Διασταυρώσεις μεταξύ πνευμονίας, μειωμένου ποσοστού κορεσμού οξυγόνου και ανοσολογικής ενεργοποίησης μεσολαβούν στην κατάθλιψη, το άγχος και τα συμπτώματα που μοιάζουν με το σύνδρομο χρόνιας κόπωσης λόγω του COVID-19: Μια νομοθετική προσέγγιση δικτύου

e Τμήμα Ψυχιατρικής, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Chulalongkorn, Μπανγκόκ, Ταϊλάνδη

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Ιστορικό

COVID-19έχει σχέση μενευροψυχιατρικήσυμπτώματα όπως αυξημένη κατάθλιψη, άγχος καιόπως το σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (CFS) και ψυχοσωματικά συμπτώματα.

Στόχοι

Για να οριοθετήσει τις συσχετίσεις μεταξύ συναισθηματικών και συμπτωμάτων που μοιάζουν με CFS στοCOVID-19και στήθος υπολογισμένοςανωμαλίες σάρωσης τομογραφίας (CCTA), κορεσμός οξυγόνου (SpO2), ιντερλευκίνη (IL)-6, IL-10, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη(CRP), λευκωματίνη, ασβέστιο, μαγνήσιο, διαλυτό μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτενσίνης (ACE2) και διαλυτό προηγμένοπροϊόντα γλυκοζυλίωσης (sRAGEs).

Μέθοδος

Οι παραπάνω βιοδείκτες αξιολογήθηκαν σε 60COVID-19ασθενείς και 30 υγιείς μάρτυρες που είχαν κρέαςβεβαιώσεις της κατάθλιψης Hamilton (HDRS) και του άγχους (HAM-A) και της ινομυαλγίας καιΧρόνια κόπωση (FF) Κλίμακες αξιολόγησης.

Αποτελέσματα

Η ανάλυση μερικών ελαχίστων τετραγώνων-SEM έδειξε ότι αξιόπιστα λανθάνοντα διανύσματα μπορούσαν να εξαχθούν από α) κλειδίκαταθλιπτικά και άγχος και ψυχοσωματικά συμπτώματα (φυσικο-συγκινησιακός ή PA-core), β) IL-6, IL-10, CRP, λευκωματίνη, ασβέστιο και sRAGEs (ο πυρήνας της ανοσοαπόκρισης). και γ) διαφορετικά CCTA (συμπεριλαμβανομένου του εσμυρισμένου γυαλιού).αδιαφάνεια, σταθεροποίηση και τρελό πλακόστρωτο) και μειωμένο ποσοστό SpO2 (βλάβες στους πνεύμονες). Το PLS έδειξε ότι το 70,0 τοις εκατό τουΗ διακύμανση στον πυρήνα PA εξηγήθηκε από την παλινδρόμηση στους λανθάνοντες φορείς της ανοσοαπόκρισης και των βλαβών των πνευμόνων.Ένας κοινός «πυρήνας λοίμωξης-ανοσοποιητικής φλεγμονής (III)» υποστηρίζει τα CCTA που σχετίζονται με την πνευμονία, μειωμέναSpO2 και ανοσολογική ενεργοποίηση, και αυτός ο πυρήνας III εξηγεί το 70 τοις εκατό της διακύμανσης στον πυρήνα PA και ένα σχετικό μέρος τουη διακύμανση στη μελαγχολία, την αϋπνία και τα νευρογνωστικά συμπτώματα.

Συζήτηση

Η οξεία λοίμωξη SARS-CoV-2 συνοδεύεται από βλάβες στους πνεύμονες και μειωμένο SpO2 που μπορεί να προκαλέσειενεργοποιημένα ανοσοφλεγμονώδη μονοπάτια, τα οποία μεσολαβούν στις επιδράσεις των πρώτων στον πυρήνα PA και άλλανευροψυχιατρικά συμπτώματα λόγω μόλυνσης από SARS-CoV-2.

Κάντε κλικ στα προϊόντα Cistanche UK

1. Εισαγωγή

Ο SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) επηρέασε περισσότερους από 157 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως στα τέλη Νοεμβρίου 2020, με περισσότερους από 3,27 εκατομμύρια θανάτους μέχρι τον Μάιο του 2021 (Coronavirus-Resource-Center, 2021). Η λοίμωξη SARS-CoV-2 έχει ευρύ κλινικό εύρος, που κυμαίνεται από ασυμπτωματική λοίμωξη, ήπια ασθένεια, μέτρια νόσο του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος έως σοβαρή ιογενή πνευμονία με αναπνευστική ανεπάρκεια και ακόμη και θάνατο (Krishnan et al., 2021, Montenegro et al. al., 2021· Zhou et al., 2020). Η απεικόνιση θώρακος, ειδικά η αξονική τομογραφία (CT-scan), είναι κρίσιμης σημασίας για τη διάγνωση, τη διαχείριση και την παρακολούθηση της λοίμωξης από COVID-19 (Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). Ανωμαλίες σάρωσης αξονικής τομογραφίας θώρακα (CCTA), συμπεριλαμβανομένων των θολερών υαλοπινάκων (GGOs), περιοχών πνευμονικής πύκνωσης που συνάδουν με υπολειπόμενες βλάβες, πνευμονική ενοποίηση και τάσεις τρελής επίστρωσης παρατηρούνται στο 78,3 τοις εκατό των θετικών σε τεστ RT-PCR COVID{26 }} ασθενείς και σχετίζονται με χαμηλότερο περιφερειακό κορεσμό οξυγόνου (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). Ο SARS-CoV-2 μπορεί να προκαλέσει υπερβολική ανοσολογική απόκριση του ξενιστή που μπορεί να οδηγήσει σε πνευμονική παθολογία (Huang et al., 2020; Hui and Zumla, 2019) και δυσλειτουργίες οργάνων που προκαλούνται από άμεσο τραυματισμό ιστού που προκαλείται από τον ιό. συστημική φλεγμονώδη απόκριση και τα συνεργιστικά αποτελέσματα και των δύο (Darif et al., 2021). Ο σοβαρός τραυματισμός των πνευμόνων και η πνευμονική φλεγμονή λόγω του COVID-19 συνοδεύονται από αυξημένα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτοκινών συμπεριλαμβανομένης της ιντερλευκίνης-6 (IL-6) και των χημειοκινών (Liu et al., 2020a; Mehta et al., 2020).

Η IL{0}} είναι μία από τις κυτοκίνες που προκαλεί την απόκριση οξείας φάσης με αυξημένα επίπεδα θετικών και αρνητικών πρωτεϊνών οξείας φάσης, συμπεριλαμβανομένων αυξημένων επιπέδων C-αντιδρώσας πρωτεΐνης C (CRP) και χαμηλών επιπέδων λευκωματίνης (Tanaka et al. , 2014). Θα πρέπει να υπογραμμιστεί ότι η IL-6 και διάφορες θετικές πρωτεΐνες οξείας φάσης έχουν αρνητικά ανοσορυθμιστικά αποτελέσματα (Maes and Carvalho, 2018). Ο SARS-CoV-2 προκαλεί επίσης την απελευθέρωση Τ-βοηθών (Th)− 1 προφλεγμονωδών και Th-2 αντιφλεγμονωδών και Τ-ρυθμιστικών κυτοκινών, όπως η IL-10, η οποία έχει προστατευτικές ιδιότητες έναντι τραυματισμού των πνευμόνων (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). Ο COVID-19 και τα αυξημένα CCTA συνοδεύονται από αυξημένη IL-6, CRP και IL-10 ορού και μειωμένο ποσοστό κορεσμού λευκωματίνης και οξυγόνου (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021 ). Επιπλέον, εντοπίσαμε αυξημένα επίπεδα sRAGE (διαλυτός υποδοχέας για προηγμένα τελικά προϊόντα γλυκοζυλίωσης) και ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2) σε ασθενείς με COVID-19 (Al-Hakeim et al., 2021). Τα sRAGE δημιουργούνται μέσω πρωτεόλυσης της εξωκυτταρικής περιοχής του RAGE ή μέσω εναλλακτικού ματίσματος RNA (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). Η σύνδεση των AGEs στα μεμβρανικά RAGEs ξεκινά τη μεταγραφή των προφλεγμονωδών μεταγραφικών παραγόντων (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014) με επακόλουθη παραγωγή IL-6 και άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών (Wang και Liu, 2016). Το sACE2 αποκόπτεται από το ACE2 που σχετίζεται με τη μεμβράνη και κατά συνέπεια απελευθερώνεται στο εξωκυτταρικό περιβάλλον (Lambert et al., 2005). Ο ιός COVID-19 μπορεί να συνδεθεί με υψηλή συγγένεια με τα ανθρώπινα κύτταρα μέσω των υποδοχέων ACE2 οδηγώντας σε ενδοκυττάρωση του ιού (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

