Συνέπειες των μη ειδικών επιδράσεων για τη δοκιμή, την έγκριση και τη ρύθμιση των εμβολίων

Αφηρημένη

Το τρέχον πλαίσιο για τη δοκιμή και τη ρύθμιση των εμβολίων θεσπίστηκε πριν από τη συνειδητοποίηση ότι τα εμβόλια, εκτός από την επίδρασή τους κατά της ειδικής για το εμβόλιο νόσου, μπορεί επίσης να έχουν «μη ειδικά αποτελέσματα» που επηρεάζουν τον κίνδυνο άσχετων ασθενειών. Τα συσσωρευμένα στοιχεία από επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι τα εμβόλια σε ορισμένες περιπτώσεις μπορούν να επηρεάσουν τη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα όλων των αιτιών με τρόπους που δεν εξηγούνται από την πρόληψη της νόσου που στοχεύει το εμβόλιο. Τα ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια έχουν συσχετιστεί μερικές φορές με μειώσεις στη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα που είναι μεγαλύτερες από τις αναμενόμενες. Αντίθετα, ορισμένα μη ζωντανά εμβόλια έχουν συσχετιστεί σε ορισμένα πλαίσια με αυξήσεις στη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα από κάθε αιτία. Οι μη ειδικές επιδράσεις είναι συχνά μεγαλύτερες για τα θηλυκά από τα αρσενικά άτομα. Ανοσολογικές μελέτες έχουν παράσχει αρκετούς μηχανισμούς που εξηγούν πώς τα εμβόλια μπορούν να ρυθμίσουν την ανοσολογική απόκριση σε άσχετα παθογόνα, όπως μέσω της εκπαιδευμένης έμφυτης ανοσίας, της κοκκιοποίησης έκτακτης ανάγκης και της ετερόλογης ανοσίας των Τ-κυττάρων. Αυτές οι πληροφορίες υποδεικνύουν ότι το πλαίσιο για τη δοκιμή, την έγκριση και τη ρύθμιση των εμβολίων πρέπει να ενημερωθεί για να προσαρμόζονται τα μη ειδικά αποτελέσματα. Επί του παρόντος, οι μη ειδικές επιδράσεις δεν καταγράφονται συνήθως στις κλινικές δοκιμές φάσης Ι-ΙΙΙ ή στην επιτήρηση ασφάλειας μετά την αδειοδότηση. Για παράδειγμα, η μόλυνση με Streptococcus pneumoniae που εμφανίζεται μήνες μετά τον εμβολιασμό διφθερίτιδας-τετάνου-κοκκύτη δεν θα θεωρηθεί ως αποτέλεσμα του εμβολιασμού, αν και τα στοιχεία δείχνουν ότι μπορεί κάλλιστα να είναι για γυναίκες. Εδώ, ως σημείο εκκίνησης για συζήτηση, προτείνουμε ένα νέο πλαίσιο που εξετάζει τις μη ειδικές επιδράσεις των εμβολίων τόσο στις δοκιμές φάσης ΙΙΙ όσο και μετά την αδειοδότηση.

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-αύξηση της ανοσίας

Βασικά σημεία

Το υπάρχον πλαίσιο για τη δοκιμή, την έγκριση και τη ρύθμιση των εμβολίων δεν θεωρεί ότι τα εμβόλια έχουν ευρείες επιπτώσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα που μπορεί να μεταβάλλουν τον κίνδυνο άσχετων λοιμώξεων. Είναι πλέον σαφές ότι τα εμβόλια μπορεί να έχουν σημαντικές μη ειδικές επιδράσεις που μπορεί άλλοτε να είναι πολύ ευεργετικές και άλλοτε επιβλαβείς. Στην τρέχουσα πρακτική, αυτό μπορεί να περάσει απαρατήρητο. Προτείνουμε ένα νέο πλαίσιο για τη δοκιμή, την έγκριση και τη ρύθμιση των εμβολίων, με δοκιμές φάσης ΙΙΙ, οι οποίες θα πρέπει να συλλέγουν δεδομένα για όλα τα συμπτώματα που προκύπτουν κατά την παρακολούθηση και με δοκιμές φάσης IV που έχουν σχεδιαστεί για την αξιολόγηση των επιπτώσεων του εμβολίου στη συνολική υγεία.

Οφέλη συμπληρώματος cistanche-πώς να ενισχύσετε το ανοσοποιητικό σύστημα

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1 Εισαγωγή: Τρέχον πλαίσιο για τη δοκιμή, την έγκριση και τη ρύθμιση των εμβολίων

Τα εμβόλια περιγράφονται ως βιολογικά παρασκευάσματα που επάγουν ανοσία έναντι ενός συγκεκριμένου παθογόνου με την επαγωγή Β-κυττάρων που παράγουν ειδικά παθογόνα αντισώματα, Β-μνήμης, Τ-μνήμης ή συνδυασμό κυτταρικών αποκρίσεων, που θυμούνται το παθογόνο και ανταποκρίνονται γρήγορα μετά από μολυσματική πρόκληση. Είναι ευρέως γνωστό ότι τα εμβόλια μπορεί να προκαλέσουν συχνές αλλά γενικά ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως πόνο στο σημείο της ένεσης, ερυθρότητα, πόνο και ίσως πυρετό ή κόπωση τις ημέρες μετά τον εμβολιασμό. Είναι επίσης αποδεκτό ότι τα εμβόλια, σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να εμφανιστούν εβδομάδες έως μήνες μετά τον εμβολιασμό. Η τρέχουσα διαδικασία κλινικών δοκιμών και έγκρισης βασίζεται στις ακόλουθες γενικά αποδεκτές έννοιες. Κατά τη διάρκεια μιας δοκιμής φάσης Ι, μικρές ομάδες υγιών εθελοντών λαμβάνουν το υποψήφιο εμβόλιο. Στη φάση ΙΙ, το εμβόλιο χορηγείται σε άτομα με χαρακτηριστικά που ταιριάζουν με αυτά για τα οποία προορίζεται το νέο εμβόλιο. Στη φάση ΙΙΙ, το εμβόλιο χορηγείται σε χιλιάδες συμμετέχοντες με τυχαιοποιημένο και τυφλό τρόπο, τόσο με ομάδα παρέμβασης όσο και με ομάδα ελέγχου, που ελέγχονται για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Η αποτελεσματικότητα είναι συνήθως ο πρωταρχικός στόχος. η ασφάλεια είναι συνήθως δευτερεύων στόχος. Η αποτελεσματικότητα τυπικά αξιολογείται συγκρίνοντας τις εμβολιασμένες και τις ομάδες ελέγχου σχετικά με την εμφάνιση της ειδικής για το εμβόλιο νόσου και/ή συσχετισμών προστασίας έναντι της κλινικής νόσου. Δεν υπάρχουν τυποποιημένα πρωτόκολλα για το πώς οι δοκιμές φάσης III θα πρέπει να συλλέγουν δεδομένα για την ασφάλεια, αλλά υπάρχουν ορισμένες κατευθυντήριες γραμμές [1]. Συνήθως, τα δεδομένα ασφάλειας συλλέγονται και αναφέρονται σε δύο ομάδες. Τα "επιδιωκόμενα" ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΕ) είναι αναμενόμενα συμβάντα που σχετίζονται με αντιδραστικότητα, όπως πόνος, ερυθρότητα και οίδημα στο σημείο της ένεσης και συλλέγονται συνήθως έως και 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Τα "ανεπιθύμητα" συμβάντα είναι απροσδόκητα συμβάντα που αναφέρονται αυθόρμητα από τον συμμετέχοντα. Συνήθως συλλέγονται για έως και 4 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση. Επιπλέον, οι συμμετέχοντες παρακολουθούνται για σοβαρά ΑΕ (ΣΑΕ, θάνατοι και νοσηλεία για οποιαδήποτε αιτία) και τυχόν προκαθορισμένα ΑΕ ειδικού ενδιαφέροντος για 6 μήνες μετά την τελευταία δόση. Για τα εμβόλια που περιέχουν νέα ανοσοενισχυτικά, συνιστάται η παρακολούθηση για τουλάχιστον 12 μήνες μετά την τελευταία δόση, ώστε να καταστεί δυνατή η τεκμηρίωση τυχόν αυτοάνοσων νόσων ή άλλων ΑΕ που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό [1]. Οι σπάνιες ΑΕ τυπικά δεν εκδηλώνονται σε προγράμματα κλινικών δοκιμών, και ακόμη κι αν εκδηλώνονται, συνήθως υπάρχουν πολύ λίγες περιπτώσεις για να συμπεράνουμε την αιτιότητα. Για παράδειγμα, εάν ένα εμβόλιο προκάλεσε σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια σε 1 στις 10,000 περιπτώσεις, θα χρειαζόταν μια μελέτη με 30,000 άτομα για να έχει 95% πιθανότητα να ανιχνεύσει έστω και μία περίπτωση [2 ]. Επομένως, μετά την κυκλοφορία ενός εμβολίου στην αγορά, υπάρχει ένα σύστημα αναφοράς όπου οι πάροχοι εμβολίων και το κοινό μπορούν να αναφέρουν προβλήματα υγείας ("παρακολούθηση ασφάλειας μετά την άδεια"). Εάν υπάρχει αμφιβολία σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια στην πραγματική ζωή ενός εμβολίου, οι ρυθμιστικές αρχές μπορούν επίσης να απαιτήσουν τη διεξαγωγή δοκιμής φάσης IV, μια μελέτη ασφάλειας μετά την έγκριση [3]. Αυτό το πλαίσιο λειτούργησε καλά για την παροχή πολυάριθμων νέων εμβολίων στην αγορά. εμβόλια που ήταν αποτελεσματικά κατά της συγκεκριμένης ασθένειας που έπρεπε να στοχεύσει το εμβόλιο και για τα οποία έχουμε εύλογη διαβεβαίωση ότι το εμβόλιο δεν σχετίζεται με συχνά σοβαρά συμβάντα που θα άλλαζαν τη σχέση οφέλους/κινδύνου. Ωστόσο, είναι πλέον προφανές ότι τα εμβόλια μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο άλλων ασθενειών με τρόπους που δεν είχαν προβλεφθεί όταν θεσπίστηκε το ισχύον πλαίσιο. Εδώ, προτείνουμε ότι χρειάζεται ένα νέο πλαίσιο για τη δοκιμή, την έγκριση και τη ρύθμιση των εμβολίων. Αυτό το πλαίσιο περιλαμβάνει αξιολόγηση των επιπτώσεων του εμβολίου σε λοιμώξεις άλλες από τη λοίμωξη-στόχο, και στη συνολική υγεία (όπως η θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, η νοσηλεία για όλες τις αιτίες ή τα ποσοστά συμβουλών για όλες τις αιτίες).

