Η προϋπάρχουσα χυμική ανοσία στους κορονοϊούς του ανθρώπινου κρυολογήματος επηρεάζει αρνητικά την απόκριση αντισωμάτων του προστατευτικού SARS CoV-2

Γραφική περίληψη

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Η λοίμωξη SARS-CoV-2 προκαλεί ποικίλα αποτελέσματα που κυμαίνονται από ασυμπτωματική λοίμωξη έως αναπνευστική δυσχέρεια και θάνατο. Ένα σημαντικό άλυτο ερώτημα είναι εάν η προηγούμενη ανοσία στους ενδημικούς, ανθρώπινους κοροναϊούς κοινού κρυολογήματος (hCCCoVs) επηρεάζει την ευαισθησία στη μόλυνση από SARS-CoV-2 ή την ανοσία μετά από μόλυνση και εμβολιασμό. Επομένως, αναλύσαμε δείγματα από τα ίδια άτομα πριν και μετά τη μόλυνση ή τον εμβολιασμό από SARS-CoV-2. Βρήκαμε πώς αυξάνονται τα επίπεδα αντισωμάτων μετά από έκθεση στον SARS-CoV-2, επιδεικνύοντας διασταυρούμενη αντιδραστικότητα. Ωστόσο, μια μελέτη περιπτώσεων ελέγχου υποδεικνύει ότι τα αρχικά επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV δεν σχετίζονται με την προστασία έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-2. Αντίθετα, υψηλότερα μεγέθη των προϋπαρχόντων αντισωμάτων του betacoronavirus συσχετίζονται με περισσότερα αντισώματα SARS-CoV-2 μετά από μόλυνση, δείκτης μεγαλύτερης σοβαρότητας της νόσου. Επιπλέον, η ανοσοποίηση με πρωτεΐνες ακίδας hCCCoV πριν από την ανοσοποίηση SARS-CoV-2 εμποδίζει τη δημιουργία αντισωμάτων εξουδετέρωσης του SARS-CoV-2- σε ποντίκια. Μαζί, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα προϋπάρχοντα αντισώματα hCCCoV εμποδίζουν την ανοσία που βασίζεται σε αντισώματα SARS-CoV-2 μετά από μόλυνση και παρέχουν πληροφορίες για το πώς η προϋπάρχουσα ανοσία του κορωνοϊού επηρεάζει τη λοίμωξη SARS-CoV-2, η οποία είναι κρίσιμη εξετάζοντας τις αναδυόμενες παραλλαγές.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2) προκαλεί εξαιρετικά μεταβλητή νόσο που κυμαίνεται από πολύ ήπια ή καθόλου συμπτώματα έως σοβαρή αναπνευστική δυσχέρεια και θάνατο. Ορισμένες συννοσηρότητες συμβάλλουν στα διαφορετικά αποτελέσματα. Ωστόσο, αυτοί οι παράγοντες δεν λαμβάνουν υπόψη όλη την ετερογένεια που παρατηρείται μεταξύ των μολυσμένων ατόμων. Ένα σημαντικό άλυτο ερώτημα είναι εάν η ευαισθησία στη λοίμωξη από SARS-CoV-2 και η σοβαρότητα της νόσου μετά τη μόλυνση επηρεάζονται από την ανοσία στους ανθρώπινους κοροναϊούς κοινού κρυολογήματος (hCCCoVs) που κυκλοφορούσαν πριν από την πανδημία SARS-CoV-2. Τέσσερις hCCCoV που είναι διαδεδομένοι παγκοσμίως είναι ενδημικοί στον άνθρωπο εδώ και δεκαετίες και τυπικά προκαλούν ήπια νόσο του ανώτερου αναπνευστικού και ευθύνονται για το 30% των «κοινών κρυολογημάτων» (Forni et al., 2017). Οι HKU1 και OC43 είναι βήτα κορωνοϊοί, όπως και ο SARS-CoV-2, οι οποίοι είναι εξελικτικά διαφορετικοί από τους αλφακορωνοϊούς, 229E και NL63. Παρά τις δραματικές διαφορές στη σοβαρότητα της νόσου που προκαλούνται από τους ιούς, ο SARS-CoV-2 και οι ενδημικοί hCCCoV μοιράζονται 30% ομολογία στις πρωτεΐνες ακίδας (Hicks et al., 2021). Μελέτες εντόπισαν διασταυρούμενα αντιδραστικά αντισώματα που δεσμεύουν τόσο τους SARS-CoV-2 όσο και τους hCCCoVs (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020). Ωστόσο, δεν είναι σαφές πώς τα προϋπάρχοντα αντισώματα hCCCoV επηρεάζουν την ανοσολογική απόκριση έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-2 (Sealy and Hurwitz, 2021). Προηγούμενες λοιμώξεις από hCCCoV θα μπορούσαν να ενισχύσουν την ανοσία του SARS-CoV-2 εάν τα αντισώματα του hCCCoV είναι επαρκώς διασταυρούμενα αντιδρώντα με τον SARS-CoV-2 ώστε να προκληθούν μέσω ανοσολογικής ανάκλησης ή «ενίσχυσης της πλάτης» και να υποστηρίξουν την κάθαρση του ιού ( Fonville et al., 2014). Αντίθετα, η προϋπάρχουσα χυμική ανοσία κατά του hCCCoV θα μπορούσε να εμποδίσει τη δημιουργία αποτελεσματικών αντισωμάτων για τον SARS-CoV-2-επεκτείνοντας τα διασταυρούμενα αντιδραστικά αντισώματα που δεν εξουδετερώνουν τον SARS-CoV-2. Περαιτέρω, η υπάρχουσα ανοσία του hCCCoV μπορεί να επιδεινώσει τη νόσο διευκολύνοντας την είσοδο του ιού σε κύτταρα που εκφράζουν τον υποδοχέα Fc (FcR) για να