Ο COVID-19 σχετίζεται συχνά με συμπτώματα ψυχικής υγείας. Η κατάθλιψη είναι παρούσα στο 27 τοις εκατό των εισακτέων ασθενών με COVID-19, το άγχος στο 67 τοις εκατό και οι διαταραχές ύπνου στο 63 τοις εκατό (Yadav et al., 2021). Μια άλλη μελέτη ανέφερε αυξημένο επιπολασμό της κατάθλιψης (29,2 τοις εκατό ) σε ασθενείς που εμφάνισαν λοίμωξη από COVID-19 (Zhang et al., 2020b). Τα επίπεδα άγχους σε ασθενείς με COVID-19 σχετίζονται με τη σοβαρότητα της πάθησης και τις συννοσηρότητες (Yadav et al., 2021). Οι επιπτώσεις του COVID-19 στα συμπτώματα της διάθεσης συχνά περιγράφονται ως συνέπεια ψυχολογικών επιπτώσεων. Έτσι, όχι μόνο τα άτομα με COVID-19 αλλά και τα άτομα που είχαν επαφή με άτομα που έχουν μολυνθεί από COVID-19 εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα κατάθλιψης και άγχους (Cao et al., 2020; Oxley et al., 2020; Wang et al., 2020). Επιπλέον, η αυτοαπομόνωση κατά τη διάρκεια του lockdown σχετίζεται με αυξημένο επιπολασμό συμπτωμάτων κατάθλιψης και άγχους και αυτό εξηγήθηκε από τα συναισθήματα απομόνωσης (Gualano et al., 2020· Xiao et al., 2020a, b). Οι ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη ή διπολική διαταραχή παρουσιάζουν αυξημένη ψυχολογική δυσφορία ως απόκριση σε αυτά τα φαινόμενα που σχετίζονται με τον SARS-CoV-2- (Van Rheenen et al., 2020). Οι Xiang et al. (Xiang et al., 2020) ανέφεραν ότι οι ασθενείς με COVID{-19 είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν νευροψυχιατρικά σύνδρομα λόγω του στίγματος που σχετίζεται με την ασθένεια και το άγχος για την επίδραση της λοίμωξης. Η Kornilaki (Kornilaki, 2021) ανέφερε ότι τα αυξημένα επίπεδα κατάθλιψης, αρνητικού συναισθήματος και άγχους είναι αποτέλεσμα συμπτωμάτων COVID-19 ή λόγω της κατάστασης καραντίνας. Ωστόσο, υπάρχουν τώρα στοιχεία ότι οι διαταραχές της διάθεσης, συμπεριλαμβανομένης της κατάθλιψης και του άγχους, έχουν οργανικό υπόστρωμα και χαρακτηρίζονται από ενεργοποιημένα ανοσοφλεγμονώδη μονοπάτια (Maes et al., 1990; Maes and Carvalho, 2018) συμπεριλαμβανομένων αυξημένων επιπέδων προφλεγμονωδών και αντι- φλεγμονώδεις κυτοκίνες και απόκριση οξείας φάσης όπως υποδεικνύεται από υψηλότερα επίπεδα CRP και χαμηλότερα επίπεδα λευκωματίνης (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

Υπάρχουν επίσης στοιχεία ότι αυτά τα νευροάνοσα μονοπάτια έχουν επιζήμια αποτελέσματα στη νευροπλαστικότητα της φαιάς και λευκής ουσίας, προκαλώντας έτσι τις βιοσυμπεριφορικές αλλαγές χαρακτηριστικές των διαταραχών της διάθεσης (Leonard and Maes, 2012). Ως εκ τούτου, είναι σκόπιμο να υποστηριχθεί ότι τα συμπτώματα διάθεσης λόγω του COVID-19 διαμεσολαβούνται τουλάχιστον εν μέρει από νευρο-άνοσες οδούς. Τα άτομα με COVID-19 υποφέρουν επίσης συχνά από ψυχική κόπωση, σωματική κόπωση, ήπια απώλεια συγκέντρωσης, νευρογνωστικά ελλείμματα, πονοκέφαλο και μυαλγία (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al. ., 2020c· Zhu et al., 2020), συμπτώματα που θυμίζουν μυαλγική εγκεφαλομυελίτιδα / σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (ME/CFS) (Maes and Twisk, 2010). Όπως και με τις διαταραχές διάθεσης, οι ασθενείς με ME/CFS εμφανίζουν ενεργοποιημένες νευροάνοσες οδούς με αυξημένα επίπεδα προ- και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών, απόκριση οξείας φάσης και πολλαπλά σημάδια νιτροοξειδωτικής βλάβης (Bjørklund et al., 2020b; Morris and Maes, 2013). Ωστόσο, καμία έρευνα δεν έχει οριοθετήσει τις ανοσολογικές οδούς των συναισθηματικών συμπτωμάτων και των συμπτωμάτων που μοιάζουν με ME/CFS σε άτομα με COVID-19. Ως εκ τούτου, ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να οριοθετήσει τις συσχετίσεις μεταξύ συναισθηματικών και συμπτωμάτων που μοιάζουν με ME/CFS και α) CCTA και SpO2 και β) IL-6, IL{-10, CRP, λευκωματίνη, ασβέστιο, μαγνήσιο, sACE2 και sRAGE στον COVID-19. Η συγκεκριμένη υπόθεση είναι ότι η διάθεση και τα συμπτώματα που μοιάζουν με ME/CFS στον COVID{-19 σχετίζονται σημαντικά και θετικά με CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 και sRAGE, και αρνητικά με SpO2, λευκωματίνη, ασβέστιο και μαγνήσιο.

2. Θέματα και μέθοδοι

2.1. μαθήματα

2.1.1. Κλινικές μετρήσεις

Ένας ανώτερος ψυχίατρος αξιολόγησε τη βαθμολογία 21-item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (Hamilton, 1960). Αξιολογήσαμε τα πρώτα 17 στοιχεία για τη μέτρηση της σοβαρότητας της νόσου, ενώ το στοιχείο 18 (ημερήσια παραλλαγή) χρησιμοποιήθηκε σε σύνθετες βαθμολογίες (βλ. παρακάτω). Η βαρύτητα των συμπτωμάτων άγχους μετρήθηκε με τη χρήση της κλίμακας αξιολόγησης άγχους Hamilton (HAM-A) (Hamilton, 1959). Επιπλέον, υπολογίστηκαν τρεις βαθμολογίες υποτομέα HDRS και δύο HAM-A, όπως εξηγήθηκε προηγουμένως (Almulla et al., 2021). Ο υποτομέας HDRS ήταν α) ο βασικός τομέας συμπτωμάτων της κατάθλιψης (κλειδί HDRS), δηλαδή το άθροισμα της καταθλιπτικής διάθεσης συν συναισθήματα ενοχής συν αυτοκτονικό ιδεασμό (αλλά χωρίς απώλεια εργασίας και δραστηριοτήτων). β) ο τομέας των ψυχοσωματικών συμπτωμάτων (ψυχοσωματικό HDRS), δηλαδή το άθροισμα των σωματικών συν σωματικών συμπτωμάτων άγχους, των συμπτωμάτων του γαστρεντερικού συν σωματικά, των γενικών συν των γεννητικών συμπτωμάτων συν υποχονδρίασης. και γ) τον τομέα των μελαγχολικών συμπτωμάτων (μελαγχολία HDRS), δηλαδή το άθροισμα της καθυστερημένης αϋπνίας συν ψυχοκινητική καθυστέρηση συν ημερήσια διακύμανση συν απώλεια βάρους. Οι βαθμολογίες του υποτομέα HAM-A ήταν α) ο βασικός τομέας συμπτωμάτων άγχους (κλειδί HAM-A), δηλαδή το άθροισμα της αγχώδους διάθεσης συν έντασης συν φόβους συν αγχώδης συμπεριφορά κατά τη συνέντευξη. και β) ο τομέας των ψυχοσωματικών συμπτωμάτων HAM-A (ψυχοσωματικό HAM-A), δηλαδή το άθροισμα των σωματικών μυϊκών συν σωματικών αισθητηριακών συν καρδιαγγειακών συμπτωμάτων συν γαστρεντερικών συμπτωμάτων συν ουρογεννητικών συμπτωμάτων συν αυτόνομων συμπτωμάτων (αλλά όχι των αναπνευστικών συμπτωμάτων).

Ο ίδιος ανώτερος ψυχίατρος αξιολόγησε επίσης την κλίμακα Ινομυαλγίας και Συνδρόμου Χρόνιας Κόπωσης (FF) (Zachrisson et al., 2002). Αυτή η κλίμακα αξιολογεί 12 συμπτώματα FF, συγκεκριμένα FF1: μυϊκός πόνος, FF2: μυϊκή ένταση, FF3: κόπωση, FF4: δυσκολίες συγκέντρωσης, FF5: αδυναμία μνήμης, FF6: ευερεθιστότητα, FF7: θλίψη, FF8: διαταραχές ύπνου, FF9: αυτόνομες διαταραχές, FF10: ευερέθιστο έντερο, FF11: πονοκέφαλος και FF12: αδιαθεσία που μοιάζει με γρίπη. Χρησιμοποιήσαμε το συνολικό άθροισμα όλων των στοιχείων ως δείκτη της συνολικής σοβαρότητας των φυσικοσωματικών συμπτωμάτων (Kanchanatawan et al., 2018). Υπολογίσαμε επίσης μια καθαρή βαθμολογία ψυχοσωματικής FF (ψυχοσωματική FF) ως το άθροισμα των FF1 συν FF2 συν FF3 συν FF9 συν FF10 συν FF11 συν FF12. Κατά συνέπεια, υπολογίσαμε το άθροισμα όλων των ψυχοσωματικών βαθμολογιών, δηλαδή z σκορ του ψυχοσωματικού HDRS συν z ψυχοσωματικό HAM-A συν z ψυχοσωματικό FF. Επιπλέον, υπολογίσαμε z σύνθετες βαθμολογίες που αντικατοπτρίζουν τις γνωστικές βλάβες ως z HAM-A στοιχείο 5 συν z FF4 συν z FF5. Τέλος, υπολογίσαμε επίσης μια σύνθετη βαθμολογία insomnia z ως z HDRS στοιχεία 4, 5 και 6 συν z HAMA στοιχείο 4 συν z FF8. Η διάγνωση της διαταραχής της χρήσης καπνού (TUD) έγινε χρησιμοποιώντας τα κριτήρια DSM-IV-RT. Ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) προσδιορίστηκε διαιρώντας το βάρος σε κιλά με το ύψος σε μέτρα στο τετράγωνο.