Στη συνέχεια, παρέχουμε ένα υπόβαθρο για αυτήν την πρόταση, η οποία βασίζεται στην ανακάλυψη των μη ειδικών επιδράσεων των εμβολίων. Στη συνέχεια, σκιαγραφούμε τα περιγράμματα του προτεινόμενου πλαισίου, ως αφετηρία για συζήτηση.

φυτικό κιστανάκι που ενισχύει το ανοσοποιητικό σύστημα

1.1 Παρατηρήσεις των μη ειδικών επιδράσεων των εμβολίων: Επιδημιολογικές μελέτες

Ιστορικά, υπάρχουν ανέκδοτες ενδείξεις ότι το εμβόλιο κατά της ευλογιάς μείωσε τον κίνδυνο πολλών άλλων ασθενειών [4]. Ο Calmette, συν-εφευρέτης του εμβολίου Bacillus Calmette-Guérin (BCG), σημείωσε ότι η θνησιμότητα μειώθηκε κατά 75% μεταξύ των παιδιών που εμβολιάστηκαν με BCG στο Παρίσι, πολύ περισσότερο από ό,τι θα μπορούσε να εξηγηθεί από την πρόληψη της φυματίωσης. υπέθεσε ότι το εμβόλιο μπορεί να έχει πρόσθετα οφέλη, ενισχύοντας τη γενική αντίσταση έναντι άλλων λοιμώξεων [5]. Τις δεκαετίες του 1960 και του 1970, ο Ρώσος ιολόγος Voroshilova διεξήγαγε μεγάλες δοκιμές ζωντανών εντεροϊών, συμπεριλαμβανομένου του από του στόματος εμβολίου κατά της πολιομυελίτιδας, και διαπίστωσε ότι μείωσαν σημαντικά τον κίνδυνο μόλυνσης από τη γρίπη [6]. Στη δεκαετία του 1980, όταν ο επιτόπιος σταθμός Ban Dim Health Project Δανίας-Γουινέας ξεκίνησε μια συστηματική έρευνα για τις συνολικές επιπτώσεις στην υγεία των εμβολίων που χρησιμοποιούνται συνήθως στην παιδική ηλικία, κατέστη σαφές ότι τα περισσότερα εμβόλια επηρέασαν τη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα από κάθε αιτία περισσότερο από ό,τι εξηγείται από την πρόληψη της νόσος στόχος. Αυτές οι επιδράσεις ονομάστηκαν «μη ειδικές επιδράσεις» των εμβολίων [7]. Προέκυψε ένα μοτίβο με διαφορές στα αποτελέσματα μεταξύ ζώντων εξασθενημένων εμβολίων και μη ζώντων εμβολίων. Τα ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια έχουν ευρέως ευεργετικά μη ειδικά αποτελέσματα [8], ευεργετικά μη ειδικά αποτελέσματα που παρατηρούνται ενώ είναι το πιο πρόσφατα χορηγούμενο εμβόλιο. Για παράδειγμα, τα παιδιά της Αφρικής, που λαμβάνουν ζωντανά εμβόλια, έχουν σημαντικά χαμηλότερη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες σε σύγκριση με τα παιδιά που δεν λαμβάνουν ζωντανά εμβόλια και η διαφορά δεν εξηγείται από τις διαφορές στη θνησιμότητα λόγω της λοίμωξης που στοχεύει το εμβόλιο [8]. Επειδή η θνησιμότητα σε τέτοια περιβάλλοντα οφείλεται κυρίως σε μολυσματικές ασθένειες, αυτό υποδηλώνει ότι τα εμβόλια μειώνουν την ευαισθησία σε άσχετες λοιμώξεις ή τη βαρύτητά τους και όπου ήταν δυνατό να διαχωριστεί με βάση τα αίτια θανάτου, οι μελέτες έχουν δείξει μια ιδιαίτερη επίδραση κατά των μολυσματικών θανάτων. 9, 10]. Χαμηλότερη από την αναμενόμενη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες έχει παρατηρηθεί για τέσσερα ζωντανά εμβόλια: εμβόλιο που περιέχει ιλαρά, εμβόλιο ευλογιάς, εμβόλιο BCG και εμβόλιο πολιομυελίτιδας από του στόματος [8]. Τα αρχικά δεδομένα προήλθαν από μελέτες παρατήρησης. Είναι δύσκολο να δοκιμαστούν ήδη εγκεκριμένα εμβόλια σε τυχαιοποιημένες δοκιμές, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις, ήταν δυνατό, για παράδειγμα, τυχαιοποιώντας παιδιά να λάβουν το εμβόλιο σε διαφορετικές ηλικίες, επιτρέποντας μια αμερόληπτη σύγκριση στο χρονικό διάστημα μεταξύ της πρώιμης ομάδας και η όψιμη ομάδα εμβολιάστηκε. Τέτοιες τυχαιοποιημένες δοκιμές έχουν επιβεβαιώσει σε μεγάλο βαθμό τα ευεργετικά μη ειδικά αποτελέσματα του εμβολίου BCG [9, 11], του εμβολίου ιλαράς [12, 13] και του από του στόματος εμβολίου κατά της πολιομυελίτιδας [14]. Ωστόσο, τα ευρήματα δεν ήταν πάντα συνεπή [15-17], ερμηνευμένα ως πιθανώς λόγω διαφορών στα στελέχη εμβολίων, ορισμένα στελέχη που έχουν ισχυρότερες ανοσολογικές επιδράσεις από άλλα[18] ή λόγω αλληλεπιδράσεων με άλλα εμβόλια που διέφεραν σε συχνότητα μεταξύ των δοκιμών ρυθμίσεις [19]. Έτσι, τα μη ειδικά αποτελέσματα εξαρτώνται από το πλαίσιο [20]. Σε αντίθεση με τα ζωντανά εμβόλια, ορισμένα μη ζωντανά εμβόλια, αν και είναι προστατευτικά έναντι της νόσου-στόχου του εμβολίου, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο άλλων λοιμώξεων, ιδιαίτερα σε γυναίκες, σε ορισμένα πλαίσια. Για παράδειγμα, σε περιβάλλοντα χαμηλού εισοδήματος, τα θηλυκά άτομα που λαμβάνουν ένα μη ζωντανό εμβόλιο διφθερίτιδας-τετάνου-κοκκύτη (DTP) έχουν 1,5-2 φορές υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας από γυναίκες που δεν έχουν λάβει το εμβόλιο και παρόμοιο αυξημένο κίνδυνο πάνω από αυτό των αρσενικών ατόμων που εμβολιάστηκαν με DTP [21]. Αυτό το πρότυπο έχει παρατηρηθεί για έξι μη ζωντανά εμβόλια: [8] Εμβόλιο DTP, πενταδύναμο εμβόλιο [22] (εμβόλια DTP συν ηπατίτιδας Β και αιμόφιλου γρίπης τύπου Β), εμβόλιο ηπατίτιδας Β [23], εμβόλιο αδρανοποιημένης πολιομυελίτιδας[24], Εμβόλιο γρίπης H1N1 [25] και εμβόλιο RTS, S κατά της ελονοσίας [26]. Αυτό δεν ήταν συνεπές σε όλες τις μελέτες [27, 28], επομένως οι μη ειδικές επιδράσεις, θετικές όσο και αρνητικές, μπορούν να τροποποιηθούν - πιο ξεκάθαρα από το φύλο [8, 21], αλλά και από παράγοντες όπως η χορήγηση άλλων τύπους εμβολίων [8]. Αυτές οι μη ειδικές επιδράσεις είναι πιο έντονες όταν ένα δεδομένο εμβόλιο είναι το πιο πρόσφατο εμβόλιο. Οι περισσότερες μελέτες έχουν διεξαχθεί σε παιδιά, τα οποία συνήθως λαμβάνουν συχνούς εμβολιασμούς, και ως εκ τούτου υπάρχουν λίγες μελέτες για τη διάρκεια των μη ειδικών επιδράσεων, εάν δεν χορηγηθούν άλλα εμβόλια. Ωστόσο, οι μη ειδικές επιδράσεις φαίνεται να διαρκούν τουλάχιστον 6 μήνες [8, 29] και μερικές φορές επιμένουν για πολλά χρόνια [30, 31]. Οι μη ειδικές επιδράσεις των εμβολίων αρχικά παρατηρήθηκαν σε περιβάλλοντα χαμηλού εισοδήματος με υψηλή θνησιμότητα λόγω μολυσματικών ασθενειών, αλλά μη ειδικές επιδράσεις έχουν επίσης αναφερθεί σε ορισμένες μελέτες από περιβάλλοντα υψηλού εισοδήματος, οι οποίες αξιολόγησαν τον κίνδυνο μη στοχευμένων μολυσματικών νοσηλεία ασθενειών [32, 33], επιβεβαιώνοντας ότι τα εμβόλια μπορούν να επηρεάσουν τον κίνδυνο άσχετων λοιμώξεων.

