Θεραπεία μακροφάγων: Τα μακροχρόνια καλλιεργημένα μακροφάγα μπορούν ακόμα να λειτουργήσουν μετά τη μεταμόσχευση πίσω στο σώμα

Επικοινωνία: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Τα μακροφάγα είναι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που υπάρχουν σε διάφορα όργανα του σώματός μας. Λειτουργούν ως φύλακες των ιστών, τρέφοντας άλλα κύτταρα και απομακρύνοντας επιβλαβείς ουσίες όπως βακτήρια, κυτταρικά υπολείμματα και κύτταρα όγκου. Ως αποτέλεσμα, τα μακροφάγα έχουν γίνει το επίκεντρο των επιστημόνων ως ένας πιθανός νέος τύπος δραστικού φαρμάκου που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία κατεστραμμένων οργάνων, την καταπολέμηση των λοιμώξεων και την καταπολέμηση του καρκίνου. Για να επιτευχθεί όμως αυτό, τα κύτταρα πρέπει να αναπτυχθούν in vitro σε μεγάλες ποσότητες χωρίς να χάσουν τις εξειδικευμένες λειτουργίες τους. Αλλά μέχρι στιγμής, αυτό ήταν δύσκολο για τα μακροφάγα. Οι επιστήμονες έχουν επίσης σοβαρές αμφιβολίες ότι οι εργαστηριακές συνθήκες μπορεί να απενεργοποιήσουν τα μακροφάγα από ειδικές ικανότητες.

Πρόσφατα, ερευνητές από το Τεχνικό Πανεπιστήμιο της Δρέσδης στη Γερμανία δημοσίευσαν μια ερευνητική εργασία με τίτλο: Τα μακροπρόθεσμα επεκταμένα με καλλιέργεια κυψελιδικά μακροφάγα αποκαθιστούν την πλήρη επιγενετική τους ταυτότητα μετά τη μεταφορά in vivo στο περιοδικό Nature Immunology, ένα υποπεριοδικό του Nature.

Η μελέτη δείχνει ότι τα μακροφάγα που αναπτύσσονται σε μακροχρόνια καλλιέργεια σε εργαστηριακές συνθήκες λειτουργούν φυσιολογικά όταν μεταφέρονται πίσω στο σώμα και δεν διακρίνονται από τα μακροφάγα που δεν έχουν φύγει ποτέ από τον ιστό, εύρημα που βασίζεται σε μακροφάγα. Η νέα κυτταρική θεραπεία ανοίγει το δρόμο.

Ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων στο εργαστήριο, η λεγόμενη κυτταρική καλλιέργεια, είναι μια κοινή τεχνική που έχει κάνει μεγάλα βήματα στη βιολογία και την ιατρική όλα αυτά τα χρόνια. Ωστόσο, τα κύτταρα που αναπτύσσονται στο εργαστήριο διαφέρουν σημαντικά από το κανονικό τους περιβάλλον στο σώμα, όπου τα κύτταρα αναπτύσσονται σε τρυβλία Petri και εμποτίζονται με τεχνητά θρεπτικά συστατικά, και πρέπει να προσαρμοστούν σε αυτό το νέο πολιτισμικό περιβάλλον. Πρέπει να γνωρίζουμε ακριβώς ποιες αλλαγές υφίστανται αυτά τα κύτταρα για μεγάλες χρονικές περιόδους στην καλλιέργεια και εάν αυτές οι αλλαγές είναι μόνιμες.

Η ερευνητική ομάδα διεξήγαγε μια εις βάθος μελέτη των κυψελιδικών μακροφάγων ποντικού (AM), τα οποία είναι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που υπάρχουν φυσικά στις κυψελίδες. Η ερευνητική ομάδα μεγάλωσε αυτά τα κυψελιδικά μακροφάγα στο εργαστήριο για αρκετούς μήνες και τα πολλαπλασίασε. Ενώ η εμφάνισή τους και τα γενικά χαρακτηριστικά τους ήταν ανεπηρέαστα, όταν εξετάστηκαν πιο προσεκτικά, κατέστη σαφές ότι αυτά τα κύτταρα είχαν πραγματικά υποστεί πολλές αλλαγές για να προσαρμοστούν στο νέο τους περιβάλλον.