προκαλέσει ενίσχυση της νόσου που εξαρτάται από το αντίσωμα (Arvin et al., 2020· Iwasaki and Yang, 2020). Εφόσον η ανοσία του hCCCoV θα μπορούσε να επηρεάσει την έκβαση της λοίμωξης SARS-CoV{-2 με διάφορους τρόπους, είναι σημαντικό να εξακριβωθεί ο αντίκτυπος των προϋπαρχόντων αντισωμάτων hCCCoV στην ανοσία στη λοίμωξη SARS-CoV{-2. Οι αναφορές που διερεύνησαν εάν τα αντισώματα ειδικά για hCCCoV ενισχύονται μετά από μόλυνση από SARS-CoV-2 απέδωσαν αντικρουόμενα αποτελέσματα. Ορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι αντισώματα ειδικά για hCCCoV δεν ενισχύθηκαν μετά από μόλυνση από SARS-CoV-2 (Dugas et al., 2021a, 2021b; Loos et al., 2020), ενώ άλλα ανέφεραν ενίσχυση μόνο στο OC{{58} }ειδικά αντισώματα (Anderson et al., 2021; Guo et al., 2021; Nguyen-Contant et al., 2020; Pre´-vost et al., 2020). Πρόσθετες μελέτες βρήκαν ενίσχυση τόσο στα αντισώματα HKU1 όσο και στα αντισώματα OC43 (Aydillo et al., 2021; Cohen et al., 2021; Gouma et al., 2021; Westerhuis et al., 2021) ή σε αντισώματα ειδικά και για τα τέσσερα hCCCoV μετά από SARS -λοίμωξη από CoV-2 (Ng et al., 2020; Shrock et al., 2020). Ωστόσο, άλλες αναφορές βρήκαν απροσδόκητα μια ώθηση κυρίως σε αντισώματα ειδικά για τους άλφα κοροναϊούς (Becker et al., 2021· Ortega et al., 2021). Ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει σε αυτές τις ασυνέπειες είναι ότι προηγούμενες μελέτες δεν εξέτασαν το επίπεδο των αντισωμάτων HCV στο ίδιο άτομο πριν και μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Η αξιολόγηση του εάν η προηγούμενη ανοσία του hCCCoV επηρεάζει την ευαισθησία στη νόσο SARS-CoV-2 έχει επίσης αποφέρει ασυνεπή αποτελέσματα (Sealy and Hurwitz, 2021). Ενώ ορισμένες μελέτες ανέφεραν ότι τα επίπεδα των αντισωμάτων HCV δεν συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου ή την πιθανότητα μόλυνσης (Anderson et al., 2021; Gombar et al., 2021; Loos et al., 2020), άλλες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι υψηλότερα επίπεδα Τα αντισώματα του hCCCoV συσχετίστηκαν με ηπιότερη νόσο (Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Henss et al., 2021; Ortega et al., 2021; Sagar et al., 2021; Shrock et al., 2021a, 2021b. 2020) ή με μικρότερη διάρκεια συμπτωμάτων (Gouma et al., 2021). Αντίθετα, άλλοι βρήκαν υψηλότερα επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV που συσχετίζονται με αυξημένη σοβαρότητα της νόσου SARS-CoV-2 (Aydillo et al., 2021; Guo et al., 2021; Pre´ vost et al., 2020; Westerhuis et al. , 2021). Η κατάσταση της υγείας διέφερε πολύ στις κοόρτες που δοκιμάστηκαν στις προηγούμενες μελέτες και οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες δεν εξέτασαν δείγματα από το ίδιο άτομο πριν και μετά τη λοίμωξη από SARS-CoV-2, γεγονός που πιθανώς συμβάλλει στη διαφορά στα συμπεράσματα. Έτσι, ο αντίκτυπος της προϋπάρχουσας ανοσίας του hCCCoV στην ευαισθησία στη λοίμωξη SARS-CoV-2 παραμένει άλυτος. Εδώ, μετρήσαμε τα αντισώματα ανοσοσφαιρίνης (Ig) G, IgM και IgA σε δείγματα που ελήφθησαν από το ίδιο άτομο πριν και μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2 επιβεβαιωμένη με PCR. Παρατηρήσαμε σημαντικές αυξήσεις στα αντισώματα IgG για τους betacoronavirus. Ωστόσο, τα υψηλά επίπεδα αντισωμάτων HCV δεν συσχετίστηκαν με την προστασία από τη μόλυνση από SARS-CoV-2. Αντίθετα, μια μεγαλύτερη αύξηση στα αντισώματα του hCCCoV συσχετίστηκε με υψηλότερα επίπεδα αντισωμάτων του SARS-CoV-2 μετά από μόλυνση, τα οποία συσχετίστηκαν με αυξημένη σοβαρότητα της νόσου. Επιπλέον, ποντίκια που ανοσοποιήθηκαν με πρωτεΐνες ακίδας hCCCoV πριν από την ακίδα SARS-CoV-2 εμφάνισαν βαθιά μείωση στα αντισώματα εξουδετέρωσης του SARS-CoV-2-σε σχέση με ποντίκια που είχαν ανοσοποιηθεί μόνο με την ακίδα SARS-CoV-2 . Συνολικά, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα προϋπάρχοντα αντισώματα hCCCoV IgG μπορεί να εμποδίσουν την ανοσολογική απόκριση στον SARS-CoV-2.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Κάντε κλικ εδώ για να δείτε τα προϊόντα Cistanche Enhance Immunity