Οφέλη του cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

1.2 Ανοσολογικοί μηχανισμοί που υποκρύπτουν τις μη ειδικές επιδράσεις των εμβολίων

Υποστηρίζοντας τις συνεπείς παρατηρήσεις από επιδημιολογικές μελέτες, ανοσολογικές μελέτες έχουν δείξει τουλάχιστον τρεις επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα που προκαλούνται από το εμβόλιο που μπορούν να εξηγήσουν πώς ένα εμβόλιο μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο για άσχετες λοιμώξεις. Πρώτον, έχει αποδειχθεί ότι αρκετά εμβόλια αλλάζουν την ικανότητα των έμφυτων ανοσοκυττάρων να ανταποκρίνονται σε επακόλουθες άσχετες προκλήσεις, «εκπαιδευμένη έμφυτη ανοσία» [34]. Τα μονοκύτταρα και τα φυσικά κύτταρα δολοφόνοι από ανθρώπους που έχουν εμβολιαστεί με BCG δείχνουν αυξημένη παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών, όχι μόνο κατά την πρόκληση με Mycobacterium tuberculosis (το συγκεκριμένο παθογόνο) αλλά και μετά από πρόκληση με άσχετα παθογόνα όπως ο Staphylococcus aureus και η Candida albicans [35]. Αυτό προκαλείται μέσω επιγενετικών αλλαγών στους προαγωγείς και ενισχυτές των προφλεγμονωδών γονιδίων κυτοκίνης. Οι κλινικές επιπτώσεις έχουν αποδειχθεί: όταν ένα εμβόλιο BCG χορηγήθηκε σε εθελοντές ανθρώπους πριν από την πρόκληση με το εμβόλιο ζωντανού κίτρινου πυρετού, το ιικό φορτίο του κίτρινου πυρετού στην κυκλοφορία μειώθηκε [36]. Ομοίως, σε πειραματικές μελέτες σε ανθρώπους, το εμβόλιο BCG τροποποίησε την πορεία της πειραματικής μόλυνσης από ελονοσία [37]. Σε μια πρόσφατη μελέτη, το ενδοκυστικό BCG σε ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης προκάλεσε εκπαιδευμένη ανοσία και μείωσε τον κίνδυνο λοιμώξεων της αναπνευστικής οδού [38]. Η έμφυτη εκπαίδευση του ανοσοποιητικού έχει αποδειχθεί για ζωντανά εμβόλια όπως το εμβόλιο BCG και το εμβόλιο ευλογιάς [39] και πιο πρόσφατα επίσης το εμβόλιο COVID-19 με βάση τον αδενοϊό [40] και μπορεί να εξηγήσει γιατί αυτά τα εμβόλια έχουν ευεργετικά μη ειδικά υπάρχοντα. Αντίθετα, αρκετά μη ζωντανά εμβόλια (εμβόλιο DTP [41, 42], εμβόλιο τύφου [43] και εμβόλιο ευλογιάς που δεν αντιγράφεται [39]) έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν έμφυτη ανοσολογική ανοχή έναντι άσχετων παθογόνων προκλήσεων. Η αυξημένη έμφυτη ανοχή έναντι άλλων παθογόνων μπορεί να εξηγεί γιατί τα μη ζώντα εμβόλια σχετίζονται με αυξημένη ευαισθησία σε άλλες λοιμώξεις. Ωστόσο, το μοτίβο των ζωντανών εμβολίων που προκαλούν έμφυτη ανοσολογική εκπαίδευση και των μη ζώντων εμβολίων που προκαλούν έμφυτη ανοχή δεν είναι απολύτως συνεπές, επειδή πρόσφατα ορισμένα μη ζωντανά εμβόλια, όπως το αδρανοποιημένο εμβόλιο γρίπης, έχουν συσχετιστεί με επαγωγή εκπαιδευμένης ανοσίας, αν και αυτά τα αποτελέσματα εμφανίζονται εξαρτώμενη από ανοσοενισχυτικά στη σύνθεση [44, 45]. Δεύτερον, έχει αποδειχθεί ότι το εμβόλιο BCG που χορηγείται στα νεογνά οδηγεί σε επείγουσα κοκκιοποίηση που επεκτείνει τις δεξαμενές αποθήκευσης ουδετερόφιλων, απελευθερώνοντάς τα έτσι σε μεγαλύτερους αριθμούς ως απόκριση σε συνεχιζόμενη ή επακόλουθη μόλυνση με παθογόνα χωρίς εμβόλιο [46], μια εύλογη εξήγηση για την ισχυρές προστατευτικές επιδράσεις του εμβολίου BCG που χορηγείται κατά τη γέννηση στη θνησιμότητα από κάθε αιτία κατά τον πρώτο μήνα της ζωής [9]. Τρίτον, τα εμβόλια μπορεί να επάγουν διασταυρούμενα προστατευτικά Τ κύτταρα που μπορούν να ανταποκριθούν σε παθογόνα που δεν σχετίζονται με το παθογόνο του εμβολίου. Για παράδειγμα, στους ανθρώπους, τα διασταυρούμενα αντιδραστικά CD8+ Τ κύτταρα ειδικά για τον ιό της γρίπης μπορούν να συμβάλουν στον λεμφοπολλαπλασιασμό στη λοιμώδη μονοπυρήνωση που σχετίζεται με τον ιό Epstein-Barr [47] Οι ανοσολογικοί μηχανισμοί που διέπουν τις διαφορές φύλου στις μη ειδικές επιδράσεις των εμβολίων δεν έχουν ακόμη κατανοηθεί πλήρως, αλλά είναι καλά τεκμηριωμένο ότι τα αρσενικά και τα θηλυκά άτομα έχουν διαφορετικές ανοσοαποκρίσεις σε μια πρόκληση παθογόνου και ότι παρουσιάζουν διαφορετική δυναμική και κινητική [48, 49]. Επομένως, θα πρέπει να αναμένονται διαφορετικά αποτελέσματα με βάση το φύλο [48, 49]. Αν και εξακολουθεί να υπάρχει έλλειψη μελετών που συνδέουν ανοσολογικές μη ειδικές επιδράσεις με κλινικές ετερόλογες επιδράσεις, είναι πλέον σαφές ότι τα εμβόλια επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα με επιπρόσθετους τρόπους πέρα ​​από την επαγωγή της ειδικής για το εμβόλιο ανοσίας. Αυτό προσθέτει βιολογική αληθοφάνεια στις επιδημιολογικές μελέτες που δείχνουν ότι τα εμβόλια μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο άσχετων λοιμώξεων. Αυτή η νέα γνώση απαιτεί μια επαναξιολόγηση του τρέχοντος πλαισίου για τη δοκιμή, την έγκριση και τη ρύθμιση των εμβολίων.

