Η κερσετίνη εξασθενεί τη νευροτοξικότητα που προκαλείται από νανοσωματίδια οξειδίου του σιδήρου Μέρος 2

Παρακαλώ επικοινώνησεoscar.xiao@wecistanche.comΓια περισσότερες πληροφορίες

Σίδηρος σε ασθένειες που σχετίζονται με την άνοια Σίδηρος και νόσος Alzheimer

Η AD είναι μια προοδευτική διαταραχή του εγκεφάλου που καταστρέφει αργά τη μάθηση, τη μνήμη και τις δεξιότητες σκέψης. Η ηλικία, το φύλο, η γενετική ευαισθησία, ο τρόπος ζωής και αρκετές παθολογικές καταστάσεις όπως ο διαβήτης και το εγκεφαλικό, καθώς και η συσσώρευση σιδήρου στον εγκέφαλο είναι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την AD [87, 88]. Οι γεροντικές πλάκες περιέχουν συσσωματώματα εξωκυτταρικών ολιγομερών αμυλοειδών-βήτα (Α) και τα νευροϊνιδικά κουβάρια (NFTs) περιέχουν συσσωματώματα ενδοκυτταρικών ανώμαλωνυπερφωσφορυλιωμένοΗ πρωτεΐνη tau είναι δύο κοινά παθολογικά χαρακτηριστικά της AD. Υπάρχει σχέση μεταξύ της συσσώρευσης σιδήρου καιπαθολογικά χαρακτηριστικάτου μ.Χ. Έχουν αναφερθεί μη φυσιολογικά επίπεδα σιδήρου στον ιππόκαμπο και τον φλοιό ατόμων που έχουν προσβληθεί από AD 75]. Μια in vivo μελέτη υποδεικνύει εναποθέσεις σιδήρου που συνοδεύονται από γεροντικές πλάκες στον εγκέφαλο ενός διαγονιδιακού μοντέλου ποντικού AD με ποσοτική χαρτογράφηση ευαισθησίας (QSM), μια νέα τεχνική στη μαγνητική τομογραφία [89]. Οι πρώιμες πλάκες σχηματίστηκαν παράλληλα με υπερφόρτωση σιδήρου σε ένα μοντέλο ποντικού της AD[90]. Fe plus μέσα σε γεροντικές πλάκες

μπορεί να μετατραπεί σε μια πιο αντιδραστική μορφή σιδήρου, Fe2 plus , από το A [78]. Από την άλλη πλευρά,4-ΗΝΕ αυξήθηκε από λιπίδιαυπεροξείδωσηαντιδρά άμεσα με το Α και παράγει προϊόντα οξείδωσης, που οδηγεί σε συσσωμάτωση Α [76]. Επίσης, το πεπτίδιο Α παράγει απευθείας H, O, σε μια διαδικασία που εξαρτάται από τη μείωση του σιδήρου, μια διαδικασία που επιδεινώνει το οξειδωτικό στρες και την υπερφόρτωση σιδήρου [91]. Ο σίδηρος μπορεί να αυξήσει την έκφραση της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς (APP) επηρεάζοντας τη θέση IRE του mRNA του APP. Επιπλέον, ο σίδηρος μπορεί να συνδεθεί με το Α και να αυξήσει τη συσσώρευση Α 92]. Η σχέση μεταξύ της εναπόθεσης σιδήρου και της φωσφορυλίωσης tau έχει αποδειχθεί μέσω απεικόνισης φλοιού με σάρωση QSM και τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων tau (tau-PET) σε άτομα με AD [93]. Ο σίδηρος προάγει τη φωσφορυλίωση της ταυ ενεργοποιώντας το σύμπλεγμα κινάσης που εξαρτάται από κυκλίνη (CDK5)/P25 καιγλυκογόνοκινάση συνθάσης-3 (GSK-3) για να σχηματίσει NFT και να μειώσει την εκροή ιόντων σιδήρου[92]. Σύμφωνα με αυτές τις εξηγήσεις, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι υπάρχει ένας βρόχος θετικής ανάδρασης μεταξύ της συσσώρευσης σιδήρου, του οξειδωτικού στρες, της συσσωμάτωσης Α και της υπερφωσφορυλίωσης ταυ. Οι ερευνητές θα μπορούσαν να μειώσουν την τοξικότητα των πλακών, να ενισχύσουν τη διαλυτότητα του Α και να μειώσουν τον σχηματισμό NFT εξαλείφοντας τα ιόντα σιδήρου χρησιμοποιώντας χηλικούς παράγοντες σιδήρου.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε περισσότερα