【Ζητήστε περισσότερα】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Οι συνήθεις ισότυποι αντισωμάτων hCCCoV σχετίζονται με την ηλικία και την άμεση επαφή με τον ασθενή

Δημιουργήσαμε μια προοπτική, διαχρονική κοόρτη (μελέτη St. Jude Tracking of Viral and Host Factors Associated with COVID-19, SJTRC) υπαλλήλων του St. Jude που παρείχαν ένα βασικό δείγμα αίματος κατά την εγγραφή τους και υποβλήθηκαν σε εβδομαδιαίο έλεγχο ρινικού επιχρίσματος για SARS -Λοίμωξη από CoV-2 με PCR (Πίνακας S1). Τα άτομα που βρέθηκαν θετικά κατά τη διάρκεια της μελέτης παρείχαν δείγματα σε δύο σημεία μετά τη μόλυνση. Επιπλέον, οι συμμετέχοντες που δεν μολύνθηκαν έδωσαν δείγματα μετά τον εμβολιασμό. Αυτός ο σχεδιασμός επέτρεψε την ανάλυση δειγμάτων από τα ίδια άτομα που ελήφθησαν πριν και μετά τη μόλυνση ή τον εμβολιασμό από SARS-CoV-2. Είναι σημαντικό ότι ο εβδομαδιαίος έλεγχος με ρινικό στυλεό εντόπισε ασυμπτωματικές λοιμώξεις καθ' όλη την περίοδο της μελέτης. Για την αξιολόγηση της ανοσίας πριν από τη μόλυνση από SARS-CoV-2, αναλύσαμε 1.202 δείγματα αναφοράς για αντισώματα ειδικά για τις πρωτεΐνες ακίδας των OC43, HKU1, 229E και NL63 με ELISA. Για τον έλεγχο της μεταβλητότητας από πλάκα σε πλάκα, δοκιμάστηκαν τα ίδια θετικά δείγματα ελέγχου σε κάθε πλάκα και παρουσιάστηκε η κανονικοποιημένη οπτική πυκνότητα (OD) για κάθε δείγμα. Αν και τα επίπεδα αντισωμάτων διέφεραν μεταξύ των ατόμων, αντισώματα IgG ειδικά και για τις τέσσερις πρωτεΐνες ακίδας του hCCCoV ταυτοποιήθηκαν σχεδόν σε όλους τους συμμετέχοντες (Εικόνες 1Α και 1Δ). Τα αντισώματα HCV IgM ήταν λιγότερο διαδεδομένα από τα IgG και IgA, με τα αντισώματα IgA να παρουσιάζουν τη μεγαλύτερη μεταβλητότητα (Εικόνες 1A-1D). Είναι ενδιαφέρον ότι υπήρχαν ισχυρότερες συσχετίσεις μεταξύ των ισοτύπων αντισωμάτων παρά της εξειδίκευσης σε έναν συγκεκριμένο ιό (Εικόνα 1Ε). Για παράδειγμα, άτομα με υψηλά επίπεδα HKU1 IgM ήταν πιο πιθανό να έχουν αντισώματα IgM ειδικά για τα άλλα τρία hCCCoV αντί για HKU1 IgG και IgA. Επιπλέον, τα άτομα με υψηλά επίπεδα HKU1 IgG δεν είχαν απαραίτητα υψηλά επίπεδα HKU1 IgA και IgM. Μαζί, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι σχεδόν κάθε άτομο είχε αντισώματα ειδικά και για τους τέσσερις hCCCoV πριν από τη μόλυνση ή τον εμβολιασμό SARS CoV-2. Επιπλέον, οι ισχυρότερες συσχετίσεις με τον ισότυπο του αντισώματος σε σύγκριση με τον τύπο του ιού υποδηλώνουν ότι υπάρχει διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ των ειδικών για τον hCCCoV αντισωμάτων, με υψηλότερο βαθμό ασάφειας στην απόκριση IgM ακολουθούμενη από IgA και μετά IgG, σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες (Becker et al., 2021, Poston et al., 2021).