2 Κενά στην τρέχουσα πρακτική

2.1 Ανεπαρκής εκτίμηση της επίδρασης των εμβολίων σε άσχετες λοιμώδεις ασθένειες και θνησιμότητα και νοσηρότητα από κάθε αιτία

Οι τρέχουσες δοκιμές φάσης ΙΙΙ μπορούν να καταγράψουν άσχετες λοιμώξεις ως ΑΕ, αλλά τέτοια συμβάντα θα ήταν "ανεπιθύμητα" και θα αναφέρονται μόνο κατόπιν υποψίας από τον συμμετέχοντα ή τον ερευνητή της μελέτης. Εάν άσχετες λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης οδηγήσουν σε θάνατο ή νοσηλεία, θα αποτυπώνονταν ως SAE, αλλά οι μελέτες συνήθως δεν θα μπορούσαν να ανιχνεύσουν σημαντικές διαφορές στα SAE μεταξύ των ομάδων. Εάν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα ποσοστά SAE μεταξύ των θεραπειών, οι κατευθυντήριες γραμμές ορίζουν ότι θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή εκτός εάν η δοκιμή σχεδιάστηκε για να αντιμετωπίσει προκαθορισμένες υποθέσεις σχετικά με τέτοια τελικά σημεία [1]. Επιπλέον, ορίζεται ότι η βιολογική αληθοφάνεια ότι τα SAE μπορεί να σχετίζονται με τον εμβολιασμό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν αποφασίζεται η ανάγκη περαιτέρω δοκιμών πριν ή μετά την αδειοδότηση για τη διερεύνηση και τον ποσοτικό προσδιορισμό των πιθανών κινδύνων [1]. Με την τρέχουσα άποψη ότι οι σχετικές επιδράσεις που προκαλούνται από το εμβόλιο είναι μόνο αυτές που είναι ειδικά για παθογόνο: εάν υπήρχε σημαντική διαφορά στην εμφάνιση SAE λόγω μη σχετιζόμενων λοιμώξεων στις δύο ομάδες—είτε χαμηλότερος ή υψηλότερος κίνδυνος στην παρέμβαση από ό,τι στην η ομάδα ελέγχου - αυτό πιθανότατα θα αποδιδόταν στην τύχη, καθώς θα κρίθηκε βιολογικά απίθανο ότι οφειλόταν στο εμβόλιο. Μετά την αδειοδότηση, οι επαγγελματίες υγείας και το λαϊκό κοινό έχουν ελάχιστη ιδέα ότι άσχετες λοιμώξεις που εμφανίζονται ίσως εβδομάδες έως μήνες μετά τον εμβολιασμό θα μπορούσαν να σχετίζονται με επιπτώσεις μετά τον εμβολιασμό, και επομένως δεν θα υπάρξει καμία ή πολύ περιορισμένη αναφορά τέτοιων συμβάντων. Αντίστοιχα, είναι δυνατό να εισαχθεί στο πρόγραμμα εμβολιασμού ένα νέο εμβόλιο που σχετίζεται με επιδράσεις σε άλλες λοιμώξεις και θνησιμότητα και νοσηρότητα από κάθε αιτία —θετική ή αρνητική— χωρίς αυτές να ανιχνεύονται. Για παράδειγμα, το εμβόλιο «υψηλού τίτλου» κατά της ιλαράς (HTMV) που εισήχθη από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας το 1989 σε περιοχές με υψηλή συχνότητα μόλυνσης από ιλαρά ήταν πλήρως προστατευτικό έναντι της ιλαράς. Η εισαγωγή του βασίστηκε στην ικανότητά του να προκαλεί ορομετατροπή παρουσία μητρικών αντισωμάτων και στην έλλειψη ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με μερικές εκατοντάδες παιδιά που λαμβάνουν το τυπικό εμβόλιο ιλαράς και 63 μη εμβολιασμένα παιδιά [50]. Όταν ανεξάρτητοι ερευνητές εξέτασαν τα μη ειδικά αποτελέσματα του εμβολίου σε τυχαιοποιημένες δοκιμές, συγκρίνοντας το HTMV με το τυπικό εμβόλιο ιλαράς, το HTMV συσχετίστηκε με διπλασιασμό της θνησιμότητας σε γυναίκες σε σύγκριση με το τυπικό εμβόλιο ιλαράς [51]. Σε απάντηση, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας απέσυρε το HTMV το 1992 [52], όταν αυτά τα ευρήματα είχαν επαναληφθεί αρκετές φορές. Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης που πραγματοποιήθηκε στη συνέχεια [53] έδειξαν ότι με το επίπεδο θνησιμότητας εκείνη την εποχή στην Αφρική, η συνεχιζόμενη χρήση του HTMV θα μπορούσε να είχε οδηγήσει σε έως και 500,{22}} υπερβολικούς θανάτους γυναικών ετησίως σε Αφρική. Αν οι ανεξάρτητοι ερευνητές δεν είχαν αξιολογήσει την επίδραση του HTMV στη συνολική υγεία, οι αρνητικές μη ειδικές και θανατηφόρες επιπτώσεις της εισαγωγής του HTMV σε γυναίκες θα είχαν περάσει πιθανότατα απαρατήρητες. Ακόμη και αν είχε παρατηρηθεί υπερβολική θνησιμότητα, με την τρέχουσα αντίληψη των μηχανισμών εμβολίων, ελάχιστη σκέψη θα είχε δοθεί στην πιθανότητα ότι η εισαγωγή του HTMV θα συνδεόταν με θανατηφόρα μη ειδικά αποτελέσματα, για ένα εμβόλιο που κρίνεται αποτελεσματικό και ασφαλές. Ομοίως, η τρέχουσα πρακτική δεν επιτρέπει την ανίχνευση ευεργετικών μη ειδικών επιδράσεων των εμβολίων.

2.2 Ανεξαρτησία περιβάλλοντος έναντι εξάρτησης περιβάλλοντος

Πολλές μελέτες δείχνουν ότι τα θηλυκά άτομα ανταποκρίνονται με ισχυρότερες αποκρίσεις αντισωμάτων αλλά και περισσότερες παρενέργειες από τα αρσενικά άτομα [54-57]. Αν και η ισχύς της ανοσολογικής απόκρισης μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με το φύλο και άλλους παράγοντες, όπως η ηλικία [55-57] και το γεωγραφικό πλάτος, η τρέχουσα κλινική πρακτική υποθέτει σε μεγάλο βαθμό ότι τα αποτελέσματα του εμβολίου είναι ανεξάρτητα από το πλαίσιο, δηλαδή ότι ένα σωστά εφαρμοσμένο εμβόλιο θα προκαλέσει προστασία στα περισσότερα άτομα. Οι δοκιμές Φάσης ΙΙΙ συχνά στοχεύουν στη συμπερίληψη και των δύο φύλων, αλλά συχνά χρησιμοποιούν αρκετά στενά κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού. Άλλες παρεμβάσεις στην υγεία που μπορεί να επηρεάσουν το ανοσοποιητικό σύστημα, όπως άλλα εμβόλια που λαμβάνονται πριν ή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, σπάνια λαμβάνονται υπόψη. Τα εμβόλια που χορηγούνται ταυτόχρονα μπορούν να διερευνηθούν, αλλά μόνο για να ανιχνευθεί εάν υπάρχει παρεμβολή στη δημιουργία ανοσολογικών αποκρίσεων ή μη αποδεκτή αντιδραστικότητα. Όπως υποδεικνύεται στην Εισαγωγή, οι μη ειδικές επιδράσεις των εμβολίων, αντίθετα, ποικίλλουν σημαντικά ανάλογα με το πλαίσιο [8, 20]. Η ανοσολογική απόκριση σε ένα εμβόλιο δεν περιορίζεται σε συγκεκριμένα Β και Τ κύτταρα, αλλά επηρεάζεται από την κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος τη στιγμή του εμβολιασμού, συμπεριλαμβανομένων άλλων παρεμβάσεων και εξωτερικών παραγόντων που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Τέτοιες αλληλεπιδράσεις μπορεί να μην ληφθούν υπόψη από τους σπινολόγους του vac, αλλά είναι πολύ γνωστές στη φαρμακολογία, όπου είναι καθιερωμένη πρακτική η αναζήτηση αλληλεπιδράσεων, για παράδειγμα, μεταξύ φαρμάκων που επηρεάζουν το κυτόχρωμα P450 [58]. Οι μη ειδικές επιδράσεις μπορεί να εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την προσωρινή σειρά εμβολιασμού [8]. Για παράδειγμα, ένα μη ζωντανό εμβόλιο DTP που χορηγείται μετά από ένα ζωντανό εμβόλιο που περιέχει ιλαρά σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες σε γυναίκες, ενώ ένα εμβόλιο ιλαράς που χορηγείται μετά από ένα εμβόλιο DTP σχετίζεται με μειωμένη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες [27. ]. Άλλοι αναγνωρισμένοι τροποποιητές συνδεδεμένων επιδράσεων περιλαμβάνουν παρεμβάσεις που επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα, όπως συμπληρώματα βιταμίνης Α και συννοσηρότητες που επηρεάζουν την ανοσολογική κατάσταση. Η επίδραση του συμπληρώματος βιταμίνης Α έχει αποδειχθεί ότι εξαρτάται περισσότερο από τα εμβόλια με τα οποία χορηγείται παρά από τον βαθμό ανεπάρκειας βιταμίνης Α, γεγονός που είναι πολύ ευεργετικό όταν χορηγείται τη στιγμή ενός ζωντανού εμβολίου που περιέχει ιλαρά, αλλά όχι τη στιγμή ενός μη ζώντος εμβολίου DTP σε γυναίκες [59]. Οι αλληλεπιδράσεις μπορούν επίσης να συμβούν μεταξύ των γενεών. Η μητρική εκκίνηση με εμβόλιο μπορεί να επηρεάσει τη μη ειδική ανταπόκριση του παιδιού της στο εμβόλιο, για παράδειγμα, ο εμβολιασμός BCG είναι σημαντικά πιο ωφέλιμος για τα παιδιά των γυναικών που εμβολιάστηκαν οι ίδιες με BCG από ό,τι στα παιδιά μη εμβολιασμένων με BCG γυναικών [60. 61]. Ως εκ τούτου, η τρέχουσα πρακτική έχει δύο σημαντικές ελλείψεις: δεν δίνει έμφαση στη συστηματική αξιολόγηση των μη ειδικών επιπτώσεων σε μη σχετιζόμενες λοιμώξεις και στις συνολικές επιπτώσεις στην υγεία, και σπάνια λαμβάνει υπόψη τους τροποποιητές του αποτελέσματος.