Σίδηρος και νόσος Πάρκινσον

Η PD είναι μια άλλη νευροεκφυλιστική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από κινητικά συμπτώματα. Η γνωστική έκπτωση συμβαίνει συνήθως δύο δεκαετίες πριν από τη διάγνωση των κινητικών συμπτωμάτων. Ως εκ τούτου, η έγκαιρη διάγνωση λαμβάνοντας υπόψη τη γνωστική έκπτωση μπορεί εν μέρει να αποτρέψει την εξέλιξη της PD[94]. Η PD εμφανίζεται λόγω του εκφυλισμού τουνευρώνες ντοπαμίνηςιδιαίτερα σε ένα τμήμα της μέλαινας ουσίας που ονομάζεται pars compacta. Σημαντικά, η απώλεια της ντοπαμίνης

στο pars compacta διαταράσσει τον εκούσιο έλεγχο του κινητήρα, αυξάνει τη συνολική διεγερτική κίνηση στη βασικήγάγγλια, και προκαλεί τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της Π.Δ. Μέσα στη σύναψη, η ντοπαμίνη μπορεί να διασπαστεί και να αδρανοποιηθεί από δύο ένζυμα, συμπεριλαμβανομένης της μονοαμινοξειδάσης (MAO) και της κατεχολ-Ο-μεθυλοτρανσφεράσης (COMT)[95]. Η δράση του ΜΑΟ είναι γνωστό ότι επηρεάζει τα επίπεδα σιδήρου σε ζώα και ανθρώπους. Υπάρχουν πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των επιπέδων ελεύθερου σιδήρου και της ΜΑΟ στον εγκέφαλο. Ωστόσο, το αυξημένο οξειδωτικό στρες φαίνεται να είναι ένας σύνδεσμος μεταξύ της ΜΑΟ, του επιπέδου σιδήρου και της νευρωνικής βλάβης. Το H, O2 είναι ένα κανονικό προϊόν οξείδωσης μονοαμίνης μέσω ΜΑΟ. Το H, O, μπορεί να συμμετέχει στην αντίδραση Fenton και να παράγει ελεύθερες ρίζες υψηλής ενεργότητας. Κατά τη γήρανση, τα επίπεδα ΜΑΟ και σιδήρου στον εγκέφαλο αυξάνονται, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση των συστατικών της αντίδρασης Fenton και βλάβη των μακρομορίων [96]. Έτσι, η αναστολή της ΜΑΟ ή η απομάκρυνση των ιόντων Fe² από έναν χηλικό παράγοντα σιδήρου είναι δύο προσεγγίσεις με τον ίδιο στόχο σε ασθενείς με PD ταυτόχρονα, αύξηση των επιπέδων μονοαμίνης, μείωση των συστατικών της αντίδρασης Fenton και το επακόλουθο οξειδωτικό στρες.

Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει την ανοσία

Όπως η AD, η υπερφωσφορυλιωμένη ταυ και η μείωση της διαλυτής ταυ μπορεί να προκαλέσουν υπερφόρτωση σιδήρου στους νευρώνες μέσω της μείωσης της εξαγωγής σιδήρου που προκαλείται από την APP, η οποία μπορεί να είναι μία από τις αιτίες δυσλειτουργίας της μνήμης στην PD[97]. Επιπλέον, η εναπόθεση σιδήρου παρατηρήθηκε σε δομές που υποστηρίζουν γνωστικές λειτουργίες όπως ο ιππόκαμπος [85]. Στοιχεία που συλλέχθηκαν από το 1988 έως το 2008 από τους A Jon Stoessl et al. έδειξε μη φυσιολογική εναπόθεση σιδήρου, ο οποίος είναι κυρίως μαζί με τη φερριτίνη στους νευρώνες της μέλαινας ουσίας, περιοχή που σχετίζεται με την κίνηση ασθενών με PD. Αυτά τα δεδομένα έδειξαν ότι η συγκέντρωση σιδήρου σχετίζεται άμεσα με τη σοβαρότητα της νόσου [98]. Τα σώματα Lewy και οι νευρίτες Lewy που αποτελούνται από μη φυσιολογικά νήματα α-Συνουκλεΐνης είναι τα πιο σημαντικά νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά της PD [94]. Σε μοριακό επίπεδο, υπάρχει στενή σχέση μεταξύ της συσσώρευσης α-Συνουκλεΐνης και της συσσώρευσης σιδήρου. Το Fe3 plus από την αντίδραση Fenton επάγει άμεσα την έκφραση και τη συσσωμάτωση της α-συνουκλεΐνης. Η υπερέκφραση της εψιδίνης, ενός δυνητικού ρυθμιστή των μεταφορέων σιδήρου, μειώνει τη συσσώρευση σιδήρου στον εγκέφαλο και την αντίδραση Fenton, με αποτέλεσμα η συσσώρευση α-Συνουκλεΐνης και η παραγωγή ROS μειώνονται στις περιοχές υψηλού κινδύνου του εγκεφάλου που σχετίζονται με άνοια και κινητικές διαταραχές [99, 100]. Έτσι, η εφαρμογή χηλικών παραγόντων σιδήρου που ενισχύουν την έκφραση της εψιδίνης μπορεί να αναστείλει τη συσσωμάτωση της α-συνουκλεΐνης.