2.1.2. Μετρήσεις βιοδεικτών

Οι δοκιμές RT-PCR διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το σύστημα PCR σε πραγματικό χρόνο Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 (Thermo Fisher Scientific) που παρέχεται από τη Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Σιγκαπούρη) χρησιμοποιώντας το Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} κιτ ανάλυσης RT PCR σε πραγματικό χρόνο (Quidel Corporation, CA, ΗΠΑ). Αυτό το κιτ προσφέρει μια ανάλυση RT-PCR σε πραγματικό χρόνο για την ανίχνευση του ανθρώπινου SARS-CoV-2 σε ιικό RNA που έχει απομονωθεί από δείγματα ρινικού, ρινοφαρυγγικού ή στοματοφαρυγγικού επιχρίσματος. Η ανάλυση έχει σχεδιαστεί για να ανιχνεύει τη μη δομική πολυπρωτεΐνη του ιού SARS-CoV{11}} (pp1ab). Οι διαδικασίες πραγματοποιήθηκαν όπως αναφέρεται στο εγχειρίδιο οδηγιών του κιτ. Τα CCTA μετρήθηκαν χρησιμοποιώντας το SOMATOM Concept AS (Siemens, Μόναχο, Γερμανία). Χρησιμοποιήσαμε την παγκόσμια τυπική ονοματολογία (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008) για να αξιολογήσουμε τα GGOs, τις περιοχές πνευμονικής πύκνωσης που σχετίζονται με λανθάνουσες βλάβες, την πνευμονική ενοποίηση και τις τρελόστρωτες τάσεις (Kwee και Kwee, 2020) Μετά από μια ολονύκτια νηστεία (τουλάχιστον 10 ώρες) και πριν από το πρωινό, κάναμε δειγματοληψία αίματος μεταξύ 7.30 και 9.00 π.μ. Λήφθηκαν δείγματα φλεβικού αίματος (5 mL) και τοποθετήθηκαν σε αποστειρωμένους απλούς σωλήνες. Τα δείγματα που είχαν αιμολυθεί απορρίφθηκαν. Τα δείγματα πηγμένου αίματος φυγοκεντρήθηκαν για πέντε λεπτά στις 3000 rpm μετά από δέκα λεπτά, και ο ορός αφαιρέθηκε και μεταφέρθηκε σε τρεις φρέσκους σωλήνες Eppendorf. Τα IgG και IgM μετρήθηκαν στους ορούς ασθενών και μαρτύρων χρησιμοποιώντας μια ποιοτική ταχεία οθόνη ACON® COVID-19 IgG/IgM. Τα κιτ έχουν ευαισθησία 99,1% και αξιοπιστία 98,2%. Συμπεριλάβαμε μόνο ασθενείς με θετικές δοκιμασίες IgM. Η CRP μετρήθηκε ποιοτικά και ημι-ποσοτικά σε ανθρώπινο ορό χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία λάτεξ C-Reactive Protein (CRP) (Spin react®, Βαρκελώνη, Ισπανία). Χρησιμοποιήσαμε κιτ ELISA της Melsin Medical Co. (Jilin, Κίνα) για τη μέτρηση της IL-6, της IL-10, του sRAGE και του sACE2 ορού. Όλοι οι αναλύτες έδειξαν CV μεταξύ της ανάλυσης < 12="" τοις="" εκατό.="" η="" biolabo®,="" maizy,="" γαλλία,="" παρείχε="" φασματοφωτομετρικά="" κιτ="" για="" τη="" δοκιμή="" ολικού="" ασβεστίου,="" λευκωματίνης="" και="">

2.2. Στατιστική ανάλυση

Χρησιμοποιήσαμε ανάλυση διακύμανσης (ANOVA) για να ελέγξουμε εάν υπήρχαν διαφορές στις μεταβλητές κλίμακας μεταξύ των διαγνωστικών ομάδων. Η ανάλυση των πινάκων έκτακτης ανάγκης (το τεστ χ{{{0}}) χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί εάν υπήρχαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των ονομαστικών μεταβλητών. Για να εξετάσουμε τις συσχετίσεις μεταξύ βιοδεικτών και των κλινικών βαθμολογιών χρησιμοποιήσαμε πίνακες συσχέτισης με βάση τους συντελεστές συσχέτισης προϊόντος-στιγμής του Pearson. Για να οριοθετήσουμε τις συσχετίσεις μεταξύ διάγνωσης και βιοδεικτών, χρησιμοποιήσαμε ένα μονομεταβλητό γενικευμένο γραμμικό μοντέλο (GLM). Κατά συνέπεια, πραγματοποιήσαμε προστατευμένες συγκρίσεις ανά ζεύγη μεταξύ των μέσων θεραπείας. Η διόρθωση p λανθασμένης ανακάλυψης χρησιμοποιήθηκε για τη διόρθωση πολλαπλών συγκρίσεων (Benjamini και Hochberg, 1995). Η ανάλυση πολλαπλής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό των πιο σημαντικών βιοδεικτών, οι οποίοι προβλέπουν τις βαθμολογίες της κλίμακας αξιολόγησης, ενώ επιτρέπουν τις επιπτώσεις των δημογραφικών δεδομένων (π.χ. ηλικία και εκπαίδευση). Χρησιμοποιήσαμε μια αυτοματοποιημένη σταδιακή μέθοδο με p-to-entry 0,05 και p-to-remove 0,06. Ελέγξαμε τις αλλαγές R2, την πολυμεταβλητή κανονικότητα (απόσταση και μόχλευση του Cook), την ομοσκεδαστικότητα (με τα τεστ White και τα τροποποιημένα τεστ Breusch-Pagan) και την πολυσυγγραμμικότητα (χρησιμοποιώντας τον παράγοντα ανοχής και διακύμανσης πληθωρισμού). Όλα τα αποτελέσματα των αναλύσεων παλινδρόμησης τέθηκαν σε εκκίνηση (5.000 δείγματα) και τα τελευταία αποτελέσματα εμφανίζονται εάν τα αποτελέσματα δεν είναι σύμφωνα. Όλες οι δοκιμές ήταν δύο ουράς και η σημασία ορίστηκε στο p=0.05. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με χρήση του IBM SPSS windows έκδοση 25, 2017.

Χρησιμοποιήσαμε ανάλυση διαδρομής έξυπνων μερικών ελάχιστων τετραγώνων (SmartPLS)-SEM (Ringle et al., 2{{10}}}12) για να αξιολογήσουμε τις πολλαπλές διαμεσολαβούμενες διαδρομές πολλαπλών βημάτων μεταξύ των μεταβλητών εισόδου (βιοδείκτες και CCTA) και βαθμολογίες της κλίμακας κλινικής αξιολόγησης. Το τελευταίο εισήχθη ως λανθάνον διάνυσμα που εξήχθη από τις διαφορετικές βαθμολογίες συνόλου και υποτομέων. Οι μεταβλητές εξόδου που δεν μπορούσαν να συνδυαστούν σε λανθάνοντα διανύσματα εισήχθησαν ως μεμονωμένοι δείκτες. Οι κύριες μεταβλητές εισόδου εισήχθησαν (εάν είναι δυνατόν) ως ένας λανθάνοντας φορέας που περιλαμβάνει CCTA, GGOs, ενοποίηση ή άλλα CCTAS και SpO2 (με την επισήμανση ως πνευμονία COVID-19). Τα δεδομένα βιοδεικτών θεωρήθηκε ότι μεσολαβούν (εν μέρει) στις επιπτώσεις της πνευμονίας COVID-19 στους τομείς των συμπτωμάτων. Οι μεταβλητές βιοδείκτη εισόδου συνδυάστηκαν (εάν είναι δυνατόν) σε έναν λανθάνοντα φορέα που αντανακλά την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού (π.χ. IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, λευκωματίνη, ασβέστιο) και οι άλλοι βιοδείκτες εισήχθησαν ως απλοί δείκτες. Τα λανθάνοντα διανύσματα θεωρήθηκαν ως ανακλαστικά μοντέλα. Πραγματοποιήσαμε πλήρη ανάλυση SmartPLS χρησιμοποιώντας 5.000 δείγματα εκκίνησης μόνο όταν τα εσωτερικά/εξωτερικά μοντέλα συμμορφώνονταν με συγκεκριμένα δεδομένα ποιότητας: α) Η επιβεβαιωτική ανάλυση Tetrad επιβεβαιώνει ότι τα λανθάνοντα διανύσματα δεν προσδιορίζονται εσφαλμένα ως ανακλαστικά μοντέλα. β) η συνολική προσαρμογή του μοντέλου διαδρομής είναι επαρκής με SRMR < 0.08;="" γ)="" οι="" φορτίσεις="" λανθάνοντος="" διανύσματος="" του="" εξωτερικού="" μοντέλου="" είναι=""> 0.666 στο p < 0.001;="" και="" δ)="" τα="" λανθάνοντα="" διανύσματα="" δείχνουν="" μια="" ακριβή="" εγκυρότητα="" κατασκευής="" όπως="" υποδεικνύεται="" από="" μια="" εξαγόμενη="" μέση="" διακύμανση="" (ave)=""> 0,5, άλφα Cronbach > 0,7, rho_A > 0,8 και σύνθετη αξιοπιστία > 0,7. Κατά συνέπεια, πραγματοποιήσαμε πλήρη ανάλυση διαδρομής PLS σε 5.000 δείγματα εκκίνησης και υπολογισμένους συντελεστές διαδρομής (με τιμή p), φορτώσεις εξωτερικού μοντέλου και συγκεκριμένα έμμεσα και συνολικά αποτελέσματα. Χρησιμοποιήσαμε το Blindfolding και το PLSpredict με 10-πτυχή διασταυρούμενη επικύρωση για να ελέγξουμε την προγνωστική απόδοση του μοντέλου (Shmueli et al., 2019). Η ανάλυση προβλεπόμενης τμηματοποίησης, η ανάλυση πολλαπλών ομάδων και η αξιολόγηση αμετάβλητης μέτρησης χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της αμετάβλητης σύνθεσης.

3. Αποτελέσματα

3.1. Κοινωνικοδημογραφικά και κλινικά δεδομένα

Ο Πίνακας 1 εμφανίζει τα κοινωνικοδημογραφικά δεδομένα στους μάρτυρες και σε δύο ομάδες ασθενών με COVID-19 χωρισμένες σε αυτές με φυσιολογικές έως μέτρια μειωμένες τιμές SpO2 (Μεγαλύτερες ή ίσες με 76 τοις εκατό) και σε αυτούς με εξαιρετικά χαμηλές τιμές SpO2 (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Συσχετίσεις μεταξύ των βαθμολογιών της κλίμακας αξιολόγησης και των βιοδεικτών

Ο Πίνακας 3 δείχνει τον πίνακα αλληλοσυσχέτισης μεταξύ των συνολικών βαθμολογιών HDRS, FF και HAM-A και των CCTA, SpO2 και των βιοδεικτών στη συνολική ομάδα μελέτης. Οι βαθμολογίες HDRS, FF και HAM-A έδειξαν θετικές σημαντικές συσχετίσεις με CCTA, CRP, IL-6, IL-10, sRAGE και ACE2 και αντίστροφες συσχετίσεις με SpO2, λευκωματίνη, μαγνήσιο και ασβέστιο .