Στη συνέχεια εξετάσαμε εάν το επίπεδο των αντισωμάτων hCCCoV κατά την έναρξη συσχετίστηκε με την ηλικία, το φύλο, τη φυλή ή την άμεση επαφή με τον ασθενή. Συγκρίναμε τα επίπεδα αντισωμάτων σε άτομα πάνω και κάτω από τη διάμεση ηλικία κατά τη στιγμή της εγγραφής, η οποία ήταν τα 43 έτη (Πίνακας S1). Βρήκαμε ότι τα ηλικιωμένα άτομα είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα IgA έναντι των HKU1, 229E και NL63 (Εικόνα 2Α). Αντίθετα, τα νεότερα άτομα είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα IgM αντιδραστικά και με τις τέσσερις τιμές σε σύγκριση με τα μεγαλύτερα άτομα. Βρήκαμε επίσης ότι οι γυναίκες είχαν υψηλότερα επίπεδα και των τεσσάρων αντισωμάτων hCCCoV IgM και υψηλότερα αντισώματα OC43 IgA σε σύγκριση με τους άνδρες (Εικόνα S1A). Επιπλέον, τα επίπεδα αντισωμάτων IgG και IgA διέφεραν μεταξύ των ομάδων φυλής/εθνικότητας σε περίπου 10% των αναλύσεων (Εικόνα S1B). Δεδομένου ότι οι συμμετέχοντες στη μελέτη είναι υπάλληλοι παιδιατρικού νοσοκομείου και οι αλληλεπιδράσεις με παιδιά μπορεί να αυξήσουν την έκθεση σε hCCCoV, αξιολογήσαμε την τακτική. Τα άτομα με άμεση επαφή με τον ασθενή είχαν υψηλότερα επίπεδα αντισωμάτων IgM ειδικά και για τις τέσσερις τιμές, καθώς και OC43 IgA (Εικόνα 2Β). Μαζί, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι στην κοόρτη SJTRC, οι νεότερες, γυναίκες συμμετέχουσες με άμεση επαφή με τον ασθενή ήταν πιο πιθανό να έχουν αυξημένα επίπεδα hCCCoV IgM. Δεδομένου ότι η κοόρτη SJTRC δεν περιελάμβανε άτομα ηλικίας μικρότερης των 20 ετών, αναλύσαμε επίσης τα επίπεδα αντισωμάτων σε δείγματα που συλλέχθηκαν από μια προηγούμενη μελέτη, την κοόρτη FLU09, η οποία περιελάμβανε ένα ευρύτερο ηλικιακό εύρος συμμετεχόντων. Παρόμοια με προηγούμενες αναφορές (Selva et al., 2021), βρήκαμε υψηλότερα επίπεδα των περισσότερων αντισωμάτων hCCCoV IgG και όλων των αντισωμάτων IgA σε μεγαλύτερα άτομα σε σύγκριση με νεότερα άτομα (Εικόνες S2A–S2I). Απροσδόκητα, τα επίπεδα των αντισωμάτων IgM για τις περισσότερες από τις διακρίσεις ήταν χαμηλά σε νεαρά άτομα, κορυφώθηκαν περίπου στην ηλικία των 20 ετών και στη συνέχεια μειώθηκαν με την ηλικία (Εικόνες S2B και S2E). Επομένως, εξετάσαμε εάν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων αντισωμάτων και της ηλικίας σε άτομα 0-14 (Εικόνες S2J– S2L) ή 17–54 ετών (Εικόνες S2M–S2O). Βρήκαμε ότι τα περισσότερα επίπεδα αντισωμάτων IgG και IgA αυξάνονταν με την ηλικία κατά τη διάρκεια των νεότερων ετών (Εικόνες S2G και S2I) και στη συνέχεια παρέμειναν σταθερά (Εικόνες S2M και S2O). Αντίθετα, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ IgM και ηλικίας στη νεότερη ομάδα (Εικόνα S2K), αλλά βρέθηκε σημαντική μείωση της IgM με την ηλικία για τους συμμετέχοντες ηλικίας 17-54 ετών (Εικόνα S2N). Η μείωση του IgM στην ηλικιακή ομάδα 17-54 είναι σύμφωνη με την κοόρτη SJTRC όπου βρήκαμε υψηλότερα επίπεδα hCCCoV IgM σε νεότερα άτομα (ηλικίας 20-43 ετών) σε σύγκριση με τους μεγαλύτερους συμμετέχοντες (Εικόνα 2Α). Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι τα αντισώματα IgG και IgA hCCCoV αρχίζουν να συσσωρεύονται πολύ νωρίς στη ζωή. Είναι ενδιαφέρον ότι τα επίπεδα IgM τείνουν να κορυφώνονται μεταξύ 10-30 ετών αντί να μειώνονται γραμμικά με την ηλικία. Καθώς τα νεότερα άτομα είναι πιο πιθανό να εκτεθούν πρόσφατα να έχουν και θα είχαν υψηλότερο ποσοστό αφελών IgM+ Β κυττάρων σε σχέση με τα μεγαλύτερα άτομα, αναμέναμε να δούμε υψηλότερα επίπεδα IgM σε νεότερα άτομα. Συνολικά, αυτά τα δεδομένα δείχνουν τον ευρύ βαθμό ετερογένειας στην ανοσία του hCCCoV μεταξύ των ατόμων και καταδεικνύουν ότι τα περισσότερα άτομα έχουν αντισώματα ειδικά και για τους τέσσερις hCCCoV από πολύ μικρή ηλικία.

Εικόνα 1. Μεγάλη διακύμανση στα αρχικά επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV

Τα αντισώματα HCV αυξάνονται μετά από μόλυνση με SARS-CoV-2

While studies identified cross-reactive antibodies that bind both SARS-CoV-2 and hCCCoVs (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020), there is significant controversy regarding whether hCCCoV antibodies are boosted after SARS-CoV-2 infection (Anderson et al., 2021; Aydillo et al., 2021; Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Gouma et al., 2021; Guo et al., 2021; Loos et al., 2020; Ng et al., 2020; Nguyen-Contant et al., 2020; Ortega et al., 2021; Pre´ vost et al., 2020; Shrock et al., 2020; Westerhuis et al., 2021). If pre-existing hCCCoV-specific antibodies cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV-specific antibodies would increase following SARS-CoV-2 infection. Alternatively, if antibodies specific for hCCCoVs do not cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV antibodies would not change after infection. We analyzed samples taken before and at two-time points after confirmed SARS CoV-2 infection. The first sample after infection was collected during the acute phase (1–20 days) (Figure 3A), and a subsequent sample was taken during the convalescent phase (>20 ημέρες) (Εικόνα 3Β). Είναι ενδιαφέρον ότι αρκετά άτομα εμφάνισαν μειωμένα επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV λίγο μετά τη λοίμωξη από SARS-CoV-2 σε σχέση με την αρχική τιμή, που υποδεικνύεται από μια αρνητική ποσοστιαία αλλαγή της βασικής γραμμής (Εικόνες 3C–3E και S3A–S3C, Πίνακας S2). Αυτή η μείωση ήταν πιο εμφανής σε δείγματα που ελήφθησαν εντός των πρώτων 20 ημερών μετά τη μόλυνση. Η μείωση των αντισωμάτων hCCCoV λίγο μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2 υπογραμμίζει την προειδοποίηση της μη ανάλυσης των αντισωμάτων hCCCoV σε ζεύγη δειγμάτων που συλλέχθηκαν πριν από τη μόλυνση από SARS-CoV-2. Παρόμοια με τις συσχετίσεις πριν από τη μόλυνση, τα άτομα που εμφάνιζαν αύξηση στα αντισώματα IgM σε έναν υποτύπο hCCCoV εμφάνισαν συνήθως αυξήσεις στο IgM που αντιδρά σε όλα τα hCCCoV (Εικόνες 3Α και 3Β). Αντίθετα, τα αντισώματα IgA ειδικά και για τους δύο βήτα κορονοϊούς συνήθως αυξάνονταν ταυτόχρονα. Είναι ενδιαφέρον ότι τα επίπεδα HKU1 IgG αυξήθηκαν περισσότερο μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2 σε σύγκριση με τα άλλα αντισώματα hCCCoV IgG, ενώ το OC43 IgA έδειξε τη μεγαλύτερη αύξηση των αντισωμάτων IgA (Εικόνες 3Α και 3Β, Πίνακας S2). Συνολικά, τα αντισώματα HKU1 και OC43 IgG και IgA εμφάνισαν την υψηλότερη και πιο σταθερή αύξηση σε σχέση με τα βασικά επίπεδα σε σύγκριση με τα αντισώματα ειδικά για τους αλφακορωνοϊούς (Εικόνες 3Α–3Η, Πίνακας S2), κάτι που είναι σύμφωνο με μεγαλύτερη ομολογία μεταξύ των βήτα κορωνοϊών. Είναι σημαντικό ότι τα επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV δεν άλλαξαν σε άτομα που είχαν μολυνθεί από τον ιό της γρίπης (Εικόνες S3D–S3F), αποδεικνύοντας ότι η αύξηση των αντισωμάτων hCCCoV αντανακλούσε διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με λοίμωξη SARS-CoV-2 και όχι μια μη ειδική συνέπεια μόλυνσης .