Σίδερο και εγκεφαλικό

Υπάρχουν στοιχεία για διαφωνία μεταξύ ορισμένων τύπων εγκεφαλικού επεισοδίου, υπερφόρτωσης σιδήρου και δυσλειτουργίας μνήμης [86, 101, 102]. Το εγκεφαλικό είναι μία από τις κύριες αιτίες της δυσλειτουργίας της μνήμης και σχεδόν το 30 τοις εκατό των ασθενών με εγκεφαλικό αναπτύσσουν άνοια εντός 1 έτους από την έναρξη του εγκεφαλικού [103]. Η αθηροσκλήρωση, ο διαβήτης, η υπέρταση, το κάπνισμα, ο υψηλός ΔΜΣ και η δυσλιπιδαιμία είναι παράγοντες κινδύνου για ισχαιμικό εγκεφαλικό [104]. Διάφοροι μηχανισμοί εμπλέκονται σε εγκεφαλικές κακώσεις που προκαλούνται από ισχαιμία, όπως φλεγμονή, οξειδωτικό στρες, αυξημένη συγκέντρωση ενδοκυτταρικού ασβεστίου, ενισχυμένα διεγερτικά αμινοξέα και αυξημένα επίπεδα ελεύθερου σιδήρου και φερριτίνης [105]. Η δυσλειτουργία της μνήμης μετά το εγκεφαλικό μπορεί επίσης να προκληθεί από αγγειακή άνοια, παθολογία AD [103], υπερφόρτωση σιδήρου και οξειδωτικό στρες [86]. Ο σχηματισμός οιδήματος από περίσσεια σιδήρου προκαλεί οξειδωτική κυτταρική βλάβη μετά από αιμορραγικό εγκεφαλικό [106]. Η εναπόθεση σιδήρου που συνοδεύεται από μείωση της GSH και της GPX και αύξηση της υπεροξείδωσης των λιπιδίων έχει αναφερθεί σε νευρώνες μοντέλων ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου [83]. Οι Kondo et al. ανέφεραν εναπόθεση σιδήρου στον ιππόκαμπο, το ραβδωτό σώμα και τον εγκεφαλικό φλοιό σε αρουραίους με παροδική ισχαιμία του πρόσθιου εγκεφάλου. Η όψιμη και πρώιμη υπεροξείδωση των λιπιδίων λόγω εναπόθεσης σιδήρου μετά από ισχαιμία μπορεί να είναι μία από τις αιτίες θανάτου των νευρωνικών κυττάρων [107]. Η κατάσταση χαμηλού οξυγόνου που προκαλείται από ισχαιμικό εγκεφαλικό οδηγεί σε περισσότερη εισροή σιδήρου στον εγκέφαλο. Από την άλλη πλευρά, το όξινο pH που προκαλείται από ισχαιμικό εγκεφαλικό οδηγεί σε διάσπαση του Fe3 από την τρανσφερρίνη και τη μείωσή του σε Fe2 plus, με αποτέλεσμα να λαμβάνει χώρα NTBI. Οι νευρώνες προσλαμβάνουν το NTBI και υφίστανται αντίδραση Fenton/Haber-Weiss, η οποία παράγει είδη επιβλαβών δραστικών ριζών και οδηγεί σε υπεροξείδωση λιπιδίων και θάνατο των νευρωνικών κυττάρων [55].