3 Προτεινόμενο νέο πλαίσιο

Για να ανιχνεύσουμε εάν ένα εμβόλιο έχει σημαντικά μη ειδικά αποτελέσματα με συνέπειες για τη συνολική υγεία, προτείνουμε ένα νέο πλαίσιο για τη δοκιμή, την έγκριση και τη ρύθμιση ενός εμβολίου κατά μιας ασθένειας για την οποία δεν υπάρχει ήδη υπάρχον εμβόλιο (Πίνακας 1) [Εάν υπάρχει είναι ήδη εγκεκριμένο εμβόλιο κατά της νόσου, θα υπάρξουν και άλλες σκέψεις: π.χ. εάν το νέο εμβόλιο και το εγκεκριμένο εμβόλιο θα πρέπει να συγκριθούν απευθείας σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή. Αυτό θα είχε νόημα εάν το εγκεκριμένο εμβόλιο είχε ήδη αξιολογηθεί για τις μη ειδικές του επιδράσεις].

3.1 Δοκιμές Φάσης ΙΙΙ

• Οι δοκιμές θα πρέπει να περιλαμβάνουν τον αναμενόμενο πληθυσμό-στόχο, όπως ήδη συνιστάται, αλλά δεν ακολουθείται πάντα [62]. • Η ομάδα ελέγχου πρέπει να έχει μόνο φυσιολογικό ορό, άλλη ουδέτερη θεραπεία ή καμία παρέμβαση—όχι άλλο εμβόλιο ή ανοσοενισχυτικό που μπορεί να έχει μη ειδικά αποτελέσματα, επομένως δεν είναι πραγματικός έλεγχος [63]. • Οι δοκιμές θα πρέπει ιδανικά, εάν είναι δυνατόν, να διεξάγονται με έναν αρκετά μεγάλο πληθυσμό μελέτης ώστε να αποκλειστεί, με προκαθορισμένο βαθμό βεβαιότητας, οποιοσδήποτε σημαντικός κίνδυνος σοβαρών εκβάσεων από το εμβόλιο, όπως αυξημένη θνησιμότητα από κάθε αιτία ή νοσηλεία.

Πίνακας 1 Τρέχουσα και προτεινόμενη αξιολόγηση της ασφάλειας του εμβολίου

• Μια συστηματική παρακολούθηση για όλα τα συμπτώματα θα πρέπει να είναι για τουλάχιστον 12 μήνες για την καταγραφή όλων των αιτιών για την υγεία, μη ειδικών επιδράσεων (θετικών και αρνητικών) και πιθανών ΑΕ. Όλα τα συμπτώματα που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της πλήρους διάρκειας θα πρέπει να κωδικοποιούνται ανά κατηγορία συμπτωμάτων/νόσων και ανά φύλο και ηλικία. Θα πρέπει να αναφέρονται στη δημοσίευση της δοκιμής και στις ρυθμιστικές αρχές με επαρκή λεπτομέρεια ώστε να επιτρέπεται ο έλεγχος από ανεξάρτητους ερευνητές. • Η αξιολόγηση της βιολογικής αληθοφάνειας θα πρέπει να περιλαμβάνει την πιθανότητα ότι μια άσχετη λοίμωξη ή αυξημένη βαρύτητα της λοίμωξης μπορεί να οφείλεται σε μη ειδικές επιδράσεις, για παράδειγμα, μια λοίμωξη με Streptococcus pneumoniae που εμφανίζεται μήνες μετά τον εμβολιασμό DTP θα μπορούσε κάλλιστα να είναι αποτέλεσμα του εμβολίου. • Θα πρέπει να αναλύονται και να αναφέρονται τα ειδικά καθώς και τα μη ειδικά αποτελέσματα του εμβολίου, εφαρμόζοντας την αρχή της πρόθεσης για θεραπεία από την ημέρα της τυχαιοποίησης. • Οι δοκιμές εμβολίων θα πρέπει να καταγράφουν συστημικά και να αναφέρουν άλλες παρεμβάσεις που πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια μιας παρακολούθησης που μπορεί να επηρεάσουν το ανοσοποιητικό σύστημα, για παράδειγμα, εάν οι συμμετέχοντες έλαβαν άλλα εμβόλια. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια θα πρέπει να αναφέρονται πριν και μετά από τέτοιες πρόσθετες παρεμβάσεις. • Παράλληλα, συνιστάται να αναζητούνται κατάλληλοι βιοδείκτες τόσο για θετικές όσο και για αρνητικές μη ειδικές επιδράσεις. Στο μέλλον, τέτοιοι βιοδείκτες θα μπορούσαν ενδεχομένως να χρησιμεύσουν ως σήματα "stop-go" ήδη στις δοκιμές φάσης Ι/ΙΙ.

3.2 Δοκιμές μετά την αδειοδότηση

Μόλις εγκριθεί ένα εμβόλιο, θα πρέπει να κατανέμεται τυχαία για να διασφαλιστεί ότι μεγάλες ομάδες αρχικώς συγκρίσιμων εμβολιασμένων και μη εμβολιασμένων ομάδων πληθυσμού μπορούν να παρακολουθούνται και να συγκρίνονται με την πάροδο του χρόνου. Αυτό θα επέτρεπε την ανίχνευση διαφορών στη συχνότητα εμφάνισης ή τη σοβαρότητα άλλων ασθενειών και θα παρείχε μια αξιολόγηση της επίδρασης του εμβολίου στη συνολική υγεία και της σχέσης κόστους-αποτελεσματικότητάς του. Υπάρχουν διάφοροι τρόποι για να γίνει αυτό. Ένας τρόπος είναι να εισαχθεί το νέο εμβόλιο με τη μορφή μιας τυχαιοποιημένης δοκιμής σε ομάδες. η μονάδα τυχαιοποίησης θα μπορούσε να είναι κλινικές γενικής ιατρικής, δήμοι ή περιφέρειες. Τέτοιες τυχαιοποιημένες δοκιμές με βάση τον πληθυσμό έχουν πραγματοποιηθεί στη Φινλανδία [64]. Εναλλακτικά, το εμβόλιο μπορεί να εισαχθεί σταδιακά, σε σχέδιο βηματικής σφήνας. Για παράδειγμα, έναρξη εμβολιασμού σε μια περιοχή και σταδιακά, σε μήνες ή χρόνια, εισαγωγή του σε άλλες περιοχές. Ο τελικός σχεδιασμός της αξιολόγησης μετά την αδειοδότηση (είτε διενεργείται ως τυχαιοποιημένη δοκιμή είτε με ανάπτυξη σταδιακής σφήνας ή κάτι άλλο) θα πρέπει να τριγωνιστεί με βάση προηγούμενες γνώσεις από τη δοκιμή φάσης III και πληροφορίες σχετικά με τον τύπο του εμβολίου . Με βάση τα τρέχοντα στοιχεία, εάν πρόκειται για νέο τύπο εμβολίου ή εάν το εμβόλιο δεν είναι ζωντανό, θα πρέπει να ζητηθεί μια τυχαιοποιημένη δοκιμή. Επιπλέον, εάν η δοκιμή φάσης ΙΙΙ δεν δείξει επίδραση στη θνησιμότητα ή τη νοσηρότητα όλων των αιτιών που είναι σύμφωνη με ό,τι αναμενόταν με βάση τις επιδράσεις του εμβολίου κατά της νόσου-στόχου ή/και εάν οι συλλεγμένοι βιοδείκτες ή/και ανοσολογικές μελέτες αποκαλύψουν σήματα αυξημένης έμφυτης ανοσολογικής ανοχής, αυτό θα πρέπει να προκαλέσει μια πιο ενδελεχή αξιολόγηση της φάσης IV. Είναι σημαντικό, αυτές οι αξιολογήσεις μετά την αδειοδότηση θα πρέπει να περιλαμβάνουν πληροφορίες για το πλαίσιο, επειδή, όπως αναφέρθηκε, η επίδραση ενός εμβολίου στη συνολική υγεία εξαρτάται από παράγοντες όπως το φύλο και μπορεί να τροποποιηθεί από την κατάσταση εμβολιασμού του λήπτη, από άλλα εμβόλια και παρεμβάσεις ο λήπτης λαμβάνει κατά τη διάρκεια μιας παρακολούθησης και άλλους παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Τουλάχιστον, ένα πρόγραμμα θα πρέπει να αξιολογεί τις συνολικές επιπτώσεις στην υγεία των νέων εμβολίων ξεχωριστά για γυναίκες και άνδρες. Αυτές οι συστάσεις θα οδηγούσαν σταδιακά στη δημιουργία μιας παγκόσμιας βάσης δεδομένων γνώσεων σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις των εμβολίων με κλινικές συνέπειες και τρόπους δοκιμής αυτών.