Εικόνα 2. Τα επίπεδα IgM του hCCCoV συσχετίζονται αντιστρόφως με την ηλικία και είναι υψηλότερα σε άτομα με άμεση επαφή με τον ασθενή

Εικόνα 3. Τα ειδικά αντισώματα για OC43 και HKU1 αυξάνονται μετά από μόλυνση από SARS-CoV-2

Η αύξηση των αντισωμάτων hCCCoV μετά από μόλυνση από SARS-CoV-2 θα μπορούσε να οφείλεται στην ενεργοποίηση προϋπαρχόντων Β κυττάρων μνήμης που δημιουργήθηκαν μετά από προηγούμενη μόλυνση από hCCCoV. Εναλλακτικά, τα αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV μετά τη μόλυνση από SARS-CoV2 θα μπορούσαν να οφείλονται στη δημιουργία νέων αντισωμάτων που αντιδρούν διασταυρούμενα στους hCCCoV ως απόκριση στον SARS-CoV-2. Για να διακρίνουμε αυτές τις πιθανότητες, μετρήσαμε τα επίπεδα αντισωμάτων σε δείγματα που συλλέχθηκαν σε διάφορες χρονικές στιγμές μετά τη διάγνωση του SARS-CoV-2. Σκεφτήκαμε ότι μια αύξηση στα αντισώματα hCCCoV λόγω ενίσχυσης των προϋπαρχόντων Β κυττάρων μνήμης θα ανιχνευόταν γρήγορα μετά τη διάγνωση, ενώ μια αύξηση στα αντισώματα hCCCoV που προέρχονται από νέα αντισώματα θα ήταν εμφανής αργότερα. Αξιοσημείωτα, τα επίπεδα της HKU1 IgG αυξήθηκαν γρήγορα σε αρκετά άτομα μέσα στις πρώτες 5 ημέρες μετά τη διάγνωση του SARS-CoV{14}} (Εικόνες 3C και 3F) και τα επίπεδα OC43 και HKU1 IgA αυξήθηκαν εντός 10 ημερών σε πάνω από το 50% των ατόμων (Εικόνες 3Ε και 3Η). Η πρώιμη αύξηση των αντισωμάτων hCCCoV IgG και IgA του betacoronavirus υποδηλώνει ότι η μόλυνση με SARS-CoV-2 ενεργοποιεί προϋπάρχοντα Β κύτταρα μνήμης για την ενίσχυση των αντισωμάτων που δημιουργούνται κατά τη διάρκεια προηγούμενων λοιμώξεων από hCCCoV. Επιπλέον, εάν η αύξηση των αντισωμάτων hCCCoV οφειλόταν σε αντισώματα που δημιουργήθηκαν πρόσφατα ως απόκριση στη μόλυνση από SARS-CoV-2, τότε θα περιμέναμε ότι αυτά τα αντισώματα είναι επίσης ειδικά για τον SARS-CoV-2-. Επομένως, εξετάσαμε εάν άτομα με υψηλά επίπεδα αντισωμάτων HKU1 IgG εντός 5 ημερών από τη διάγνωση είχαν επίσης αντισώματα που αναγνώρισαν την ακίδα SARS-CoV-2 ή τον τομέα δέσμευσης υποδοχέα (RBD) της ακίδας. Ενώ μερικά άτομα είχαν θετικά επίπεδα SARS CoV-2 και RBD IgG εντός 5 ημερών από τη διάγνωση (Εικόνες 3I–3L και S4), δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ του επιπέδου της αιχμής SARS-CoV-2 ή RBD IgG και HKU1 IgG (Εικόνες 3I και 3J) ή συσχέτιση μεταξύ της αιχμής SARS-CoV-2 ή του RBD IgG και της αύξησης του HKU1 IgG (Εικόνες 3K και 3L). Είναι ενδιαφέρον ότι τα αντισώματα IgM ειδικά για τις πρωτεΐνες SARS-CoV-2 δεν παρατηρήθηκαν τυπικά πριν από την IgG ή την IgA (Εικόνα S4), κάτι που θα αναμενόταν μετά την έκθεση σε έναν νέο ιό ή εμβόλιο (Li et al., 2014; Wolf et al., 2011). Έτσι, η απόκριση αντισωμάτων στον SARS-CoV-2 εμφανίζει ένα μοτίβο παρόμοιο με αυτό που θα αναμενόταν μετά την ενίσχυση μιας απόκρισης μνήμης. Μαζί, αυτά τα δεδομένα συνάδουν με την αντίληψη ότι ο SARS-CoV-2 ενεργοποιεί προϋπάρχοντα Β κύτταρα μνήμης για να ενισχύσει τα αντισώματα που δημιουργήθηκαν μετά από προηγούμενη μόλυνση από HCV. Τα αντισώματα hCCCoV που ανιχνεύονται σε μεταγενέστερα χρονικά σημεία είναι πιθανότατα ένας συνδυασμός ενισχυμένων, προϋπαρχόντων αντισωμάτων και νεοδημιουργηθέντων αντισωμάτων που διασταυρώνονται στα hCCCoV. Εάν τα προϋπάρχοντα αντισώματα αναγνωρίζουν επιτόπους στον SARS-CoV{-2, θα μπορούσαν να μειώσουν τη σοβαρότητα της μόλυνσης προάγοντας την κάθαρση του ιού. Εναλλακτικά, εάν τα αντισώματα δεν δεσμεύσουν τον SARS-CoV-2 με επαρκή απελπισία, αυτά τα αντισώματα θα μπορούσαν να καθυστερήσουν τη δημιουργία αποτελεσματικών αντισωμάτων ειδικών για το SARS-CoV{-2 ανταγωνιζόμενοι με ασυνήθιστα Β κύτταρα για αντιγόνο και κυτοκίνες. Το γεγονός ότι άτομα με πρώιμη αύξηση ή υψηλά επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV εντός 5 ημερών από τη διάγνωση του SARS-CoV-2 δεν είχαν ειδικά αντισώματα SARS-CoV{71}}αυτή τη στιγμή υποδηλώνει ότι τα αντισώματα του hCCCoV δεν δέσμευση του SARS-CoV-2 με επαρκή απελπισία ώστε να ανιχνευθεί με ELISA.