Νευροτοξικότητα που προκαλείται από το μεταβολισμό των IONPs

Τα IONP αποτελούνται από έναν πυρήνα οξειδίου του σιδήρου και μια προστατευτική επίστρωση [108, 109]. Τα οξείδια του σιδήρου έχουν πολλές χημικές δομές όπως ο μαγνητίτης (Fe, O)), ο μαγεμίτης y-Fe, O3), ο αιματίτης (a-Fe,O:) και ο wustite (FeO)[108]. Μεταξύ αυτών, τα Fe, Land Y-Fe, O, χρησιμοποιούνται ευρύτερα στη νανοϊατρική [14]. Παρά τις μεγάλες ομοιότητες μεταξύ αυτών των δύο οξειδίων του σιδήρου, το Fe, O, είναι πιο μαγνητικό και λιγότερο σταθερό από το y-Fe, O,[110]. Τα γυμνά IONP συσσωρεύονται κατά την είσοδό τους στην κυκλοφορία λόγω των υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων μεταξύ τους. Η συσσώρευση IONPs διεγείρει το ανοσοποιητικό σύστημα και έτσι τα IONPs μπορούν να καταστραφούν σε έναν μηχανισμό που εξαρτάται από την οψωνοποίηση.

Έτσι, μια προστατευτική επίστρωση φαίνεται απαραίτητη για τη βελτιστοποίηση των ιδιοτήτων των IONPs, συμπεριλαμβανομένης της σταθερότητας, της βιοσυμβατότητας, της πολυλειτουργικότητας, της βέλτιστης βιοαποικοδόμησης, των υδρόφιλων αλληλεπιδράσεων και της διαλυτότητας [109]. Δύο τύποι IONP χρησιμοποιούνται συνήθως για τη νανοϊατρική: υπερπαραμαγνητικά νανοσωματίδια οξειδίου του σιδήρου (SPIONs) με διάμετρο 50-100 nm και εξαιρετικά μικρά υπερπαραμαγνητικά νανοσωματίδια οξειδίου του σιδήρου (USPIONs) με διάμετρο έως 50 nm [lll] . Τα IONPs μπορούν να εισέλθουν στο ανθρώπινο σώμα με πολλές οδούς χορήγησης, συμπεριλαμβανομένης της ενδοφλέβιας (IV), της ενδομυϊκής (IM), της υποδόριας, της ενδορραχιαίας, της ενδοκαρκινικής, της στοματικής και της μύτης. Προτείνονται διάφοροι μηχανισμοί για την πρόσληψη των IONPs από κύτταρα, όπως η παθητική διάχυση, η φαγοκυττάρωση και οι τύποι ενδοκυττάρωσης είτε εξαρτώνται είτε ανεξάρτητοι από την κλαθρίνη και τα caveolae [112]. Η οδός εισόδου των IONPs στο κύτταρο εξαρτάται από τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες όπως το μέγεθος, το σχήμα, τον τύπο επικάλυψης και τη λειτουργική ομάδα αυτών των σωματιδίων[113-115]. Τα IONP έχουν μέγεθος νανοκλίμακας και υψηλή αναλογία επιφάνειας προς μάζα. Παρά το ότι είναι πλεονέκτημα, αυτές οι ιδιότητες μπορούν να προκαλέσουν περισσότερη αντιδραστικότητα και κυτταροτοξικότητα [116]. Έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες σχετικά με την πιθανότητα τοξικότητας των IONPs σε διάφορους ιστούς, ιδιαίτερα στα νευρικά κύτταρα. Παρά το γεγονός ότι βελτιώνουν τις διαταραχές μνήμης, ο σχετικός ρόλος τους στον νευροεκφυλισμό και στην επιδείνωση των διαταραχών μνήμης έχει συζητηθεί κάπως. Η κυτταροτοξικότητα των IONPs εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες, συμπεριλαμβανομένου του μεγέθους, του σχήματος, του τύπου επικάλυψης, του επιφανειακού φορτίου, του χρόνου έκθεσης/συγκέντρωσης, των λειτουργικών ομάδων και επίσης του τύπου του κυττάρου που έχει υποστεί επεξεργασία με IONPs [14, 117]. Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι η κατάσταση οξείδωσης των ιόντων Fe στον πυρήνα του οξειδίου του σιδήρου καθορίζει την κυτταροτοξικότητα των IONPs. Fe; Το O4 λόγω υψηλού δυναμικού οξείδωσης έχει δείξει μεγαλύτερη γονοτοξικότητα από το y-Fe, O, στο επιθηλιακό κύτταρο του ανθρώπινου πνεύμονα A549 [112]. Αν και, στοιχεία από διάφορες μελέτες υποδηλώνουν ότι τα IONPs που περιέχουν Fe, O2core είχαν χαμηλότερη τοξικότητα σε σύγκριση με το y-Fe, O, λόγω της γρήγορης απομάκρυνσής τους από το σώμα [14,118]. Γενικά, η κύρια πηγή τοξικότητας των IONPs είναι τα ιόντα σιδήρου απελευθερώθηκε από τον πυρήνα [119]. Αυτά τα ιόντα σιδήρου μαζί με άλλα παραπροϊόντα του μεταβολισμού