε μια επισκόπηση του ανοσοποιητικού-ρυθμιστικού και νευροπροστατευτικού δυναμικού του ενδοκανναβινοειδούς σχήματος κατά τη διάρκειανευροφλεγμονή.

Συμπεράσματα

Νευροφλεγμονήπροκαλείται και/ή συνοδεύεται από τη διήθηση των ανοσοκυττάρων μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και την έκκριση μιας σειράς προφλεγμονωδών κυτοκινών και άλλων μορίων με νευροτοξικό δυναμικό. Αυτές οι αλλαγές μαζί με τη νευροτοξικότητα που προκαλείται από τους υποδοχείς του γλουταμινικού και τις νευροεκφυλιστικές διεργασίες αποτελούν τη βάση της παθογένεσης αρκετών νευροπαθολογιών, μεταξύ των οποίων και οιΗ νόσος αλτσχάιμερ, αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, εγκεφαλικό επεισόδιο, σκλήρυνση κατά πλάκας και νόσος του Πάρκινσον. Η βακτηριακή και ιογενής λοίμωξη, ο τραυματικός τραυματισμός και η αυτοάνοση νόσος θέτουν σε κίνδυνο την ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και ευνοούν τη μετάβαση της συστηματικής φλεγμονής σενευροφλεγμονή. Η διατήρηση ή η αποκατάσταση της επιλεκτικής διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού είναι μία από τις θεραπευτικές στρατηγικές υπό συστηματική φλεγμονή για την πρόληψη της εξάπλωσης της συστηματικής φλεγμονής στο ΚΝΣ.

Η αλληλεπίδραση της πραγματικής ΕΚΤ και των συνδέσμων που ανήκουν πλέον στο διευρυμένο ECS επιτρέπει να λαμβάνονται υπόψη όλοι οι σχετικοί μοριακοί στόχοι για τη θεραπεία τηςνευροφλεγμονή-σχετιζόμενες νευροπαθολογίες. Η παρεμβολή των ομοειδών PCB με την ενζυματική αποικοδόμηση ή τη σηματοδότηση ενδοκανναβινοειδών υποδηλώνει το ρόλο τους στον συντονισμό της δραστηριότητας των πρωτογενών eCBs. Το «φαινόμενο της συνέργειας» των παραγόμενων μη κανναβινοειδών 2-ακυλογλυκερολών, NAEs και Ν-ακυλονευροδιαβιβαστών μπορεί να χρησιμεύσει ως πρόσθετος λεπτός ρυθμιστής της δραστηριότητας των κανναβινοειδών. Τα μόνιμα μικρογλοία και τα αστροκύτταρα είναι στενά συνδεδεμένα με λειτουργίες ενεργών συναπτικών επαφών και εμπλέκονται σε μεγάλο βαθμό στη φλεγμονώδη εξέλιξη, τις αλλαγές υπέρ της επιβίωσης και την ανάλυση της νευροφλεγμονής. Αυτά τα κύτταρα προάγουν τη νευρωνική επιβίωση, τη συναπτογένεση, την επαγωγή της σπονδυλικής στήλης και τον φωτισμό και προστατεύουν τους νευρώνες από τους τοξικούς μεταβολίτες.

Το συνθ.-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 από τα 35 κουμπιά της σηματοδότησης eCB στη λειτουργική σύζευξη νευρώνων, αστροκυττάρων και μικρογλοίων, υποδηλώνει ότι σύμφωνα με τη σύλληψη των τριμερών συνάψεων, τα μικρογλοιακά κύτταρα είναι ίσοι συμμετέχοντες σε μια τέτοια επικοινωνία. Όντας ενεργοποιημένα κατά τη διάρκεια της ανοσολογικής απόκρισης, τα μικρογλοιακά κύτταρα συμβάλλουν στην υποχώρηση τωννευροφλεγμονή; Ωστόσο, η χρόνια ενεργοποίηση των μικρογλοίων είναι επιζήμια για τους νευρώνες και συμβάλλει στην ανάπτυξη της συναπτοπάθειας σε διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Τα συστατικά του ECS παίζουν ενεργό ρόλο στην αντιδραστικότητα αυτών των κυττάρων κατά τη διάρκεια της φλεγμονής, μετριάζουν την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτοκινών και μεσολαβούν στη νευροπροστασία έναντι της εξιτοτοξικότητας, της ισχαιμίας και του οξειδωτικού στρες που προκαλείται από τους υποδοχείς του γλουταμινικού οξέος. Η φυσιολογική συναπτική δραστηριότητα καθώς και η παθολογική υπερδιέγερση των μετασυναπτικών υποδοχέων νευροδιαβιβαστών είναι ένα ισχυρό έναυσμα για την παραγωγή eCBs και μη-κανναβινοειδών NAEs. Τα ενδοκανναβινοειδή που προκαλούνται από γλουταμινικό οξύ [78] από ενεργές συνάψεις και τραυματισμένες περιοχές μπορεί να προσελκύσουν μόνιμα μικρογλοιακά κύτταρα [76,79].

Η στενή δομική και λειτουργική συνεργασία των συναπτικών επαφών, των αστροκυττάρων και των μικρογλοίων επιτρέπει μια εξαιρετικά δυναμική απόκριση σε συναπτικά γεγονότα. Η ανάδρομη ενδοκανναβινοειδής σηματοδότηση εμπλέκεται σε διάφορες μορφές βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης συναπτικής πλαστικότητας. Αυτοί οι μεσολαβητές λιπιδίων φτάνουν στις προσυναπτικές θέσεις των ίδιων ή άλλων συναπτικών επαφών και δεσμεύοντας το CB1/2 αναστέλλουν τη συντακτική σύντηξη κυστιδίων και την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών. Αυτός είναι ο τρόπος με τον οποίο οι συναπτικές επαφές ρυθμίζουν δυναμικά τη δύναμή τους και μπορούν να ενισχύσουν / καταστείλουν την απόκριση ανάλογα με τις παρούσες εισόδους. Τα απελευθερωμένα eCBs έχουν περιορισμένη περιοχή δράσης λόγω του σύντομου χρόνου ημίσειας ζωής και των διαφορών στην έκφραση των υποδοχέων CB σε κύτταρα σε κοντινή απόσταση.

Έτσι, η κλίση συγκέντρωσης των eCBs σχηματίζεται στη θέση της σύνθεσής τους. Αυτό καθιστά τη φαρμακολογική αναστολή της αποικοδόμησης του eCB κυρίως αποτελεσματική σε τραυματισμένες περιοχές, όπου παράγονται ενεργά. Οι νέοι, εξαιρετικά εκλεκτικοί αναστολείς των FAAH και MAGL με καλό προφίλ ασφάλειας μπορεί να γίνουν πιθανοί παράγοντες με αντι-αλγαισθητική, αγχολυτική και αντιφλεγμονώδη δράση και στοχευμένη δράση. Η συνολική αλληλεπίδραση και ο μεταβολισμός των ενδογενών συνδέσμων των CB1/2, TRPV1, GPR55 και GPR18 είναι πλέον ενσωματωμένη στο «ενδοκανναβινοειδές», το οποίο συμμετέχει ενεργά στην εγγενή απόκριση στην ανάφλεξη και τη νευροφλεγμονή. Η πολυτροπικότητα αυτού του συστήματος παρέχει ένα ευρύ πεδίο για την ανάπτυξη εξαιρετικά αποτελεσματικών νευροπροστατευτικών παραγόντων για τη θεραπεία της συναπτοπάθειας που σχετίζεται με την ανάφλεξη.