3.5. Πρόβλεψη των βαθμολογιών της κλίμακας κατάθλιψης Hamilton (HDRS).

Τα αποτελέσματα της πολλαπλής παλινδρόμησης του συνολικού βαθμού HDRS και του υποτομέα στους μετρούμενους βιοδείκτες ως εξαρτώμενες μεταβλητές παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Η παλινδρόμηση #1 δείχνει ότι το 72,6 τοις εκατό της διακύμανσης στη συνολική βαθμολογία HDRS θα μπορούσε να εξηγηθεί από την παλινδρόμηση στα sRAGE και CCTA (όλα θετικά συσχετισμένα) και SpO2 (αντίστροφα συσχετισμένα). Η παλινδρόμηση #2 δείχνει ότι το 65,7 τοις εκατό της διακύμανσης στη συνολική βαθμολογία HDRS θα μπορούσε να εξηγηθεί με παλινδρόμηση στο sRAGE (θετικά) και στο ασβέστιο (αρνητικά). Ένα σημαντικό μέρος της διακύμανσης στις βασικές βαθμολογίες HDRS (39,5 τοις εκατό ) θα μπορούσε να εξηγηθεί από την παλινδρόμηση στην IL{10}} (θετικά) και στο ασβέστιο (αντίστροφα). Η παλινδρόμηση #4 δείχνει ότι το 43,3 τοις εκατό της διακύμανσης στα ψυχοσωματικά συμπτώματα HDRS θα μπορούσε να εξηγηθεί από την παλινδρόμηση στο CCTA και στο IL{14}} (και τα δύο θετικά). Το Σχ. 1 δείχνει το διάγραμμα μερικής παλινδρόμησης του σκορ ψυχοσωματικού HDRS στις τιμές CCTA μετά την προσαρμογή για IL-10. Επιπλέον, η IL-10 και η CRP εξήγησαν το 30,8 τοις εκατό της διακύμανσης στη βαθμολογία ψυχοσωματικού HDRS (Παλινδρόμηση #5). Ένα σημαντικό μέρος της διακύμανσης (36,2 τοις εκατό) στις βαθμολογίες HDRS μελαγχολίας θα μπορούσε να εξηγηθεί από την παλινδρόμηση του ασβεστίου και του SpO2.

3.6. Πρόβλεψη των βαθμολογιών της κλίμακας FF

Ο Πίνακας 5 δείχνει τα αποτελέσματα των αναλύσεων πολλαπλής παλινδρόμησης με τη συνολική βαθμολογία FF και τις βαθμολογίες υποτομέα ως εξαρτημένες μεταβλητές και τους βιοδείκτες ως επεξηγηματικές μεταβλητές. Βρήκαμε ότι το 64,3 τοις εκατό της διακύμανσης στη συνολική βαθμολογία FF θα μπορούσε να εξηγηθεί από την παλινδρόμηση στην IL-6 και στο sRAGE (και τα δύο θετικά) και στο SpO2 (αρνητικά) (Παλινδρόμηση #1). Η παλινδρόμηση #2 δείχνει ότι το 59,8 τοις εκατό της διακύμανσης στη συνολική βαθμολογία FF θα μπορούσε να εξηγηθεί από την παλινδρόμηση στο sRAGE, CRP και IL-6 (όλα θετικά) και στο ασβέστιο (αντίστροφα). Η παλινδρόμηση #3 έδειξε ότι το 61,6 τοις εκατό της διακύμανσης στα ψυχοσωματικά συμπτώματα FF θα μπορούσε να εξηγηθεί από την παλινδρόμηση στην IL-6 και στο sRAGE (και τα δύο αντίστροφα) και στο SpO2 (θετικά). Το Σχ. 2 δείχνει το διάγραμμα μερικής παλινδρόμησης της βαθμολογίας ψυχοσωματικής FF στο SpO2 μετά από προσαρμογή για IL-6 και sRAGE. Η παλινδρόμηση #4 έδειξε ότι το 56,3 τοις εκατό των ψυχοσωματικών συμπτωμάτων FF θα μπορούσαν να εξηγηθούν από την παλινδρόμηση στην IL-6 και στο sRAGE (θετικά) και στο ασβέστιο (αντίστροφα). Η παλινδρόμηση #5 έδειξε ότι το 46,2 τοις εκατό της διακύμανσης στη βαθμολογία κόπωσης μπορούσε να εξηγηθεί από την παλινδρόμηση στο sRAGE (θετικά) και στο SpO2 (αντίστροφα). Η παλινδρόμηση #6 έδειξε ότι το 47,0 τοις εκατό της διακύμανσης στη βαθμολογία κόπωσης μπορούσε να εξηγηθεί από την παλινδρόμηση στη CRP και στο sRAGE (θετικά) και στο ασβέστιο (αρνητικά).

3.7. Πρόβλεψη της βαθμολογίας HAM-A

Ο Πίνακας 6 δείχνει τα αποτελέσματα πολλαπλών παλινδρομήσεων των βαθμολογιών HAM-A συνόλου και υποτομέων στα επίπεδα βιοδεικτών, ενώ επιτρέπει την επίδραση των δημογραφικών δεδομένων. Η παλινδρόμηση #1 δείχνει ότι το 68,0 τοις εκατό της διακύμανσης στη συνολική βαθμολογία HAM-A μπορεί να εξηγηθεί από την παλινδρόμηση στο sRAGE και στο GGO (και τα δύο θετικά) και στο SpO2 και στο ασβέστιο (και τα δύο αντίστροφα). Το Σχ. 3 δείχνει τη μερική παλινδρόμηση του συνολικού HAM-A σε επίπεδα sRAGE. Ο συνδυασμός του sRAGE (θετικά) και του ασβεστίου (αρνητικά) εξήγησε το 62,1 τοις εκατό της διακύμανσης στη συνολική βαθμολογία HAM-A (Παλινδρόμηση #2). Τα sRAGE και GGO εξήγησαν το 48,9 τοις εκατό της διακύμανσης στις βασικές βαθμολογίες HAM-A (παλίνδρομος #3) και το sRAGE και το ασβέστιο εξήγησαν το 43,7 τοις εκατό της διακύμανσης στις βασικές βαθμολογίες HAM-A (παλίνδρομος #4). Η παλινδρόμηση #5 δείχνει ότι το sRAGE και το GGO (και τα δύο θετικά) και το ασβέστιο (αρνητικά) εξήγησαν το 41,9 τοις εκατό της διακύμανσης στην ψυχοσωματική βαθμολογία HAM-A. Στην παλινδρόμηση #6 βρήκαμε ότι το 38,3 τοις εκατό της διακύμανσης των ψυχοσωματικών βαθμολογιών HAM-A μπορούσε να εξηγηθεί από το sRAGE (θετικά) και το ασβέστιο (αρνητικά). Τέλος, εξετάσαμε επίσης την παλινδρόμηση του αθροίσματος όλων των ψυχοσωματικών συμπτωμάτων στους βιοδείκτες και βρήκαμε ότι το sRAGE και το GGO (θετικά) και το SpO2 (αντίστροφα) εξήγησαν το 62,9 τοις εκατό της διακύμανσής του.

3.8. Αποτελέσματα αναλύσεων PLS

Το Σχ. 4 δείχνει ένα πρώτο μοντέλο PLS που πραγματοποιήθηκε σε 5.000 δείγματα εκκίνησης. Η μελαγχολία, τα γνωστικά συμπτώματα και η αϋπνία δεν μπορούσαν να συμπεριληφθούν στον ίδιο λανθάνοντα φορέα (λόγω χαμηλών φορτίσεων) και, ως εκ τούτου, εισήχθησαν ως μεμονωμένοι δείκτες. Ένας λανθάνοντας φορέας θα μπορούσε να εξαχθεί από τις βασικές βαθμολογίες HDRS και HAM-A και από τους τρεις ψυχοσωματικούς τομείς επίσης (με την επισήμανση φυσιο-συναισθηματικός ή PA-core). Μπορέσαμε επίσης να συνδυάσουμε όλους τους βιοδείκτες σε έναν λανθάνοντα φορέα (επισημασμένο ως ανοσοαπόκριση), εκτός από το sACE2 και το μαγνήσιο που εισήχθησαν ως μεμονωμένοι δείκτες. Καταφέραμε να εξαγάγουμε έναν λανθάνοντα φορέα από CCTA, τρελό πλακοστρώσεις, ενοποίηση, GGO και άλλα CCTA, SpO2 και μόλυνση (θετική δοκιμή PCR και αντισώματα IgM), με την επισήμανση πνευμονία COVID-19. Οι αξιοπιστίες κατασκευής των τριών λανθάνοντων διανυσμάτων είναι καλές με AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 και σύνθετη αξιοπιστία > {{15} }.904. Οι φορτώσεις του εξωτερικού μοντέλου στα τρία λανθάνοντα διανύσματα ήταν > 0.721 στο p < 0.0001.="" η="" εφαρμογή="" του="" μοντέλου="" ήταν="" καλή="" με="" το="" srmr="0.050." το="" cta="" έδειξε="" ότι="" τα="" εξωτερικά="" μοντέλα="" δεν="" προσδιορίστηκαν="" εσφαλμένα="" ως="" ανακλαστικά="" μοντέλα.="" οι="" διασταυρούμενες="" επικυρωμένες="" απολύσεις="" της="" δομής="" των="" λανθάνοντων="" φορέων="" της="" ανοσοαπόκρισης="" (0,387)="" και="" του="" πυρήνα="" ρα="" (0,449)="" ήταν="" περισσότερο="" από="" επαρκείς.="" η="" πλήρης="" αναλλοίωτη="" σύνθεση="" λήφθηκε="" όπως="" υποδεικνύεται="" από="" τα="" αποτελέσματα="" της="" ανάλυσης="" τμηματοποίησης="" προσανατολισμένης="" στην="" πρόβλεψη,="" της="" αξιολόγησης="" αμετάβλητης="" μέτρησης="" και="" της="" ανάλυσης="" πολλαπλών="" ομάδων.="" οι="" τιμές="" πρόβλεψης="" του="" q2="" για="" όλους="" τους="" δείκτες="" κατασκευής="" ήταν="" θετικές,="" γεγονός="" που="" υποδηλώνει="" ότι="" ξεπερνούν="" την="" απόδοση="" του="" πιο="" αφελούς="" δείκτη="" αναφοράς.="" βρήκαμε="" ότι="" το="" 70,0="" τοις="" εκατό="" της="" διακύμανσης="" στον="" πυρήνα="" pa="" εξηγήθηκε="" από="" την="" παλινδρόμηση="" στην="" ανοσολογική="" απόκριση="" και="" στους="" λανθάνοντες="" φορείς="">