των IONPs μπορούν να επηρεάσουν την ομοιόσταση του σιδήρου. Μελέτες in vivo έδειξαν ότι τα επίπεδα ηπατικής φερριτίνης αυξήθηκαν μετά τη θεραπεία με IONPs, υποδηλώνοντας ότι τα IONPs αποικοδομούνται και τα μεταβολικά προϊόντα τους προκάλεσαν αλλαγές στις αποκρίσεις σιδήρου [120, 121]. Τα IONPs διέρχονται μέσω του BBB με μηχανισμούς εσωτερίκευσης ή καταστροφής των μεμβρανών των ενδοθηλιακών κυττάρων [14]. Η πρόσληψη σιδήρου που προκύπτει από το μεταβολισμό του NPS εξαρτάται από τα επίπεδα έκφρασης του TfR στην κυτταρική επιφάνεια [122]. Τα IONPs έχουν αναφερθεί ότι διασχίζουν το BBB αλληλεπιδρώντας με το TfR στην κοιλιακή μεμβράνη των ενδοθηλιακών κυττάρων. Επίσης, έχει αναφερθεί διαταραχή του BBB και ενίσχυση του ROS που προκαλείται από έκθεση σε 10 ug/ml Fe-NPs (10 και 30 nm) για 24 ώρες σε τεχνητά BBB [121]. Από αυτή την άποψη, οι Jain et al. ανέφερε ότι η ενδοφλέβια χορήγηση MNP (10 mg Fe/kg σε 100 μL αλατούχου ορού) σε προηγούμενα χρονικά σημεία δεν άλλαξε τα επίπεδα σιδήρου στον εγκέφαλο του αρουραίου. Με την πάροδο του χρόνου, η δέσμευση του απελευθερωμένου συμπλόκου σιδήρου-τρανσφερρίνης στο TfR στο BBB οδηγεί σε αύξηση της περιεκτικότητας σε σίδηρο στον εγκέφαλο, ειδικά μία εβδομάδα μετά την έγχυση MNP [122]. Έτσι, το επίπεδο έκφρασης TfR στο κύτταρο είναι ένας άλλος παράγοντας που διαφοροποιεί την πρόσληψη NP. Μετά την εσωτερίκευση των IONPs εντός του κυττάρου, τοποθετούνται στο όξινο περιβάλλον του λυσοσώματος και μεταβολίζονται με αποτέλεσμα την απελευθέρωση ελεύθερων ιόντων σιδήρου στο κυτταρόπλασμα. Αυτή η υποβάθμιση ξεκινά από την επιφάνεια των NP και σταδιακά συνεχίζεται μέχρι τον πυρήνα τους. Τα ιόντα σιδήρου που απελευθερώνονται μπορούν να συμμετέχουν στις αντιδράσεις Fenton/Haber-Weiss. Οι συνέπειες αυτού του γεγονότος εκδηλώνονται με τη δημιουργία προϊόντων πρώιμης και δευτερογενούς οξείδωσης που θα μπορούσαν να βλάψουν κυτταρικά συστατικά όπως νουκλεϊκά οξέα, πρωτεΐνες, λιπίδια, μιτοχόνδρια[112, 123] και τελικά να προκαλέσουν απόπτωση[14,124]. Έτσι, αποδεικνύεται ότι το ΚΝΣ μπορεί να επηρεαστεί από τα IONP. Αυτές οι καταστάσεις σχετίζονται με κάποιο τρόπο με τον νευροεκφυλισμό [121]. Κατά τη διάρκεια νευροεκφυλιστικών ασθενειών στις οποίες το BBB γίνεται διαπερατό σε πολλά στοιχεία, ειδικά NPS, η χρήση των IONPs μπορεί να επιδεινώσει τη νόσο [14]. Υπάρχουν ενδείξεις τοξικότητας των NPs σε ασθένειες που σχετίζονται με την άνοια όπως η AD, η PD[121] και το εγκεφαλικό|125|. Το μοντέλο in vitro της AD υποδεικνύει ότι τα NP με βάση το οξείδιο του σιδήρου μπορούν να επιδεινώσουν την κατάσταση σχηματίζοντας σύμπλοκα με το A [126]. Η κινάση τυροσίνης c-Abl παίζει βασικό ρόλο στον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων στην PD. Η ενεργοποίηση του c-Abl, η αυξημένη συνουκλεΐνη, ο μειωμένος κυτταρικός πολλαπλασιασμός, η αυξημένη ROS και η μιτοχονδριακή διαπερατότητα έχουν αναφερθεί σε νευρώνες μετά τη θεραπεία με SPION από τους Imam et al. [121]. Η διαρροή ηλεκτρονίων στο κυτταρόπλασμα λόγω της μιτοχονδριακής διαπερατότητας προκαλεί σημαντική μείωση των ραβδωτών ντοπαμινεργικών νευρώνων σε αρουραίους [121]. Οι εναποθέσεις σιδήρου που προκαλούνται από την ενδοφλέβια ένεση USPIONs [2 mmol σιδήρου/kg σωματικού βάρους (0,15 ml)] έχουν παρατηρήθηκε στο μοντέλο ποντικού με εγκεφαλικό επεισόδιο. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι τα USPION μπορούν να έχουν πρόσβαση στο παρέγχυμα του εγκεφάλου και στο ΕΝΥ διασχίζοντας το BBB, το οποίο βρέθηκε μέσω της ανίχνευσης των USPIONs σε μηνιγγικά μακροφάγα και φαγοκύτταρα σε περιοχές που λούζονται με ΕΝΥ [125].