Είναι γνωστό ότι κάθε κύτταρο στο σώμα μας έχει το ίδιο γονιδίωμα, αλλά κάθε κύτταρο διαφέρει στο ότι διαφορετικά γονίδια ενεργοποιούνται και απενεργοποιούνται, που είναι η επιλεκτική έκφραση των γονιδίων. Μπορούμε να το σκεφτούμε αυτό ως το μοριακό δακτυλικό αποτύπωμα του κυττάρου και προσδιορίζοντας τον συνδυασμό γονιδίων που ενεργοποιούν την έκφραση, μπορούμε να διακρίνουμε τα κυψελιδικά μακροφάγα από τα εντερικά μακροφάγα, τα εγκεφαλικά κύτταρα και άλλα. Ωστόσο, η ερευνητική ομάδα ανέλυσε τα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης των κυψελιδικών μακροφάγων ποντικών που καλλιεργήθηκαν για μεγάλο χρονικό διάστημα στο εργαστήριο και των κυψελιδικών μακροφάγων σε ποντίκια και διαπίστωσε ότι υπήρχαν σημαντικές ουσιαστικές διαφορές μεταξύ των δύο. Υπάρχουν περισσότερα από 3000 διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια.

Στη συνέχεια, η ερευνητική ομάδα μεταμόσχευσε τα κυψελιδικά μακροφάγα που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο για μεγάλο χρονικό διάστημα πίσω στους πνεύμονες των ποντικών. Λεπτομερείς συγκρίσεις έδειξαν ότι αυτά τα κυψελιδικά μακροφάγα, που αναπτύχθηκαν για μεγάλο χρονικό διάστημα στο εργαστήριο, δεν διακρίνονταν από τα μακροφάγα που δεν έφυγαν ποτέ από τον πνεύμονα μετά τη μεταμόσχευση. Αυτό υποδηλώνει ότι η ουσιαστική προσαρμογή και οι αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση που βιώνουν τα μακροφάγα υπό συνθήκες εργαστηριακής καλλιέργειας αποδείχθηκαν πλήρως αναστρέψιμες. Όταν τα μακροφάγα που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο μεταμοσχεύθηκαν πίσω στους πνεύμονες, γρήγορα «ξέχασαν» τι είχαν περάσει και άλλαξαν στο εργαστηριακό πιάτο, επιστρέφοντας πλήρως στην κανονική λειτουργία και κατάστασή τους.

Αν και η μελέτη διεξήχθη σε ποντίκια, η έρευνα έχει πολύ ελπιδοφόρες συνέπειες για την ανθρώπινη θεραπεία. Η ικανότητα των μακροφάγων να μεταφέρονται μεταξύ των συνθηκών κυτταροκαλλιέργειας και του φυσικού τους περιβάλλοντος δείχνει μεγάλες δυνατότητες για μελλοντική κυτταρική θεραπεία με βάση τα μακροφάγα.

Τα κυψελιδικά μακροφάγα μπορούν να πολλαπλασιαστούν στο εργαστήριο και να τροποποιηθούν γενετικά για να καταπολεμήσουν μια συγκεκριμένη ασθένεια πριν παραδοθούν στον πνεύμονα ενός ασθενούς, όπου μπορούν να αρχίσουν να εκτελούν τις λειτουργίες τους αμέσως. Αυτό έχει μεγάλες δυνατότητες για τη θεραπεία του καρκίνου, των ινωτικών ασθενειών ή άλλων πνευμονικών λοιμώξεων.