Βρήκαμε ότι η ανοσολογική απόκριση εξηγούσε το 29,2 τοις εκατό της διακύμανσης στη μελαγχολία και το 9,7 τοις εκατό της διακύμανσης στα γνωστικά συμπτώματα. Επιπλέον, το 28,7 τοις εκατό της διακύμανσης στην αϋπνία εξηγήθηκε από την πνευμονία και τον ΔΜΣ (και τα δύο θετικά συσχετισμένα). Ένα μεγάλο μέρος της διακύμανσης στην ανοσολογική απόκριση (62,0 τοις εκατό ) εξηγήθηκε από τον λανθάνοντα φορέα της πνευμονίας. Υπήρχαν σημαντικές συγκεκριμένες έμμεσες επιδράσεις του τελευταίου στον πυρήνα PA (t=4.74, p < {0.001),="" μελαγχολία="" (t="" {{{{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" γνωστικά="" συμπτώματα="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" μαγνήσιο="" (t="4.50," p=""><0.001) και="" ace2="" (t="" {="7.87," p=""><0.001), τα="" οποία="" μεσολαβούνταν="" όλα="" από="" την="" ανοσοαπόκριση="" λανθάνον="" διάνυσμα.="" το="" σχ.="" 5="" δείχνει="" μια="" δεύτερη="" ανάλυση="" διαδρομής="" pls="" στην="" οποία="" έχουμε="" συνδυάσει="" τους="" δείκτες="" ανοσοαπόκρισης="" και="" πνευμονίας="" σε="" έναν="" λανθάνοντα="" φορέα="" που="" ονομάζεται="" πυρήνας="" μόλυνσης-άνοσο-φλεγμονώδους="" (iii).="" η="" προσαρμογή="" του="" μοντέλου="" (srmr="0.051)" ήταν="" επαρκής="" και="" η="" αξιοπιστία="" κατασκευής="" ήταν="" επαρκής="" με="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0,954 και σύνθετη αξιοπιστία > 0,953 και όλες οι φορτίσεις πυρήνα III ήταν όλες > 0,701 (εκτός από το IL-6) στο p < 0,0001.="" αυτό="" το="" διάνυσμα="" δεν="" προσδιορίστηκε="" εσφαλμένα="" ως="" ανακλαστικό="" μοντέλο.="" βρήκαμε="" ότι="" αυτός="" ο="" πυρήνας="" iii="" προέβλεψε="" επίσης="" τον="" πυρήνα="" pa="" και="" άλλα="" συμπτώματα="" μεμονωμένου="">

4. Συζήτηση

4.1. COVID-19, συναισθηματικά και ψυχοσωματικά συμπτώματα

Το πρώτο σημαντικό εύρημα αυτής της μελέτης είναι ότι σχετίζεται με τον COVID-19αυξημένα επίπεδα συναισθηματικών συμπτωμάτων (συμπεριλαμβανομένων βασικής κατάθλιψης και άγχους και μελαγχολίας) και ψυχοσωματικών συμπτωμάτων FF καθώς και γνωστικών συμπτωμάτων και αϋπνίας. Επειδή έχουμε αποκλείσει ασθενείς με πρωτοπαθή μείζονα κατάθλιψη, διπολικές διαταραχές και αγχώδεις διαταραχές, αυτή η συσχέτιση μπορεί καλύτερα να περιγραφεί ως κατάθλιψη, άγχος και ψυχοσωματικά (ή ME/CFS-όπως) συμπτώματα λόγω του COVID-19. Αυτά τα ευρήματα επεκτείνουν τις αναφορές που αναφέρονται στην Εισαγωγή μας και απεικονίζουν την εμφάνιση αυτών των συμπτωμάτων σε άτομα με COVID-19. Η κατάθλιψη αποδείχθηκε ότι υπάρχει στο 8,3 τοις εκατό έως το 48,3 τοις εκατό των ασθενών με COVID-19 (Gao et al., 2020; Huang and Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria et al., 2020). Άλλες μελέτες ανέφεραν επίσης αυξημένα επίπεδα κατάθλιψης, αγωνίας, φόβου, διαταραχών ύπνου και αυτοκτονίας σε ασθενείς με COVID-19 (Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). Οι ασθενείς που έχουν μολυνθεί (ή υπάρχουν υποψίες ότι έχουν μολυνθεί) με COVID-19 μπορεί να βιώσουν ακραίες συναισθηματικές και συμπεριφορικές αντιδράσεις όπως τρόμο, πλήξη, απομόνωση, άγχος, αϋπνία ή απογοήτευση (Shigemura et al., 2020). Σε ασθενείς με COVID-19, παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα κόπωσης με επιπολασμό μεταξύ 17,5 τοις εκατό (Simani et al., 2021) και 53,6 τοις εκατό (Qi et al., 2020). Η χρόνια κόπωση είναι επίσης βασικό σύμπτωμα του μακροχρόνιου (όψιμου) συνδρόμου COVID{24}} (Islam et al., 2020) (D'ecary et al., 2021). Ωστόσο, η μελέτη μας δείχνει ότι στην οξεία φάση του COVID-19, η εμφάνιση συναισθηματικών (συμπεριλαμβανομένων βασικών συμπτωμάτων κατάθλιψης και βασικών συμπτωμάτων άγχους) και ψυχοσωματικών συμπτωμάτων FF είναι στενά αλληλένδετη και ότι αυτή η συμπτωματική απόκριση στον COVID-19 χαρακτηρίζεται επιπλέον από την εμφάνιση μελαγχολίας, γνωστικών συμπτωμάτων και αϋπνίας.

Επιπλέον, φαίνεται ότι τα βασικά συμπτώματα κατάθλιψης, βασικού άγχους και ψυχοσωματικής FF ανήκουν στον ίδιο υποκείμενο πυρήνα και, ως εκ τούτου, ότι αυτά τα συμπτώματα είναι αντανακλαστικές εκδηλώσεις του ίδιου υποκείμενου φαινομένου, το οποίο μπορεί να περιγραφεί καλύτερα ως ο «φυσικοσυναισθηματικός πυρήνας». . Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι ένας τέτοιος πυρήνας καθιερώθηκε επίσης στη σχιζοφρένεια, τη μείζονα κατάθλιψη, το ME/CFS και τη σωματομορφική διαταραχή (Anderson and Maes, 2014· Kanchanatawan et al., 2019· Maes et al., 2021). Από την άλλη πλευρά, η μελαγχολία, η αϋπνία και τα γνωστικά συμπτώματα δεν ανήκουν σε αυτόν τον κοινό φυσικο-συναισθηματικό πυρήνα. Όπως περιγράφεται στην Εισαγωγή, οι συσχετίσεις μεταξύ του COVID-19 και των συναισθηματικών και ψυχοσωματικών συμπτωμάτων θεωρούνται συχνά ως συνέπεια ψυχολογικών επιπτώσεων, συμπεριλαμβανομένου του στίγματος που σχετίζεται με τη μόλυνση, του άγχους για πιθανές αρνητικές επιπτώσεις της λοίμωξης, του κοινωνικού απομόνωση και μείωση των κοινωνικών εμπειριών και η ανεργία που συνδέεται με την καραντίνα ή το lockdown (Benke et al., 2020· Brooks et al., 2020· Kornilaki, 2021· Xiang et al., 2020). Ωστόσο, όπως θα συζητήσουμε στην επόμενη ενότητα, ο φυσικο-συναισθηματικός πυρήνας, τα μελαγχολικά και γνωστικά συμπτώματα και η αϋπνία είναι συνέπεια της λοίμωξης, της πνευμονίας και της ανοσολογικής απόκρισης στον COVID-19.

ΚΛΕΙΔΙ_HAMA: βασικά συμπτώματα άγχους της κλίμακας αξιολόγησης άγχους Hamilton.

4.2. Επιδράσεις της πνευμονίας σε συναισθηματικά και ψυχοσωματικά συμπτώματα

Το δεύτερο σημαντικό εύρημα αυτής της μελέτης είναι ότι τα διαφορετικά CCTA και το μειωμένο ποσοστό SpO2 συσχετίστηκαν σημαντικά με την εμφάνιση του φυσικο-συναισθηματικού πυρήνα καθώς και με τη μελαγχολία, τα γνωστικά συμπτώματα και την αϋπνία. Πολλοί (έως 70 τοις εκατό ) RT-PCR θετικοί σε τεστ COVID-19 ασθενείς εμφανίζουν CCTA (Adams et al., 2020), που υποδηλώνουν φλεγμονή των πνευμόνων, βρογχιολίτιδα, πνευμονία και πνευμονική ίνωση (Sadhukhan et al., 2020) . Στη μελέτη μας, η παρουσία των CCTA συνδέεται ισχυρά με μειωμένο SpO2, υποδεικνύοντας ότι η πνευμονία και οι βλάβες των πνευμόνων μπορεί να προκαλέσουν μειωμένο περιφερειακό κορεσμό οξυγόνου, ο οποίος είναι συχνά μειωμένος σε ασθενείς με COVID-19 και ιδιαίτερα σε εκείνους με πιο σοβαρές ασθένειες (Dai et. al., 2020· Luks and Swenson, 2020). Η σιωπηλή υποξία είναι ένα από τα βασικά συμπτώματα του COVID-19, αν και δεν είναι πάντα το πρώτο σύμπτωμα (Bouttell et al., 2020). Σε μια πρόσφατη μελέτη, οι ανωμαλίες στην ακτινογραφία του πνεύμονα, όπως η παρουσία αμφοτερόπλευρων θολεροτήτων, πολυεστιακών αδιαφανειών ή οποιασδήποτε αδιαφάνειας της άνω ή μέσης ζώνης συσχετίστηκαν με συμπληρωματική απαίτηση οξυγόνου (Ong et al., 2021).

Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η βρογχίτιδα και η πνευμονία σχετίζονται με μείζονα καταθλιπτικά συμπτώματα (Adams et al., 2008; Seminog and Goldacre, 2013). Επιπλέον, οι ασθενείς με συννοσηρή πνευμονία και κατάθλιψη παρουσιάζουν χειρότερη έκβαση θεραπείας σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς κατάθλιψη (Kao et al., 2014). Από την άλλη πλευρά, η κατάθλιψη αποτελεί επίσης παράγοντα κινδύνου νοσηλείας λόγω πνευμονίας (Davydow et al., 2014). Σύμφωνα με την American Lung Association, η χαμηλή ενέργεια, η κόπωση, τα γαστρεντερικά συμπτώματα, οι νευρογνωστικές βλάβες και η απώλεια όρεξης είναι τυπικά συμπτώματα της πνευμονίας (Niederman et al., 1993). Τα χαμηλά επίπεδα οξυγόνου στο αίμα ή η υποξαιμία συνδέονται επίσης με κατάθλιψη και κόπωση (Zhao et al., 2017).

ΚΛΕΙΔΙ_HAMA: βασικά συμπτώματα άγχους της κλίμακας αξιολόγησης άγχους Hamilton.

PH_FF: ψυχοσωματικά συμπτώματα της κλίμακας ινομυαλγίας και χρόνιας κόπωσης (FF).

4.3. Τα αποτελέσματα της πνευμονίας προκαλούνται εν μέρει από την ανοσολογική ενεργοποίηση

Το τρίτο σημαντικό εύρημα αυτής της μελέτης είναι ότι οι επιδράσεις της πνευμονίας και του μειωμένου SpO2 στον φυσιοπαθητικό πυρήνα μεσολαβούνται εν μέρει από την ανοσολογική απόκριση και ότι η πνευμονία έχει επίσης άμεσες επιπτώσεις σε αυτόν τον κοινό πυρήνα, υποδηλώνοντας ότι μια άλλη διαδικασία δεν μεσολαβείται από το ανοσοποιητικό μπορεί να εμπλέκεται ενεργοποίηση. Επιπλέον, οι επιδράσεις της πνευμονίας στη γνωστική λειτουργία και τη μελαγχολία διαμεσολαβούνται πλήρως από την ανοσολογική ενεργοποίηση. Στην παρούσα μελέτη, η ανοσολογική απόκριση θεωρήθηκε ως ένας κοινός πυρήνας που υποστηρίζει τα επίπεδα πλάσματος των IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (όλα αυξημένα), λευκωματίνης και ασβεστίου (και τα δύο νεκρά). Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι η οξεία φάση και οι ανοσολογικές αποκρίσεις στον COVID-19 συνδέονται στενά με τον φυσιοπαθητικό πυρήνα. Υπάρχουν πλέον ενδείξεις ότι οι συναισθηματικές διαταραχές και η ME/CFS συνοδεύονται από μια ανοσοαπόκριση (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn and Maes, 2017; Morris and Maes, 2013) και ότι η τελευταία και οι συνέπειές της μπορεί να εξηγήσουν μηχανιστικά συμπτώματα της φυσιο-συναισθηματικός πυρήνας και γνωστικές βλάβες (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard and Maes, 2012; Morris and Maes, 2013). Είναι ενδιαφέρον ότι τα επίπεδα IL-6 και IL-10 στο πλάσμα στην οξεία φάση μιας λοίμωξης από τον ιό έχουν αποδειχθεί ότι προβλέπουν την εξέλιξη της χρόνιας κόπωσης (Russell et al., 2019). Στη μελέτη μας, το μειωμένο ασβέστιο είναι ένα άλλο συστατικό του λανθάνοντος φορέα της ανοσοαπόκρισης στον COVID-19 που σχετίζεται με τον φυσιοπαθητικό πυρήνα.

Μειωμένα επίπεδα ασβεστίου ανιχνεύονται συχνά στον COVID-19 με μη σοβαρή και σοβαρή ασθένεια (Di Filippo et al., 2021; Pal et al., 2020) και συχνά συνδέονται με τη σοβαρότητα της νόσου (Sun et al., 2020; Yang et al., 2021). Επιπλέον, πολύ χαμηλές τιμές ασβεστίου σχετίζονται με τη σοβαρότητα του ARS (Sun et al., 2020) και τη φλεγμονώδη απόκριση (Di Filippo et al., 2021, 2020). Μειωμένα επίπεδα ασβεστίου μπορεί να βρεθούν κατά τη διάρκεια ιογενών λοιμώξεων επειδή η λευκωματίνη, η οποία μειώνεται κατά την απόκριση της οξείας φάσης, δεσμεύει το ασβέστιο και επειδή οι ιοί μπορεί να χρησιμοποιούν σήματα Ca2 plus (Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et al., 2015; al., 2009). Μειωμένο ασβέστιο παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με συναισθηματικές διαταραχές και σχετίζεται με τη σοβαρότητα των καταθλιπτικών και ψυχοσωματικών συμπτωμάτων (Al-Dujaili et al., 2019). Η υπασβεστιαιμία συνοδεύεται από μια ποικιλία ψυχοσωματικών συμπτωμάτων, όπως μυϊκή ένταση, πόνο και κράμπες, γνωστικές βλάβες και καρδιαγγειακά και αναπνευστικά συμπτώματα (Bove-Fenderson and Mannstadt, 2018).

Αν και το μαγνήσιο συνδέεται εν μέρει με την αλβουμίνη και είναι μειωμένο στους ασθενείς μας με COVID-19, ειδικά σε εκείνους με εξαιρετικά χαμηλές τιμές SpO2, δεν μπόρεσαν να βρεθούν συσχετίσεις με τον φυσιοπαθητικό πυρήνα ή άλλα συμπτώματα μετά την εξέταση του ρόλου του ανοσολογική απόκριση. Ωστόσο, η ανεπάρκεια μαγνησίου μπορεί να συνοδεύεται από κόπωση, λήθαργο, αδυναμία, απώλεια όρεξης, μούδιασμα, μυϊκές κράμπες, συμπτώματα που μοιάζουν με ινομυαλγία, κατάθλιψη και ευερεθιστότητα (Ismail et al., 2018). Όπως περιγράφεται στην Εισαγωγή, η δέσμευση των AGEs με τα RAGE στις μεμβράνες ξεκινά μια ανοσοφλεγμονώδη απόκριση με αυξημένη παραγωγή IL-6 και άλλων κυτοκινών (Macaione et al., 2007; Tobon- Velasco et al., 2014; Wang and Liu, 2016) και αυτή η απόκριση μεσολαβεί όχι μόνο στη φλεγμονή, αλλά και στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τη μετανάστευση, την απόπτωση και τη σταθεροποίηση των μικροσωληνίσκων (Xie et al., 2013) και αυτό εξηγεί ότι η οδός RAGE είναι απαραίτητη στον COVID{{12} } εξέλιξη (Yalcin Kehribar et al., 2021). Τα αυξημένα επίπεδα sRAGE στον COVID-19 μπορεί να εξηγηθούν από την πρωτεόλυση της εξωκυτταρικής περιοχής του RAGE (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), υποδηλώνοντας ότι αυξημένα επίπεδα sRAGE στο πλάσμα στον COVID{17 }} μπορεί να αντανακλά την αυξημένη έκφραση των μεμβρανικών RAGE. Είναι ενδιαφέρον ότι τα sRAGE έχουν αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες εξασθενώντας τη σύνδεση με το RAGE μεμβράνης (Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). Στη μείζονα κατάθλιψη και τη διπολική διαταραχή, τα επίπεδα sRAGE ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε σύγκριση με τους ελέγχους (Emanuele et al., 2011), γεγονός που υποδηλώνει ότι τα χαμηλότερα επίπεδα θα μπορούσαν να συμβάλουν στην ανοσολογική απόκριση στις διαταραχές της διάθεσης. Ως εκ τούτου, τα αυξημένα επίπεδα sRAGE στη μελέτη μας είναι πιθανώς ένδειξη της ανοσολογικής απόκρισης στον COVID-19, αντί να μεσολαβούν στις επιπτώσεις της πνευμονίας στον φυσιοπαθητικό πυρήνα. Η υποξία μπορεί να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση του γονιδίου ACE2 και τα επίπεδα πρωτεΐνης στον πνεύμονα και τους νεφρούς, γεγονός που μπορεί να συμβάλει στη σοβαρότητα του COVID-19 (Shenoy et al., 2020).