Η συγκέντρωση σιδήρου στον εγκέφαλο δεν είναι στατική και επηρεάζεται από παράγοντες όπως η ηλικία, η κακή διατροφή σιδήρου, η σιδηροπενική αναιμία και οι διαταραχές υπερφόρτωσης σιδήρου. Η περιεκτικότητα σε σίδηρο σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου ποικίλλει. Μακρο-τμηματικά η λευκή ουσία έχει υψηλότερη συγκέντρωση σιδήρου. Τοπικά τμηματικά, το globus pallidus, ο κόκκινος πυρήνας, η μέλαινα ουσία, ο κερκοφόρος-πουταμός και ο οδοντωτός πυρήνας έχουν υψηλότερη συγκέντρωση σιδήρου [l27]. Αρκετές μελέτες έχουν εξετάσει την κατανομή των IONP στους ιστούς στον εγκέφαλο. Επίσης, υπάρχουν ενδείξεις για τοξικότητα που προκαλείται από επικαλυμμένα IONP. Η συχνή ενδοφλέβια χορήγηση φερουμοξυτόλης (8 mg/kg) ως προϊόν υποκατάστασης σιδήρου για 4 εβδομάδες σε αρουραίους έδειξε ότι η IONP μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση σιδήρου στις κοιλίες. Οι αλλαγές στη συγκέντρωση του σιδήρου με την πάροδο του χρόνου ποσοτικοποιήθηκαν με την τεχνική QSM. Ελάχιστες αλλαγές στην περιεκτικότητα σε σίδηρο στο ραβδωτό σώμα και στο κάλλος του σώματος αναφέρθηκαν με τη χρήση ανάλυσης περιοχών ενδιαφέροντος (ROI), η οποία μπορεί να σχετίζεται με την εναπόθεση σιδήρου στο παρέγχυμα του εγκεφάλου. Επίσης, η ιστοπαθολογική εκτίμηση έδειξε αιμοσιδήρωση του χοριοειδούς πλέγματος και κενοτοπία του μεσεγκεφάλου στο παρέγχυμα του εγκεφάλου [128].