cistanche tubulosa-βελτίωση του ανοσοποιητικού συστήματος

Τα αντισώματα HCV δεν επηρεάζουν την πιθανότητα μόλυνσης με SARS-CoV-2

Δεδομένου ότι τα ειδικά για τον hCCCoV αντισώματα αντιδρούν διασταυρούμενα με το SARS-CoV- 2 όπως αποδεικνύεται από την πρώιμη αύξηση μετά τη μόλυνση και προηγούμενες μελέτες (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020), πραγματοποιήσαμε μια μεγάλη περίπτωση -Μελέτη ελέγχου για να ελεγχθεί εάν τα προϋπάρχοντα αντισώματα hCCCoV IgG, IgM και IgA ήταν διαφορετικά μεταξύ των ατόμων που μολύνθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης σε σύγκριση με τα άτομα που παρέμειναν αρνητικά. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι όλα τα άτομα υποβλήθηκαν σε εβδομαδιαίο έλεγχο ρινικού επιχρίσματος, ο οποίος μας επέτρεψε να εντοπίσουμε ασυμπτωματικές λοιμώξεις και να επιβεβαιώσουμε όλες τις λοιμώξεις SARS-CoV-2 με PCR. Αξιολογήσαμε τα βασικά αντισώματα hCCCoV σε 121 άτομα που στη συνέχεια έγιναν θετικά κατά τη διάρκεια της μελέτης και τα συγκρίναμε με δείγματα αναφοράς 1.081 ατόμων που παρέμειναν μη μολυσμένα. Παρόλο που τα αντισώματα hCCCoV παρουσιάζουν επαρκή διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με το SARS-CoV-2 για να αυξηθούν μετά τη μόλυνση, τα βασικά επίπεδα των αντισωμάτων hCCCoV δεν ήταν διαφορετικά μεταξύ των ατόμων που μολύνθηκαν σε σύγκριση με εκείνα που παρέμειναν αρνητικά SARS-CoV-2 κατά την περίοδο μελέτης (Εικόνα 4, Πίνακας S3). Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η προηγούμενη μόλυνση με hCCCoV δεν προστατεύει από τη μόλυνση με SARS CoV-2, κάτι που συνάδει με την αδυναμία των ειδικών για τον hCCCoV αντισωμάτων να εξουδετερώσουν τον SARS-CoV-2 (Aguilar-Bretones et al. , 2021· Legros et al., 2021· Poston et al., 2021).

Εικόνα 4. Τα βασικά επίπεδα αντισωμάτων HCV δεν συσχετίζονται με την προστασία από λοίμωξη από SARS-CoV-2

Τα βασικά αντισώματα HCV δεν παρέχουν προστατευτική ανοσία έναντι της λοίμωξης SARS-CoV-2

Ενώ τα αρχικά επίπεδα των αντισωμάτων hCCCoV δεν ήταν διαφορετικά μεταξύ των συμμετεχόντων που μολύνθηκαν σε σύγκριση με εκείνους που παρέμειναν αρνητικοί στον SARS-CoV-2, τα αντισώματα hCCCoV θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη σοβαρότητα ή τη διάρκεια των συμπτωμάτων. Επομένως, αξιολογήσαμε εάν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της σοβαρότητας της νόσου και των βασικών επιπέδων των αντισωμάτων HCV. Στα μολυσμένα άτομα δόθηκε βαθμολογία 1-5 με βάση μια a priori τακτική κλίμακα ως εξής: (1) ασυμπτωματικά, (2) ήπια-μέτρια, (3) μέτρια-βαριά ασθένεια, (4) σοβαρή ασθένεια και (5) επικίνδυνη ασθένεια. Αυτή η κλίμακα μας επέτρεψε να διακρίνουμε πραγματικά ασυμπτωματικά, ελάχιστα συμπτωματικά και πιο σοβαρά συμπτωματικά άτομα. Οι περισσότεροι συμμετέχοντες σε αυτήν την κοόρτη είχαν βαθμολογίες ήπιας-μέτριας και μέτριας-βαρείας σοβαρότητας (βαθμολογίες σοβαρότητας 2 έως 3). Δεδομένου ότι μόνο λίγα άτομα ήταν ασυμπτωματικά, σοβαρά ή κρίσιμα, συγκρίναμε τα βασικά αντισώματα hCCCoV μεταξύ ατόμων που είτε ήταν ασυμπτωματικά είτε είχαν ήπια νόσο (βαθμολογία σοβαρότητας 1 έως 2) με άτομα που παρουσίασαν μέτρια, σοβαρή ή κρίσιμη νόσο (βαθμολογία σοβαρότητας 3–5). Δεν βρήκαμε σημαντική διαφορά μεταξύ των βασικών επιπέδων αντισωμάτων hCCCoV και της σοβαρότητας της νόσου κατά τη σύγκριση αυτών των δύο ομάδων (Εικόνες 5Α και 5Β). Επιπλέον, η διάρκεια των συμπτωμάτων δεν συσχετίστηκε με τα αρχικά επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV (Εικόνες 5Α και S5). Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα βασικά επίπεδα των αντισωμάτων HCV δεν παρέχουν σημαντική προστασία έναντι της μόλυνσης από SARS-CoV-2. Ωστόσο, καθώς υπήρξαν λίγες περιπτώσεις σοβαρού COVID-19 που απαιτούσαν νοσηλεία ή κρίσιμη ασθένεια στους συμμετέχοντες που συμπεριλήφθηκαν, η ικανότητά μας να εντοπίζουμε παράγοντες πρόβλεψης αυτών των καταστάσεων είναι περιορισμένη.