Παρόλα αυτά, τα αυξημένα επίπεδα ACE2 που καθορίστηκαν στη μελέτη μας δεν συσχετίστηκαν με καμία συναισθηματική ή ψυχοσωματική βαθμολογία μετά την εξέταση του ρόλου της ανοσολογικής απόκρισης. Είναι σημαντικό, η ανάλυσή μας PLS έδειξε ότι ένας κοινός «ανοσοποιητικός πυρήνας μόλυνσης» υποστηρίζει πνευμονικές βλάβες που σχετίζονται με πνευμονία, μειωμένη SpO2 και ανοσοενεργοποίηση και ότι αυτός ο πυρήνας εξηγεί το 70 τοις εκατό της διακύμανσης στον φυσικοσωματικό πυρήνα και ένα σχετικό μέρος του τη διακύμανση στη μελαγχολία (31,1 τοις εκατό), την αϋπνία (30 τοις εκατό όταν μοιράζεται με ΔΜΣ) και τις νευρογνωστικές βλάβες (8,8 τοις εκατό). Ως εκ τούτου, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η οξεία λοίμωξη από SARS-CoV-2 συχνά συνοδεύεται από βλάβες στους πνεύμονες και μειωμένο SpO2 που και οι δύο είναι γνωστό ότι προκαλούν ανοσοφλεγμονώδεις οδούς (Sadhukhan et al., 2020) και ότι η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης Τα νευροψυχιατρικά συμπτώματα στον COVID-19 θα πρέπει να αποδίδονται τουλάχιστον εν μέρει στον πυρήνα της λοίμωξης-ανοσοποιητικής φλεγμονής του COVID-19. Επιπλέον, ο SARS-CoV-2 μπορεί να μολύνει τον εγκέφαλο, προκαλώντας νευροφλεγμονή (Pan et al., 2020) και αυτό πιστεύεται ότι είναι μια άλλη πηγή νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας κόπωσης μετά την ανάρρωση (Mandal et al., 2021).

5. Περιορισμοί

6. Συμπεράσματα

Αυτό είναι το προϊόν μας κατά της κούρασης! Κάντε κλικ στην εικόνα για περισσότερες πληροφορίες!

βιβλιογραφικές αναφορές

Adams, HJ, Kwee, TC, Yakar, D., Hope, MD, Kwee, RM, 2020. Υπογραφή απεικόνισης CT θώρακος της λοίμωξης από τη νόσο του κορωνοϊού 2019: σε αναζήτηση των επιστημονικών στοιχείων. Chest 158, 1885–1895.

Adams, TB, Wharton, CM, Quilter, L., Hirsch, T., 2008. Η συσχέτιση μεταξύ ψυχικής υγείας και οξείας μολυσματικής νόσου σε ένα εθνικό δείγμα φοιτητών πανεπιστημίου 18-έως 24- ετών. J. Amer. Coll. Health 56, 657–664.

Al-Dujaili, AH, Al-Hakeim, HK, Twayej, AJ, Maes, M., 2019. Το ολικό και το ιονισμένο ασβέστιο και μαγνήσιο μειώνονται σημαντικά σε καταθλιπτικούς ασθενείς που δεν έχουν λάβει ποτέ φάρμακα: επιδράσεις των αντικαταθλιπτικών και συσχετίσεις με την ανοσολογική ενεργοποίηση. Metab. Brain Dis. 34, 1493–1503.

Al-Hakeim, HK, Al-Jassas, HK, Morris, G., Maes, M., 2021. Αυξημένο ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης 2, sRAGE και ανοσολογική ενεργοποίηση, αλλά μείωσε το ασβέστιο και το μαγνήσιο στον COVID-19: συσχέτιση με ανωμαλίες CT θώρακα και μειωμένο περιφερειακό κορεσμό οξυγόνου. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Almulla, AF, Al-Rawi, KF, Maes, M., Al-Hakeim, HK, 2021. Στη σχιζοφρένεια, τα ανοσοφλεγμονώδη μονοπάτια συνδέονται έντονα με συμπτώματα κατάθλιψης και άγχους, τα οποία αποτελούν μέρος ενός λανθάνοντος χαρακτηριστικού που περιλαμβάνει νευρογνωστικές βλάβες και συμπτώματα σχιζοφρένειας. J. Affect. Διαταραχή. 287, 316–326.

Anderson, G., Maes, M., 2014. Οξειδωτικό/νιτροζωτικό στρες και ανοσοφλεγμονώδη μονοπάτια στην κατάθλιψη: επιπτώσεις στη θεραπεία. Curr. Pharm. Des. 20, 3812–3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. Έλεγχος του ποσοστού ψευδούς ανακάλυψης: μια πρακτική και ισχυρή προσέγγιση για πολλαπλές δοκιμές. JR Stat. Soc. Ser. Β Στατ. Methodol. 57, 289–300.

Benke, C., Autenrieth, LK, Asselmann, E., Pan´e-Farr´e, CA, 2020. Κλείδωμα, μέτρα καραντίνας και κοινωνική απόσταση: συσχετισμοί με κατάθλιψη, άγχος και αγωνία στην αρχή του COVID{{ 2}} πανδημία μεταξύ ενηλίκων από τη Γερμανία. Psychiatry Res. 293, 113462.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020a. Περιβαλλοντικές, νευρο-άνοσες και νευρο-οξειδωτικές αλληλεπιδράσεις στρες στο σύνδρομο χρόνιας κόπωσης. ΜοΙ. Neurobiol. 57, 4598–4607.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020β. Περιβαλλοντικές, νευρο-άνοσες και νευρο-οξειδωτικές αλληλεπιδράσεις στρες στο σύνδρομο χρόνιας κόπωσης. ΜοΙ. Neurobiol. 57, 4598–4607.

Borges do Nascimento, IJ, Cacic, N., Abdulazeem, HM, von Groote, TC, Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, MA, Civile, VT, Marusic, A., Jeroncic, A., Carvas Junior , N., Pericic, TP, Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimaraes, SM, Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, ​​M., Arcani, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. Νέα μόλυνση από κορωνοϊό (COVID-19) στους ανθρώπους: επισκόπηση και μετα-ανάλυση του εύρους. J. Clin. Med. 9, 941.

Bouttell, J., Blane, D., Field, R., Heggie, R., Jani, B., Kelly, J., MacPherson, K., O'Donnell, K., Rana, D., Rattray, G ., 2020. Αξιολόγηση του COVID-19 στην πρωτοβάθμια περίθαλψη: η αναγνώριση συμπτωμάτων, σημείων, χαρακτηριστικών, συννοσηροτήτων και κλινικών σημείων σε ενήλικες που μπορεί να υποδηλώνουν υψηλότερο κίνδυνο εξέλιξης σε σοβαρή νόσο.

Bove-Fenderson, E., Mannstadt, M., 2018. Υπασβεστιαιμικές διαταραχές. Βέλτιστη πρακτική. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 32, 639–656.

Brooks, SK, Webster, RK, Smith, LE, Woodland, L., Wessely, S., Greenberg, N., Rubin, GJ, 2020. Ο ψυχολογικός αντίκτυπος της καραντίνας και πώς να τη μειώσουμε: μια ταχεία ανασκόπηση των αποδεικτικών στοιχείων . Lancet 395, 912–920.

Cao, W., Fang, Z., Hou, G., Han, M., Xu, X., Dong, J., Zheng, J., 2020. Η ψυχολογική επίδραση της επιδημίας COVID-19 στην φοιτητές στην Κίνα. Psychiatry Res. 287, 112934.

Coronavirus-Resource-Center, 2021. Corona Virus Resource Center. Johns Hopkins University & Medicine. https://coronavirus.jhu.edu.

Dai, W.-c., Zhang, H.-w., Yu, J., Xu, H.-j., Chen, H., Luo, S.-p., Zhang, H., Liang, L .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. Απεικόνιση CT και διαφορική διάγνωση του COVID-19. Μπορώ. Αναπλ. Radiol. J. 71, 195–200.

Darif, D., Hammi, I., Kihel, A., El Idrissi Saik, I., Guessous, F., Akarid, K., 2021. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες στην παθογένεια του COVID-19: τι συμβαίνει λανθασμένος? Microb. Pathog. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. Κατάθλιψη και κίνδυνος νοσηλείας για πνευμονία σε μια μελέτη κοόρτης ηλικιωμένων Αμερικανών. J. Psychosom. Res. 77, 528–534.

D´ecary, S., Gaboury, I., Poirier, S., Garcia, C., Simpson, S., Bull, M., Brown, D., Daigle, F., 2021. Ταπεινοφροσύνη και αποδοχή: εργασία εντός τα όριά μας με μακρά COVID και μυαλγική εγκεφαλομυελίτιδα/σύνδρομο χρόνιας κόπωσης. J. Orthop. Sports Phys. Εκεί. 51, 197–200.

Deng, B., Zhang, S., Geng, Y., Zhang, Y., Wang, Y., Yao, W., Wen, Y., Cui, W., Zhou, Y., Gu, Q., 2012. Επίπεδα κυτοκίνης και χημειοκινών σε ασθενείς με σοβαρό πυρετό με ιό του συνδρόμου θρομβοπενίας. PLoS ONE 7, e41365.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Doga, M., Frara, S., Rovere-Querini, P., Bosi, E., Carlucci, M., Giustina, A., 2021. Η υπασβεστιαιμία είναι ένα διακριτικό βιοχημικό χαρακτηριστικό νοσηλευόμενων ασθενών με COVID-19. Endocrine 71, 9-13.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Rovere-Querini, P., Carlucci, M., Conte, C., Ciceri, F., Zangrillo, A., Giustina, A., 2020. Η υπασβεστιαιμία είναι εξαιρετικά διαδεδομένη και προβλέπει νοσηλεία σε ασθενείς με COVID-19. Endocrine 68, 475-478.

Emanuele, E., Martinelli, V., Carlin, MV, Fugazza, E., Barale, F., Politi, P., 2011. Επίπεδα ορού διαλυτού υποδοχέα για προχωρημένα τελικά προϊόντα γλυκοζυλίωσης (sRAGE) σε ασθενείς με διαφορετικές ψυχιατρικές διαταραχές. Neurosci. Κάτοικος της Λατβίας. 487, 99–102.

Fang, Y., ZH, Xie, J., et al., 2020. Ευαισθησία της αξονικής τομογραφίας θώρακα για COVID-19: σύγκριση με RT-PCR. Radiology 296, E115–E117.

Franquet, T., 2011. Απεικόνιση πνευμονικής ιογενούς πνευμονίας. Radiology 260, 18–39.

Gao, J., Zheng, P., Jia, Y., Chen, H., Mao, Y., Chen, S., Wang, Y., Fu, H., Dai, J., 2020. Προβλήματα ψυχικής υγείας και την έκθεση στα μέσα κοινωνικής δικτύωσης κατά τη διάρκεια της επιδημίας COVID-19. PLoS ONE 15, e0231924.