3.3 Οικονομικά ζητήματα

Το κόστος της διεξαγωγής μιας δοκιμής εμβολίου φάσης ΙΙΙ είναι προς το παρόν ευθύνη του κατασκευαστή. Η προοπτική επέκτασης των δοκιμών φάσης ΙΙΙ για να συμπεριλάβουν περισσότερους συμμετέχοντες έχει σημαντικό σχετικό κόστος. Ωστόσο, με πιο ισχυρά αποτελέσματα, αυτό μπορεί να μειώσει την ανάγκη για ορισμένες μελέτες μετά την αδειοδότηση και τα πρόσθετα οφέλη για την υγεία πέρα ​​από την ειδική προστασία έναντι της νόσου μπορεί να οδηγήσουν σε ευρύτερη απορρόφηση του εμβολίου, αναπόφευκτα με την υποστήριξη των κυβερνήσεων και των υγειονομικών αρχών. Ως εκ τούτου, υπάρχει δυνατότητα για συγχρηματοδότηση από την κυβέρνηση και τον ιδιωτικό τομέα των δοκιμών εμβολίων φάσης ΙΙΙ. Η αξιολόγηση μετά την αδειοδότηση μπορεί να πραγματοποιηθεί ως δοκιμή φάσης IV, που χορηγείται από τον προγραμματιστή σε συνεργασία με την κυβέρνηση. Πράγματι, μπορεί να είναι προτιμότερο η εποπτεία για την αξιολόγηση μετά την αδειοδότηση να είναι στην αποκλειστική δικαιοδοσία των υγειονομικών αρχών, προκειμένου να διασφαλιστεί η αυθεντικότητα.

3.4 Δεοντολογικά ζητήματα

Το προτεινόμενο πλαίσιο εγείρει ορισμένα σημαντικά ηθικά ζητήματα. Ακόμη και σε καταστάσεις χωρίς υπάρχοντα εμβόλια, ορισμένοι θα υποστήριζαν ότι η ομάδα ελέγχου πρέπει να έχει κάποιο είδος παρέμβασης. Ωστόσο, όπως υποστηρίζεται από μια ομάδα εμπειρογνωμόνων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, η χρήση εικονικού φαρμάκου σε δοκιμές εμβολίων είναι δεοντολογικά αποδεκτή όταν δεν υπάρχει αποτελεσματικό και ασφαλές εμβόλιο [65]. Μεγαλύτερες δοκιμές φάσης ΙΙΙ με μεγαλύτερη διάρκεια θα μπορούσαν να προκαλέσουν καθυστερήσεις στην κυκλοφορία ενός νέου εμβολίου. Η τυχαιοποιημένη ή σταδιακή κυκλοφορία ενός νέου εμβολίου θα σήμαινε ότι το εμβόλιο δεν θα είναι διαθέσιμο για όλους από την ημερομηνία έγκρισης. Ωστόσο, δεδομένης της πραγματικότητας των περιορισμών της παραγωγικής ικανότητας σε συνδυασμό με τη συχνά αργή απελευθέρωση ενός νέου εμβολίου, το προτεινόμενο πλαίσιο δεν είναι μόνο ρεαλιστικό αλλά και πιθανώς πιο επωφελές για τη συνολική υγεία του πληθυσμού. Δεν είναι πλέον βάσιμο να αγνοούμε τις συσσωρευμένες ενδείξεις ότι τα εμβόλια έχουν ευρείες επιπτώσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα και ως εκ τούτου τον κίνδυνο για άλλες λοιμώξεις και τελικά τον κίνδυνο θνησιμότητας και νοσηρότητας από κάθε αιτία. Η αγνόηση των μη ειδικών επιδράσεων του εμβολίου θα κινδύνευε τα νέα εμβόλια να αυξήσουν τη νοσηρότητα από κάθε αιτία και ακόμη και τη θνησιμότητα, υπονομεύοντας έτσι σοβαρά την αξιοπιστία των προγραμμάτων εμβολίων. Για παράδειγμα, η εισαγωγή του HTMV θα είχε οδηγήσει σε σημαντικές αυξήσεις στην παιδική θνησιμότητα εάν οι μη ειδικές επιπτώσεις δεν είχαν εντοπιστεί από ανεξάρτητους ερευνητές. Ένας φόβος είναι ότι αυτές οι προτεινόμενες αλλαγές στο τρέχον πλαίσιο για τη δοκιμή, την έγκριση και τη ρύθμιση των εμβολίων μπορεί να ανοίξουν την πόρτα σε μια αδικαιολόγητη συζήτηση για την ασφάλεια των εμβολίων, ενισχύοντας επομένως το κίνημα κατά του εμβολιασμού. Ωστόσο, κατά την άποψή μας, θα ήταν καταστροφικό εάν στο κίνημα κατά του εμβολιασμού δινόταν αυτό το είδος εξουσίας να ορίσει, και ενδεχομένως να περιορίσει, τη χρήση μιας ορθής επιστημονικής μεθόδου προς τα εμπρός. Πιστεύουμε ότι το κοινό θα κατανοήσει τη λογική αυτής της αιτιολογημένης προσέγγισης, υγειονομικά, επιστημονικά και οικονομικά. Πιθανότατα, αυτές οι πρωτοβουλίες θα αντιμετωπίσουν τις ανησυχίες για την ασφάλεια και θα αυξήσουν την εμπιστοσύνη στις υγειονομικές αρχές για να μετριάσουν τον δισταγμό των εμβολίων και να αντιμετωπίσουν τη ρητορική του αντιεμβολιαστικού κινήματος.

Σκόνη κιστάνς

4. Συμπεράσματα

Επί του παρόντος, υπάρχει ένα καλά ανεπτυγμένο πλαίσιο για τη δοκιμή, την έγκριση και τη ρύθμιση των εμβολίων. Ωστόσο, με όσα γνωρίζουμε σήμερα, δεν δοκιμάζουμε βέλτιστα τα εμβόλια πριν από την εισαγωγή τους. Υπάρχει ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων ότι τα εμβόλια έχουν ευρείες επιπτώσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα και τον κίνδυνο άσχετων λοιμώξεων. Για τη βελτιστοποίηση των οφελών του εμβολίου, τη μείωση της πιθανής βλάβης και τη διατήρηση της εμπιστοσύνης του κοινού, είναι σημαντικό να τεκμηριωθεί ότι ένα δεδομένο εμβόλιο έχει καθαρή ευεργετική επίδραση στη συνολική υγεία. Με αυτό το άρθρο, ελπίζουμε να ξεκινήσουμε μια συζήτηση για το πώς θα μπορούσε να επιτευχθεί καλύτερα.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. ΠΟΙΟΣ. Κατευθυντήριες γραμμές για την κλινική αξιολόγηση των εμβολίων: ρυθμιστικές προσδοκίες; 2017. WHO Technical Report Series 1004, Annex 9, 2017. Διαθέσιμο στη διεύθυνση https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-web-annex-9

2. Onakpoya IJ. Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες σε κλινικές δοκιμές: κατανόηση του κανόνα των τριών. BMJ Evid Based Med. 2018; 23 (1): 6.