Στην πραγματικότητα, πριν από αυτό, η Carisma Therapeutics ξεκίνησε τη θεραπεία με κύτταρα CAR-M με γενετικά τροποποιημένα μακροφάγα, την πρώτη ανθρώπινη κλινική δοκιμή του CAR-M για τη θεραπεία υποτροπιάζουσας ή μεταστατικής νόσου μέσω γενετικά τροποποιημένων CAR-M HER2-θετικών συμπαγών όγκων, Αυτή η κλινική δοκιμή φάσης 1 στοχεύει στην επαλήθευση της ασφάλειας, της ανεκτικότητας και της σκοπιμότητας του CAR-M. Και πρόσφατα ανακοινώθηκαν τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής φάσης 1, η οποία έδειξε ότι τα μακροφάγα που εγχύθηκαν σε ασθενείς έδειξαν υψηλή έκφραση και δραστηριότητα CAR και ήταν καλά ανεκτά. Επιπλέον, τα προκαταρκτικά δεδομένα δείχνουν επίσης ότι το CAR-M έχει την ικανότητα να μεταβάλλει το μικροπεριβάλλον του συμπαγούς όγκου και να μεταβάλλει τη σύνθεση των μυελοειδών κυττάρων και των Τ κυττάρων. Λεπτομέρειες: Η πρώτη ανθρώπινη κλινική δοκιμή της θεραπείας με κύτταρα CAR-M δείχνει πολλά υποσχόμενα για τη θεραπεία συμπαγών όγκων.

Συγκεκριμένα, τα πρωτογενή μονοκύτταρα πρώτα απομονώνονται από το αίμα του ασθενούς και στη συνέχεια τροποποιούνται με τον επιθυμητό αντιγόνο-ειδικό χιμαιρικό υποδοχέα (π.χ. anti-HER2). Τα προκύπτοντα κύτταρα CAR-M κρυοσυντηρούνται, αναζωογονούνται και εγχέονται πίσω στον ασθενή όταν χρειάζεται. Το CAR-M θα μπορούσε να φτάσει σε ανοσολογικά «ψυχρούς όγκους» ή σε αυτούς που κανονικά δεν ανιχνεύονται ή δεν ανταποκρίνονται στο ανοσοποιητικό σύστημα, ενεργοποιώντας τους για να τους βοηθήσει να γίνουν πιο δεκτικοί στη θεραπεία. Τα καρκινικά κύτταρα από μόνα τους είναι δύσκολο να διεγείρουν τη διαδικασία ενεργοποίησης των Τ κυττάρων, αλλά με τα μακροφάγα, μπορούν να προκαλέσουν αποκρίσεις διεισδύοντας σε συμπαγείς όγκους, έρχονται σε επαφή με κύτταρα όγκου με διαφορετικούς τρόπους και επιβιώνουν μέσα στους όγκους, γεγονός που κάνει το CAR-M εντελώς διαφορετικό από το CAR-T. έχει μεγάλες δυνατότητες για συμπαγείς όγκους.

Επί του παρόντος, η Carisma Therapeutics διαθέτει τρεις ερευνητικούς αγωγούς CAR-M, που στοχεύουν το HER2 (για HER2-θετικούς συμπαγείς όγκους), το Mesothelin (για τους θετικούς στη μεσοθηλίνη συμπαγείς όγκους) και το PSMA (για τον καρκίνο του προστάτη ανθεκτικό στον μεταστατικό ευνουχισμό).

Cistanche tubulosa

Cistanche tubulosaείναι ένα είδος κιστανιού που φυτρώνει μόνο στις ερήμους. Ως ένα από τα εννέα αθάνατα βότανα στην Ανατολή,Cistanche tubulosaείναι ευρέως γνωστό για τις πλούσιες αποτελεσματικές ενώσεις όπως η εχινακοσίδη και η ακτεοσίδη. Αυτά ταΦαινυλαιθανοειδείς γλυκοσίδεςέκανεκιστανάκιμεγάλη επίδραση στη νευροπροστασία και στη θρέψη των νεφρών. σύγχρονες φαρμακολογικές μελέτες το επιβεβαιώνουνκιστανάκιέχει τις εξής λειτουργίες: αντικαρκινική, αντιγηραντική, αντιφλεγμονώδης, προστασία του ήπατος και των νεφρών, εύκολη δυσκοιλιότητα κ.λπ.Cistancheσε μακροπρόθεσμη βάση μπορεί επίσης να βελτιώσει την ανοσία και να είναι πιο ενεργητικός.