Εικόνα 5. Τα βασικά επίπεδα αντισωμάτων HCV δεν συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου μετά από λοίμωξη από SARS-CoV-2

Τα υπάρχοντα αντισώματα HCV επηρεάζουν την απόκριση αντισωμάτων SARS-CoV-2

Δεδομένου ότι η κοόρτη SJTRC αποτελείται κυρίως από άτομα με ήπια έως μέτρια σοβαρότητα της νόσου και μόνο τέσσερα άτομα είχαν σοβαρή ή κρίσιμη νόσο, η επίδραση των αντισωμάτων HCV σε πολύ σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να μην είναι εμφανής σε αυτήν την κοόρτη. Πολλές μελέτες ανέφεραν ότι το επίπεδο αιχμής SARS-CoV-2 ή RBD IgG ή IgA μετά από μόλυνση συσχετίστηκε με τη σοβαρότητα της νόσου (Aguilar-Bretones et al., 2021; Becker et al., 2021; Doban˜ o et al. , 2021· Garcia-Beltran et al., 2021· Guthmiller et al., 2021· Legros et al., 2021· Ortega et al., 2021· Shrock et al., 2020). Αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι τα άτομα με πιο σοβαρή νόσο έχουν πιθανώς περισσότερο ιικό πολλαπλασιασμό και, επομένως, μεγαλύτερη έκθεση σε αντιγόνο. Έτσι, η απόκριση αντισωμάτων μετά τη μόλυνση μπορεί να παρέχει ένα μέσο για την περαιτέρω διαστρωμάτωση της σοβαρότητας της νόσου εντός των ομάδων, ανεξάρτητα από τα αυτοαναφερόμενα συμπτώματα. Επομένως, εξετάσαμε εάν η απόκριση αντισωμάτων 16–40 ημέρες μετά τη μόλυνση από SARS CoV-2 συσχετίστηκε με τη σοβαρότητα της νόσου στην κοόρτη SJTRC, στην οποία οι περισσότεροι συμμετέχοντες είχαν ήπια έως μέτρια βαρύτητα της νόσου. Είναι σημαντικό ότι κανένα από τα μολυσμένα άτομα δεν είχε λάβει εμβόλιο πριν από τη συλλογή των δειγμάτων που χρησιμοποιήθηκαν για αυτήν τη σύγκριση ή άλλες συγκρίσεις που αναφέρονται εδώ. Παρόμοια με άλλες μελέτες, το επίπεδο της ειδικής IgG για την ακίδα SARS-CoV-2, τη RBD και την πρωτεΐνη N συσχετίστηκε σημαντικά με αυξημένες βαθμολογίες σοβαρότητας της νόσου (Εικόνες 6Α και S6). Υψηλότερες αιχμές και επίπεδα RBD IgM και ακίδα IgA συσχετίστηκαν επίσης με πιο σοβαρή νόσο. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι, αν και οι περισσότεροι συμμετέχοντες είχαν ήπια μέτρια νόσο, τα επίπεδα του SARS-CoV-2-ειδικού IgG και IgM συσχετίστηκαν με τη σοβαρότητα. Συνεπώς, συγκρίναμε τα αρχικά επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV με τα επίπεδα αντισωμάτων SARS-CoV-2 μετά τη μόλυνση για να αξιολογήσουμε περαιτέρω τη συσχέτιση των αρχικών hCCCoV και μια ξεχωριστή συσχέτιση της σοβαρότητας της νόσου.

Εικόνα 6. Τα υπάρχοντα επίπεδα αντισωμάτων HCV σχετίζονται με το μέγεθος της απόκρισης αντισωμάτων SARS-CoV-2 μετά τη μόλυνση, αλλά όχι με τον εμβολιασμό

Είναι ενδιαφέρον ότι τα υψηλότερα επίπεδα OC43 IgG πριν από τη μόλυνση συσχετίστηκαν με αυξημένη SARS-CoV-2 IgG μετά τη μόλυνση (Εικόνα 6Β), αυξάνοντας την πιθανότητα ότι η υψηλή αρχική τιμή OC43 IgG μπορεί να σχετίζεται με πιο σοβαρή νόσο. Για να εξετάσουμε περαιτέρω τον αντίκτυπο της ανοσίας του hCCCoV στην ανοσολογική απόκριση στον SARS-CoV-2, δοκιμάσαμε εάν το μέγεθος του αντισώματος hCCCoV αυξάνεται ή μειώνεται μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2 επηρέασε τον SARS-CoV{{ 10}} επίπεδα αντισωμάτων. Η ποσότητα που αυξάνονται τα επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV τις πρώτες ημέρες μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2 είναι ενδεικτική του βαθμού στον οποίο τα κύτταρα Β μνήμης ενεργοποιούνται για την παραγωγή αντισωμάτων. Έτσι, υπολογίσαμε την ποσοστιαία μεταβολή του αντισώματος HCV στο αρχικό δείγμα προς το δείγμα που ελήφθη εντός των πρώτων 15 ημερών μετά τη διάγνωση. Αυξήσεις στα επίπεδα αντισωμάτων HCV σε αυτό το χρονικό πλαίσιο θα αντικατοπτρίζουν την έκταση της ενεργοποίησης των Β κυττάρων της μνήμης. Συγκρίναμε αυτήν την αλλαγή με τα επίπεδα αντισωμάτων SARS-CoV-2 16–40 ημέρες μετά τη μόλυνση, καθώς αυτά τα επίπεδα συσχετίστηκαν με τη σοβαρότητα της νόσου στην κοόρτη μας καθώς και σε αρκετές άλλες μελέτες. Είναι ενδιαφέρον ότι μια μεγαλύτερη αύξηση στα IgG και IgA του betacoronavirus συσχετίστηκε με υψηλότερα επίπεδα αντισωμάτων SARS-CoV-2 IgG και IgM μετά τη μόλυνση (Εικόνα 6C). Δεδομένου ότι τα αυξημένα επίπεδα των IgG και IgM του SARS-CoV-2 σχετίζονται με μεγαλύτερη σοβαρότητα της νόσου, αυτά τα δεδομένα αυξάνουν την πιθανότητα η πρώιμη αύξηση (1–15 ημέρες μετά τη μόλυνση) στα αντισώματα να σχετίζεται με υψηλότερη σοβαρότητα της νόσου. Εναλλακτικά, η συσχέτιση μεταξύ της αύξησης των επιπέδων αντισωμάτων hCCCoV με υψηλότερα επαγόμενα αντισώματα από SARS-CoV-2-θα μπορούσε να οφείλεται σε αντισώματα που δημιουργήθηκαν πρόσφατα ως απόκριση στη λοίμωξη SARS-CoV-2 που αντιδρούν διασταυρούμενα με τους hCCCoV. Ωστόσο, η ανάλυση των δειγμάτων που ελήφθησαν εντός των πρώτων 5 ημερών από τη διάγνωση του SARS-CoV-2 έδειξε ότι η αύξηση των αντισωμάτων hCCCoV προηγήθηκε της ανίχνευσης των αντισωμάτων SARS-CoV-2 (Εικόνες 3I–3L), υποδεικνύοντας ότι τα πρώιμα αντισώματα που αντιδρούν στον hCCCoV δεν δεσμεύουν την ακίδα SARS-CoV-2.