3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (Επιμέλεια) Δοκιμές πεδίου για παρεμβάσεις υγείας: μια εργαλειοθήκη. Οξφόρδη: Oxford University Press; 2015

4. Mayr A. Αξιοποίηση των θετικών παρενεργειών του εμβολιασμού κατά της ευλογιάς. J Vet Med B Infect Dis Vet Δημόσια Υγεία. 2004;51(5):199–201.

5. Calmette A. Προληπτικός εμβολιασμός κατά της φυματίωσης με BCG. Proc R Soc Med. 1931, 24(11):1481–90.

6. Voroshilova MK. Πιθανή χρήση μη παθογόνων εντεροϊών για τον έλεγχο της ανθρώπινης νόσου. Prog Med Virol. 1989; 36:191-202.

7. Aaby P, Benn CS. Ανάπτυξη της έννοιας των ευεργετικών μη ειδικών επιδράσεων των ζωντανών εμβολίων με επιδημιολογικές μελέτες. Clin Microbiol Infect. 2019; 25 (12): 1459–67.

8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac τεχνολογία: καιρός να αλλάξετε το παράδειγμα; Lancet Infect Dis. 2020; 20(10):e274–83.

9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund Ν, Monteiro Ι, Jensen KJ, Erik sen HB, et αϊ. Πρώιμη BCG-Δανία και νεογνική θνησιμότητα μεταξύ βρεφών με βάρος<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90. 

10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel Η, et al. Άμεσος εμβολιασμός Bacille Calmette Guérin σε νεογνά που χρειάζονται περιγεννητική θεραπεία στο μαιευτήριο στη Γουινέα-Μπισάου: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. J Infect Dis. 2021; 224 (11): 1935–44.

11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H, et al. Μη ειδικές επιδράσεις που προκαλούνται από το BCG σε ετερόλογες λοιμώδεις νόσους σε νεογνά από την Ουγκάντα: μια τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή ερευνητή. Lancet Infect Dis. 2021; 21 (7): 993-1003.

12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A, et al. Μη ειδικές επιδράσεις του τυπικού εμβολίου ιλαράς σε ηλικία 4,5 και 9 μηνών στην παιδική θνησιμότητα: τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. BMJ. 2010; 341:c6495.

13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, et al. Η επίδραση μιας δεύτερης δόσης εμβολίου ιλαράς σε ηλικία 18 μηνών σε μη τυχαίους θανάτους και εισαγωγές στο νοσοκομείο στη Γουινέα-Μπισάου: ενδιάμεση ανάλυση μιας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης δοκιμής. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.

14. Lund Ν, Andersen Α, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa Α, Biering-Sorensen S, et αϊ. Η επίδραση του από του στόματος εμβολίου πολιομυελίτιδας κατά τη γέννηση στη βρεφική θνησιμότητα: μια τυχαιοποιημένη δοκιμή. Clin Infect Dis. 2015; 61 (10): 1504–11.

15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi Μ, et al. Δύο τυχαιοποιημένες δοκιμές της επίδρασης του ρωσικού στελέχους Bacillus Calmette-Guérin μόνο ή με από του στόματος εμβόλιο πολιομυελίτιδας στη νεογνική θνησιμότητα σε βρέφη με βάρος<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202. 

16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C, et al. Επίδραση του πρώιμου εμβολιασμού δύο δόσεων κατά της ιλαράς στην παιδική θνησιμότητα και την τροποποίηση από το μητρικό αντίσωμα ιλαράς στη Γουινέα-Μπισάου, Δυτική Αφρική: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή ανοιχτής ετικέτας ενός κέντρου. EClinical Medicine. 2022; 49: 101467.

17. Fisker ΑΒ, Nebie Ε, Schoeps Α, Martins C, Rodrigues Α, Zakane Α, et al. Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή δύο κέντρων μιας πρόσθετης πρώιμης δόσης εμβολίου ιλαράς: επιδράσεις στη θνησιμότητα και τα επίπεδα αντισωμάτων ιλαράς. Clin Infect Dis. 2018; 66 (10): 1573–80.

18. Curtis N. BCG Εμβολιασμός και νεογνική θνησιμότητα από κάθε αιτία. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.

19. Aaby Ρ, Andersen Α, Martins CL, Fisker ΑΒ, Rodrigues Α, Whittle HC, et αϊ. Έχει το από του στόματος εμβόλιο πολιομυελίτιδας μη ειδικά αποτελέσματα στη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες; Φυσικά πειράματα σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή του πρώιμου εμβολίου ιλαράς. BMJ Open. 2016; 6(12): e013335.

20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Ευεργετικές μη ειδικές επιδράσεις των ζωντανών εμβολίων κατά του COVID-19 και άλλων άσχετων λοιμώξεων. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.

21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Συνδέεται η διφθερίτιδα-τετάνος-κοκκύτης (DTP) με αυξημένη θνησιμότητα των γυναικών; Μια μετα-ανάλυση που δοκιμάζει τις υποθέσεις των διαφοροποιημένων φύλου μη ειδικών επιδράσεων του εμβολίου DTP. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016; 110 (10): 570–81.

22. Fisker ΑΒ, Ravn Η, Rodrigues Α, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS, et αϊ. Η συγχορήγηση εμβολίων ζωντανής ιλαράς και κίτρινου πυρετού και αδρανοποιημένων πενταδύναμων εμβολίων σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα σε σύγκριση μόνο με τα εμβόλια ιλαράς και κίτρινου πυρετού. Μια μελέτη παρατήρησης από τη Γουινέα-Μπισάου. Εμβόλιο. 2014; 32 (5): 598–605.

23. Garly ML, Jensen Η, Martins CL, Bale C, Balde ΜΑ, Lisse ΙΜ, et αϊ. Ο εμβολιασμός κατά της ηπατίτιδας Β που σχετίζεται με υψηλότερη θνησιμότητα γυναικών από ανδρών στη Γουινέα-Μπισάου: μια μελέτη παρατήρησης. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.

24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn Η, Martins C, Bale C, et αϊ. Αυξημένη αναλογία θνησιμότητας γυναικών-ανδρών που σχετίζεται με αδρανοποιημένα εμβόλια πολιομυελίτιδας και διφθερίτιδας-τετάνου-κοκκύτη: παρατηρήσεις από δοκιμές εμβολιασμού στη Γουινέα-Μπισάου. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.

25. Andersen Α, Fisker ΑΒ, Rodrigues Α, Martins C, Ravn Η, Lund Ν, et αϊ. Εθνικές εκστρατείες εμβολιασμού με εμβόλιο πολιομυελίτιδας από του στόματος μειώνουν τη θνησιμότητα από κάθε αιτία: ένα φυσικό πείραμα σε επτά τυχαιοποιημένες δοκιμές. Μέτωπο Δημόσιας Υγείας. 2018; 6:13.

26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S εμβόλιο ελονοσίας και αυξημένη θνησιμότητα στα κορίτσια. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.

27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H, et al. Συσχέτιση εμβολίων BCG, DTP και ιλαράς με παιδική θνησιμότητα: συστηματική ανασκόπηση. BMJ. 2016; 13(355): i5170.

28. Aaby P, Ravn Η, Benn CS. Η ανασκόπηση του ΠΟΥ για τις πιθανές μη ειδικές επιδράσεις του εμβολίου διφθερίτιδας-τετάνου-κοκκύτη. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.

29. Fine PE, Smith PG. "Μη ειδικές επιδράσεις των εμβολίων": μια σημαντική αναλυτική εικόνα και πρόσκληση για ένα εργαστήριο. Trop Med Int Health. 2007; 12 (1): 1–4.

30. Rieckmann Α, Villumsen Μ, Sorup S, Haugaard LK, Ravn Η, Roth Α, et αϊ. Οι εμβολιασμοί κατά της ευλογιάς και της φυματίωσης συνδέονται με καλύτερη μακροπρόθεσμη επιβίωση: μια μελέτη κοόρτης στη Δανία 1971–2010. Int J Epidemiol. 2017, 46 (2): 695–705.

31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez Α, Harrison LH, Santosham Μ, et αϊ. Συσχέτιση του εμβολιασμού BCG στην παιδική ηλικία με επακόλουθες διαγνώσεις καρκίνου: μια 60-ετής παρακολούθηση μιας κλινικής δοκιμής. JAMA Netw Open. 2019; 2(9): e1912014.

32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Ζωντανό εμβόλιο κατά της ιλαράς, της παρωτίτιδας και της ερυθράς και ο κίνδυνος εισαγωγών στο νοσοκομείο για μη στοχευμένες λοιμώξεις. ΤΖΑΜΑ. 2014; 311 (8): 826–35.

33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Κίνδυνος νοσηλείας μη στοχευμένων μολυσματικών ασθενειών μεταξύ παιδιών στις ΗΠΑ μετά από αδρανοποιημένα και ζωντανά εμβόλια, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017; 65 (5): 729–37.