Σε μια in vivo μελέτη, ραδιοεπισημασμένα IONP επικαλυμμένα με αμινοπροπυλτριαιθοξ-υσιλάνιο (APTS) ενστάλαξαν ενδορινικά σε αρουραίους Sprague Dawley σε συγκέντρωση 10 ug (σε 10 ul). Μετρήθηκε η συγκέντρωση IONPs σε τοπικές περιοχές την έβδομη ημέρα έκθεσης. Ο οσφρητικός βολβός, το ραβδωτό σώμα, ο ιππόκαμπος, το εγκεφαλικό στέλεχος, η παρεγκεφαλίδα και ο μετωπιαίος φλοιός παρουσίασαν την υψηλότερη συγκέντρωση εναποθέσεων IONP, αντίστοιχα. Ακόμη περισσότερο από το 50 τοις εκατό του IONP παραμένει στο ραβδωτό σώμα και στον ιππόκαμπο 14 ημέρες αργότερα. Επιπλέον, η οξειδωτική βλάβη αυξάνεται στο ραβδωτό σώμα και στον ιππόκαμπο. Μετά από μελέτη in vivo, οι μηχανισμοί τοξικότητας που προκαλούνται από το IONP διερευνήθηκαν σε ντοπαμινεργικά νευρωνικά κύτταρα PC12. Τα επωασμένα κύτταρα PC12 με IONPs (100 και 200 ​​mg/ml) έδειξαν σημαντική κυτταροτοξικότητα συμπεριλαμβανομένων αυξημένων επιπέδων MDA και μείωσης των επιπέδων GSH-PX και SOD. Τα εκτεθειμένα κύτταρα PC12 έδειξαν επίσης αύξηση στη φωσφορυλίωση των c-Jun, JNK και p53, τα οποία συσχετίστηκαν με οξειδωτικό στρες και κυτταρικό θάνατο [129]. Από όσο γνωρίζουμε, δεν υπάρχει συγκεκριμένο εύρος μέγιστων επιτρεπόμενων συγκεντρώσεων IONPs σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου. Αυτό ποικίλλει για τα IONP και εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες και την τυποποίηση.