Gerwyn, M., Maes, M., 2017. Μηχανισμοί που εξηγούν την μυϊκή κόπωση και τον μυϊκό πόνο σε ασθενείς με μυαλγική εγκεφαλομυελίτιδα/σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (ME/CFS): μια ανασκόπηση των πρόσφατων ευρημάτων. Curr. Rheumatol. Απ. 19, 1.

Gualano, MR, Lo Moro, G., Voglino, G., Bert, F., Siliquini, R., 2020. Επιδράσεις του περιορισμού του Covid-19 στην ψυχική υγεία και τις διαταραχές ύπνου στην Ιταλία. Int. J. Environ. Res. Δημόσια Υγεία 17, 4779.

Hamilton, M., 1959. Η αξιολόγηση του άγχους δηλώνει κατά βαθμολογία. Br. J. Med. Psychol. 32, 50–55.

Hamilton, M., 1960. Μια κλίμακα αξιολόγησης για την κατάθλιψη. J. Neurol. Νευροχειρουργική. Psychiatry 23, 56–62.

Hansell, DM, Bankier, AA, MacMahon, H., McLoud, TC, Muller, NL, Remy, J., 2008. Fleischner Society: γλωσσάρι όρων για θωρακική απεικόνιση. Radiology 246, 697-722.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. Κλινικά χαρακτηριστικά του ασθενείς που μολύνθηκαν από τον νέο κορωνοϊό του 2019 στη Γουχάν της Κίνας. Lancet 395, 497–506.

Huang, Y., Zhao, N., 2020. Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή, καταθλιπτικά συμπτώματα και ποιότητα ύπνου κατά τη διάρκεια της επιδημίας COVID-19 στην Κίνα: μια διατομεακή έρευνα που βασίζεται στον ιστό. Psychiatry Res. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. Σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο: ιστορικά, επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά. Μολύνω. Dis. Clin. North Am. 33, 869–889. Ismail, AAA, Ismail, Y., Ismail, AA, 2018. Χρόνια ανεπάρκεια μαγνησίου και ανθρώπινη ασθένεια; ώρα για επανεκτίμηση; QJM 111, 759–763.

Kanchanatawan, B., Sriswasdi, S., Maes, M., 2019. Εποπτευόμενη μηχανική μάθηση για την αποκρυπτογράφηση των πολύπλοκων συσχετισμών μεταξύ νευρο-άνοσων βιοδεικτών και ποιότητας ζωής στη σχιζοφρένεια. Metab. Brain Dis. 34, 267–282.

Kanchanatawan, B., Thika, S., Sirivichayakul, S., Carvalho, AF, Geffard, M., Maes, M., 2018. Στη Σχιζοφρένεια, η κατάθλιψη, το άγχος και τα φυσιοσωματικά συμπτώματα σχετίζονται έντονα με τα ψυχωτικά συμπτώματα και τη διέγερση, βλάβες στην επεισοδιακή μνήμη και αυξημένη παραγωγή νευροτοξικών καταβολιτών τρυπτοφάνης: μελέτη πολλαπλών μεταβλητών και μηχανικής μάθησης. Neurotox. Res. 33, 641–655.

Kao, L.-T., Liu, S.-P., Lin, H.-C., Lee, H.-C., Tsai, M.-C., Chung, S.-D., 2014. Κακή κλινική έκβαση μεταξύ ασθενών με πνευμονία με καταθλιπτική διαταραχή. PLoS ONE 9, e116436.

Κορνιλάκη, ΕΝ, 2021. Η ψυχολογική επίδραση της καραντίνας COVID-19 στους Έλληνες νέους ενήλικες: παράγοντες κινδύνου και ο προστατευτικός ρόλος της καθημερινής ρουτίνας και του αλτρουισμού. Int. J. Psychol. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. Krishnan, Α.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. Μια αφηγηματική ανασκόπηση της νόσου του κοροναϊού 2019 (COVID-19): κλινικά, επιδημιολογικά χαρακτηριστικά και συστημικές εκδηλώσεις. Κρατώ. Emerg. Med. 1–16.

Kwee, TC, Kwee, RM, 2020. Αξονική τομογραφία θώρακος στον COVID-19: τι πρέπει να γνωρίζει ο ακτινολόγος. Radiographics 40, 1848–1865.

Lambert, DW, Yarski, M., Warner, FJ, Thornhill, P., Parkin, ET, Smith, AI, Hooper, NM, Turner, AJ, 2005. Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα κονβερτάση (ADAM17) μεσολαβεί στην ρυθμιζόμενη απόρριψη του εξωτομέα ο υποδοχέας του σοβαρού οξέος αναπνευστικού συνδρόμου-κορωνοϊού (SARS-CoV), το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης-2 (ACE2). J. Biol. Chem. 280, 30113–30119.

Leonard, B., Maes, M., 2012. Μηχανιστικές εξηγήσεις για το πώς η κυτταρομεσολαβούμενη ανοσολογική ενεργοποίηση, η φλεγμονή και τα μονοπάτια του οξειδωτικού και νιτροδικού στρες και οι συνέχειες και τα συνακόλουθά τους παίζουν ρόλο στην παθοφυσιολογία της μονοπολικής κατάθλιψης. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 764–785.

Lindner, HA, Vel´ asquez, SY, Thiel, M., Kirschning, T., 2021. Προστασία των πνευμόνων έναντι ανάλυσης λοίμωξης: ιντερλευκίνη 10 ύποπτη για διπλή αντιμετώπιση στον COVID-19. Εμπρός. Immunol. 12, 602130.

Liu, J., Li, S., Liu, J., Liang, B., Wang, X., Wang, H., Li, W., Tong, Q., Yi, J., Zhao, L., 2020α. Διαμήκη χαρακτηριστικά των αποκρίσεων των λεμφοκυττάρων και των προφίλ κυτοκινών στο περιφερικό αίμα ασθενών με μόλυνση από SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., Yuan, J., Wang, Z., Li, J., Li, J., Feng, C., Zhang, Z., Wang, L., Peng, L., Chen, L., Qin, Y., Zhao, D., Tan, S., Yin, L., Xu, J., Zhou, C., Jiang, C., Liu, L., 2020β. Κλινικοί και βιοχημικοί δείκτες από ασθενείς μολυσμένους με 2019-nCoV που συνδέονται με ιικά φορτία και τραυματισμό των πνευμόνων. Sci. China Life Sci. 63, 364–374.

Luks, AM, Swenson, ER, 2020. Πνευμονικός τραυματισμός COVID-19 και πνευμονικό οίδημα σε μεγάλο υψόμετρο. Μια ψευδής εξίσωση με επικίνδυνες προεκτάσεις. Αννα. Είμαι. Θώρακας. Soc. 17, 918–921. Luo, Y., Kataoka, Y., Ostinelli, EG, Cipriani, A., Furukawa, TA, 2020. Εθνικά πρότυπα συνταγογράφησης αντικαταθλιπτικών στη θεραπεία ενηλίκων με μείζονα κατάθλιψη στις ΗΠΑ μεταξύ 1996 και 2015: ένας αντιπροσωπευτικός πληθυσμός ανάλυση βάσει έρευνας. Εμπρός. Ψυχιατρείο. 11, 35.

Macaione, V., Aguennouz, M., Rodolico, C., Mazzeo, A., Patti, A., Cannistraci, E., Colantone, L., Di Giorgio, RM, De Luca, G., Vita, G. , 2007. Ενεργοποίηση της οδού RAGE-NF-kappaB σε απόκριση στο οξειδωτικό στρες στην μυϊκή δυστροφία του προσώπου και του βραχιονίου. Acta Neurol. Scand. 115, 115–121.

Maes, M., 1993. Ανασκόπηση σχετικά με την απόκριση οξείας φάσης στη μείζονα κατάθλιψη. Σεβ. Neurosci. 4, 407–416.

Maes, M., Andres, L., Vojdani, A., Sirivichayakul, S., Barbosa, DS, Kanchanatawan, B., 2021. Στη σχιζοφρένεια, το σύνδρομο χρόνιας κόπωσης και τα συμπτώματα που μοιάζουν με ινομυαλγία οδηγούνται από τη διάσπαση του παρακυτταρικού μονοπάτι με αυξημένη ζωνουλίνη και νευροτοξικότητα που σχετίζεται με την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού. medRxiv, doi: 10.1101/ 2021.1105.1109.21256897.

Maes, M., Bosmans, E., Suy, E., Vandervorst, C., De Jonckheere, C., Raus, J., 1990. Ανοσοδιαταραχές κατά τη διάρκεια της μείζονος κατάθλιψης: αυξημένη έκφραση των υποδοχέων ιντερλευκίνης-2 . Neuropsychol 24, 115-120.

Maes, M., Carvalho, AF, 2018. Το αντισταθμιστικό ανοσορυθμιστικό αντανακλαστικό σύστημα (CIRS) στην κατάθλιψη και τη διπολική διαταραχή. ΜοΙ. Neurobiol. 55, 8885–8903.

Maes, M., Scharp´e, S., Meltzer, HY, Bosmans, E., Suy, E., Calabrese, J., Cosyns, P., 1993. Σχέσεις μεταξύ δραστηριότητας ιντερλευκίνης-6, οξεία φάση πρωτεΐνες και λειτουργία του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων σε σοβαρή κατάθλιψη. Ψυχιατρείο. Res. 49, 11–27.

Maes, M., Twisk, FN, 2010. Σύνδρομο χρόνιας κόπωσης: Harvey και Wessely's (βιο) ψυχοκοινωνικό μοντέλο έναντι βιο (ψυχοκοινωνικού) μοντέλου που βασίζεται σε μονοπάτια φλεγμονώδους και οξειδωτικού και νιτροδικού στρες. BMC Med. 8, 1–13.

Mandal, S., Barnett, J., Brill, SE, Brown, JS, Denneny, EK, Hare, SS, Heightman, M., Hillman, TE, Jacob, J., Jarvis, HC, 2021. 'Long-COVID ': μια συγχρονική μελέτη επίμονων συμπτωμάτων, βιοδεικτών και ανωμαλιών απεικόνισης μετά από νοσηλεία για COVID-19. Θώρακας 76, 396–398.