34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Εκπαιδευμένη ανοσία: μια ανάμνηση για την έμφυτη άμυνα του ξενιστή. Μικρόβιο ξενιστή κυττάρων. 2011; 9 (5): 355–61.

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et αϊ. Το Bacille Calmette-Guerin επάγει την εξαρτώμενη από το NOD2-μη ειδική προστασία από επαναμόλυνση μέσω επιγενετικού επαναπρογραμματισμού των μονοκυττάρων. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.

36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. Ο εμβολιασμός BCG προστατεύει από πειραματική ιογενή μόλυνση στον άνθρωπο μέσω της επαγωγής κυτοκινών που σχετίζονται με εκπαιδευμένη ανοσία. Μικρόβιο ξενιστή κυττάρων. 2018;23(1):89-100.e5.

37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Αποτελέσματα ελεγχόμενης ανθρώπινης μόλυνσης από ελονοσία μετά από εμβολιασμό BCG. Nat Commun. 2019; 10 (1): 874.

38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH, et al. Το ενδοκυστικό BCG σε ασθενείς με μη μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης επάγει εκπαιδευμένη ανοσία και μειώνει τις λοιμώξεις του αναπνευστικού. J Immunother Cancer. 2023; 11(1): e005518.

39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard Α, van Crevel R, Benn CS, et al. Αντίθετες επιδράσεις του Vaccinia και της τροποποιημένης Vaccinia Ankara στην εκπαιδευμένη ανοσία. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019; 38 (3): 449–56.

40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ, et αϊ. Η εκπαιδευμένη ανοσία προκαλείται στους ανθρώπους μετά από ανοσοποίηση με εμβόλιο αδενοϊικού φορέα COVID-19. J Clin Invest. 2023; 133(2): e162581.

41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P, et al. Αλληλεπιδρώντα, μη ειδικά, ανοσολογικά αποτελέσματα του Bacille Calmette-Guerin και των αδρανοποιημένων εμβολίων πολιομυελίτιδας τετάνου-διφθερίτιδας-κοκκύτη: μια διερευνητική, τυχαιοποιημένη δοκιμή. Clin Infect Dis. 2020; 70 (3): 455–63.

42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT, et αϊ. Διαφορικές ως προς το φύλο μη ειδικές για το εμβόλιο ανοσολογικές επιδράσεις του εμβολιασμού διφθερίτιδας-τετάνου-κοκκύτη και ιλαράς. Clin Infect Dis. 2016; 63 (9): 1213–26.

43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS, et al. Διαφορικές επιδράσεις του εμβολίου BCG στις ανοσολογικές αποκρίσεις που προκαλούνται από τον εμβολιασμό με πολυσακχαρίτη vi για τον τυφοειδή πυρετό: μια διερευνητική τυχαιοποιημένη δοκιμή. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.

44. Wimmers F, Donato Μ, Kuo Α, Ashuach Τ, Gupta S, Li C, et αϊ. Το μονοκύτταρο επιγονιδιωματικό και μεταγραφικό τοπίο της ανοσίας στον αντιγριπικό εμβολιασμό. Κύτταρο. 2021;184(15):3915-35. ε21.

45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma Μ, Liu Z, et αϊ. Επαγωγή εκπαιδευμένης ανοσίας με εμβολιασμό κατά της γρίπης: αντίκτυπος στον COVID-19. PLoS Pathog. 2021; 17(10): e1009928.

46. ​​Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, et al. Η επείγουσα κοκκοποίηση που προκαλείται από τον εμβολιασμό BCG παρέχει ταχεία προστασία από τη νεογνική σήψη. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.

47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg Μ, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga Κ, et αϊ. Τα διασταυρούμενα αντιδραστικά CD8+ Τ κύτταρα ειδικά για τον ιό της γρίπης συμβάλλουν στον λεμφοπολλαπλασιασμό στη λοιμώδη μονοπυρήνωση που σχετίζεται με τον ιό Epstein Barr. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.

48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Διαφορές φύλου και φύλου στα αποτελέσματα του εμβολιασμού κατά τη διάρκεια της ζωής. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017; 6(33):577–99.

49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek ΝΕ, Marriott Ι, Marchant Α, Selin L, et αϊ. Διαφορές φύλου στις ειδικές για το εμβόλιο και μη στοχευμένες επιδράσεις των εμβολίων. Εμβόλιο. 2011;29(13):2349–54.

50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht Ρ, Zell ER, et al. Ανοσοποίηση βρεφών έξι μηνών με διαφορετικές δόσεις εμβολίων ιλαράς Edmonston-Zagreb και Schwarz. N Engl J Med. 1990; 322(9):580-7.

51. Aaby Ρ, Samb Β, Simondon F, Knudsen Κ, Seck AM, Bennett J, et αϊ. Ειδικές για το φύλο διαφορές στη θνησιμότητα μετά από εμβολιασμό υψηλού τίτλου κατά της ιλαράς στην αγροτική Σενεγάλη. Παγκόσμιο όργανο υγείας ταύρου. 1994;72(5):761-70.

52. Διευρυμένο Πρόγραμμα Ανοσοποίησης (EPI). Ασφάλεια εμβολίων ιλαράς υψηλού τίτλου. Wkly Epidemiol Rec. 1992; 67 (48): 357-61.

53. Knudsen KM, Aaby Ρ, Whittle Η, Rowe Μ, Samb Β, Simondon F, et αϊ. Παιδική θνησιμότητα μετά από τυπική, μεσαίου ή υψηλού τίτλου ανοσοποίηση κατά της ιλαράς στη Δυτική Αφρική. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665-73.

54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Το βιολογικό φύλο επηρεάζει την αποτελεσματικότητα του εμβολίου και την προστασία έναντι της γρίπης σε ποντίκια. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(49):12477–82.

55. Kuo Η, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu Η, et αϊ. Ειδικές για το φύλο επιδράσεις της ηλικίας και του δείκτη μάζας σώματος στις αποκρίσεις αντισωμάτων στα εμβόλια εποχικής γρίπης σε εργαζόμενους στον τομέα της υγείας. Εμβόλιο. 2022;40(11):1634–42.

56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M, et al. Συσχέτιση της αδυναμίας, της ηλικίας και του βιολογικού φύλου με το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο της ανοσίας που προκαλείται από το εμβόλιο αγγελιαφόρου RNA του κορωνοϊού 2 σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας. Clin Infect Dis. 2022;75(Suppl_1):S61–71.

57. Potluri Τ, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, et αϊ. Αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία στην επίδραση των στεροειδών φύλου στις αποκρίσεις του εμβολίου κατά της γρίπης σε άνδρες και γυναίκες. Εμβόλια NPJ. 2019; 4:29.

58. Ogu CC, Maxa JL. Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις λόγω του κυτοχρώματος P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000, 13(4):421–3.

59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Ένα αίνιγμα: γιατί τα συμπληρώματα βιταμίνης Α δεν μειώνουν πάντα τη θνησιμότητα, παρόλο που η ανεπάρκεια βιταμίνης Α σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα. Int J Epidemiol. 2015; 44 (3): 906–18.

60. Stensballe LG, Ravn Η, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT, et αϊ. Εμβολιασμός BCG κατά τη γέννηση και ποσοστό νοσηλείας για λοίμωξη έως την ηλικία των 15 μηνών σε παιδιά από τη Δανία: μια τυχαιοποιημένη κλινική πολυκεντρική δοκιμή. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019; 8 (3): 213–20.

61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle Η, et al. Μητρική προετοιμασία: Οι ουλές του εμβολίου Bacillus Calmette-Guerin (BCG) στις μητέρες ενισχύουν την επιβίωση του παιδιού τους με ουλή από το εμβόλιο BCG. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020; 9(2): 166–72.

62. Doshi P. Τα εμβόλια κατά του COVID-19 θα σώσουν ζωές; Οι τρέχουσες δοκιμές δεν έχουν σχεδιαστεί για να μας το πουν. BMJ. 2020; 371: m4037.

63. Byberg S, Benn CS. Χρήση εικονικού φαρμάκου σε δοκιμές εμβολίων: προσοχή όταν χρησιμοποιείτε ενεργά εμβόλια ως εικονικό φάρμακο. Εμβόλιο. 2015;35(9):1211.

64. Palmu AA, Toropainen Μ, Kaijalainen Τ, Siira L, Lahden kari Μ, Nieminen Η, et αϊ. Άμεση και έμμεση αποτελεσματικότητα του 10-δυνατού συζευγμένου εμβολίου πνευμονιόκοκκου κατά της μεταφοράς σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή σε ομάδες. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.

65. Rid Α, Saxena Α, Baqui AH, Bhan Α, Bines J, Bouesseau MC, et αϊ. Χρήση εικονικού φαρμάκου σε δοκιμές εμβολίων: συστάσεις ομάδας εμπειρογνωμόνων του ΠΟΥ. Εμβόλιο. 2014; 32 (37): 4708–12.