Επιφανειακή επίστρωση IONPs

Είναι γνωστό ότι η βελτιστοποίηση των φυσικοχημικών παραμέτρων των IONPs είναι εξαιρετικά αποτελεσματική για την ελαχιστοποίηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ αυτών των NP και των κυττάρων, της ανοσοαπόκρισης και της τοξικότητας. Κάθε φορά που κατασκευάζεται ένα νέο νανοσωματίδιο, ένα από τα πρώτα σημαντικά πράγματα που πρέπει να ληφθούν υπόψη είναι η επιφάνειά του. Η επίστρωση διατηρεί τον εσωτερικό πυρήνα του νανοσωματιδίου και εμποδίζει την απελευθέρωση νανοσωματιδίων. Ωστόσο, η ίδια η επίστρωση δεν πρέπει να είναι τοξική. Ένας τρόπος για να μειωθεί η τοξικότητα των νανοσωματιδίων είναι η επικάλυψη τους. Η επίστρωση των νανοσωματιδίων, εκτός από το ότι τα καθιστά βιώσιμα και μειώνει την τοξικότητά τους, τα καθιστά επίσης πιο αποτελεσματικά [6]. Ανάλογα με τον τύπο και την εφαρμογή των νανοσωματιδίων, έχουν χρησιμοποιηθεί διαφορετικοί τύποι επικαλύψεων. Ορισμένες επικαλύψεις χρησιμοποιούνται για την προστασία των νανοσωματιδίων από πιθανές αλλαγές στη γαστρεντερική οδό και μερικές χρησιμοποιούνται για τη σύζευξη υλικών σε νανοσωματίδια. Οι επικαλύψεις νανοσωματιδίων επηρεάζουν την απορρόφηση και τη βιοκατανομή τους στο σώμα και είναι ακόμη αποτελεσματικές στην αυτοφαγία των νανοσωματιδίων [14, 108, 117]. Όπως τα περισσότερα νανοσωματίδια, τα IONP περιέχουν έναν πυρήνα οξειδίου του σιδήρου και μια προστατευτική επίστρωση. Η επιφανειακή επίστρωση μπορεί να βελτιστοποιήσει τη λειτουργία των IONPs και τις ιδιότητες κυτταροτοξικότητας τους. Ως εκ τούτου, η επιφανειακή επίστρωση φαίνεται απαραίτητη για τη βελτιστοποίηση των ιδιοτήτων των IONPs, συμπεριλαμβανομένης της σταθερότητας, της βιοσυμβατότητας, της πολλαπλής λειτουργικότητας, της βέλτιστης βιοαποικοδόμησης, των υδρόφιλων αλληλεπιδράσεων και της διαλυτότητας [109]. Η επιφανειακή επίστρωση θα μπορούσε να σχετίζεται με τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά των IONPs, συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων με βιολογικά συστατικά, της κυτταρικής πρόσληψης, της μοίρας in vivo και της τοξικότητας. Επηρεάζει επίσης τη μοίρα και τις βιολογικές επιπτώσεις των IONPs. Η επικάλυψη παρέχει ένα στρώμα προσκόλλησης σε διαφορετικούς μοριακούς συνδέτες όπως χημικές ομάδες (π.χ. καρβοξυλ και υδροξύλιο) και βιομόρια (π.χ. πεπτίδια και πολυσακχαρίτες), τη λεγόμενη λειτουργικοποίηση [6]. Λόγω της κολλοειδούς αστάθειας των γυμνών IONPs, έχουν γίνει πολλές φυσικές και συνθετικές επικαλύψεις επιφανειών όπως χιτοζάνη, δεξτράνη, κιτρικό, Pluronic, πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG), πολυ(αιθυλενιμίνη) (PEI), πολυβινυλική αλκοόλη (PVA), πυρίτιο και χρυσός. μεταχειρισμένος. Το PEG είναι το πιο δημοφιλές πολυμερές επίστρωσης επειδή εμποδίζει τη συσσωμάτωση και την οψωνοποίηση των νανοσωματιδίων. Το PEI χρησιμοποιείται για τη μεταφορά DNA/siRNA. Στις μελέτες μας, χρησιμοποιήσαμε δεξτράνη, έναν υδρόφοβο φυσικό πολυμερή υδατάνθρακα με ουδέτερο φορτίο [115, 130-134]. Αν και η κατάλληλη επίστρωση μπορεί να σταθεροποιήσει τα IONP, να αποφύγει τη συσσωμάτωση και να αποτρέψει τη διάλυση και την απελευθέρωση τοξικών ιόντων, υπάρχουν αναφορές σχετικά με τη σχετική τοξικότητα των επικαλυμμένων με επιφάνεια IONP. Από αυτή την άποψη, οι Kazemipour et al. ανέφεραν ότι 100 mg/kg IONPs επικαλυμμένων με δεξτράνη προκάλεσαν σημαντική μείωση στο επίπεδο της ηπατικής GSH και της δραστηριότητας CAT και μια σημαντική αύξηση στο ηπατικό επίπεδο MDA των αρουραίων [135]. Σε μια μελέτη Feng, et al. έδειξε ότι τα επικαλυμμένα με PEI IONP προκάλεσαν σοβαρή κυτταροτοξικότητα μέσω πολλαπλών μηχανισμών όπως η παραγωγή ROS και η απόπτωση. Ενώ, τα PEGylated IONPs έδειξαν ελαφρά κυτταροτοξική δράση μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις. Επιπλέον, τα επικαλυμμένα με PEI IONP εμφάνισαν δοσοεξαρτώμενη θανατηφόρα τοξικότητα σε ποντίκια BALB/c [136]. Τα αποτελέσματα μιας in vitro μελέτης έδειξαν ότι τα μαγνητικά νανοσωματίδια επικαλυμμένα με τις μικρότερες ουρές πολυαιθυλενοξειδίου (PEO) 0,75 kDa προκάλεσαν κυτταροτοξικότητα και υπήρχε αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ του μήκους του μπλοκ ουράς PEO με την τοξικότητα [137]. Οι Badman και et al. εξέτασαν τη δοσοεξαρτώμενη νευροτοξικότητα των επικαλυμμένων με δεξτράνη IONP σε καλλιεργημένους πρωτεύοντες νευρώνες και έδειξαν ότι η συγκέντρωση πάνω από 20 ug/ml αύξησε το κυτταρικό ROS και οδήγησε σε κυτταρικό θάνατο [138]. Επομένως, η παρουσία ενός ισχυρού χηλικού σιδήρου μπορεί να βελτιώσει τα πιθανά οφέλη των IONPs με διαφορετική επίστρωση και να αποτρέψει την πιθανή τοξικότητά τους.

Αυτό το άρθρο εξάγεται από τους Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0