Εάν η συσχέτιση μεταξύ της πρώιμης αύξησης των αντισωμάτων του betacoronavirus και των υψηλότερων αντισωμάτων SARS-CoV-2 μετά τη μόλυνση οφειλόταν σε αντισώματα που δημιουργήθηκαν πρόσφατα ως απόκριση στη λοίμωξη SARS-CoV-2 που διασταυρώνονται με hCCCoV και όχι συσχέτιση με τη σοβαρότητα της νόσου, τότε θα προβλέψαμε ότι τα βασικά επίπεδα ή οι αυξήσεις του hCCCoV θα είχαν παρόμοια συσχέτιση ως προς τον εμβολιασμό σε άτομα που δεν είχαν μολυνθεί με SARS-CoV-2. Επομένως, συγκρίναμε τα αρχικά επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV σε άτομα πριν από τον εμβολιασμό με το επίπεδο των αντισωμάτων SARS-CoV-2 μετά τον εμβολιασμό. Για αυτήν την ανάλυση, κανένας από τους εμβολιασμένους συμμετέχοντες δεν είχε προηγουμένως μολυνθεί με SARS-CoV-2. Το γεγονός ότι όλοι οι συμμετέχοντες ελέγχονταν εβδομαδιαία με ρινικό επίχρισμα και PCR μείωσε την πιθανότητα ατόμων με ασυμπτωματικές λοιμώξεις να συμπεριληφθούν σε αυτήν την ομάδα. Αρχικά αξιολογήσαμε εάν τα αντισώματα hCCCoV αυξήθηκαν μετά τον εμβολιασμό παρόμοια με τη μόλυνση. Παρατηρήσαμε μια αύξηση στο HKU1 IgG μετά τον εμβολιασμό Pfizer/BioNTech BNT162b2 σε σύγκριση με δείγματα που ελήφθησαν κατά την έναρξη (Εικόνα S7). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική αύξηση στο OC43 IgG όπως φαίνεται μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2. Επιπλέον, η αύξηση των αντισωμάτων HKU1 IgG μετά τον εμβολιασμό δεν ήταν τόσο μεγάλη όσο η αύξηση που παρατηρήθηκε στους συμμετέχοντες που είχαν προσβληθεί από SARS-CoV-2-. Σημειώσαμε επίσης σημαντική μείωση σε όλα τα αντισώματα hCCCoV IgA και IgM μετά τον εμβολιασμό. Είναι σημαντικό ότι ούτε τα βασικά επίπεδα των αντισωμάτων hCCCoV ούτε η αύξηση των αντισωμάτων hCCCoV μετά τον εμβολιασμό συσχετίστηκαν με αυξημένα αντισώματα SARS-CoV-2 μετά τον εμβολιασμό (Εικόνες 6Δ και 6Ε). Στην πραγματικότητα, οι συσχετίσεις της αρχικής τιμής ή της ενίσχυσης των αντισωμάτων hCCCoV και των αντισωμάτων SARS-CoV-2 έδειξαν εντυπωσιακά διακριτά μοτίβα σε μολυσμένα έναντι εμβολιασμένων ατόμων (Εικόνες 6Β–6Ε). Είναι ενδιαφέρον ότι υπήρχαν σημαντικές συσχετίσεις με το IgM του hCCCoV και το IgM του SARS-CoV-2 μετά τον εμβολιασμό. Καθώς τα αντισώματα IgM παρουσιάζουν μεγαλύτερη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ των hCCCoV σε σύγκριση με τα IgG και IgA, αυτό θα μπορούσε να αντανακλά τα υπάρχοντα αντισώματα hCCCoV IgM που διασταυρώνονται με το SARS-CoV-2. Εναλλακτικά, τα άτομα με υψηλότερο IgM hCCCoV μπορεί να έχουν υψηλότερο ποσοστό αφελών Β κυττάρων ικανών να ανταποκριθούν σε ένα νέο αντιγόνο. Καθώς το εμβόλιο δεν προκαλεί ισχυρή απόκριση IgM στα περισσότερα άτομα, επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν τα επίπεδα αντισωμάτων IgM μετά τον εμβολιασμό επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα του εμβολίου. Μαζί, αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα προϋπάρχοντα IgA και IgG του betacoronavirus συσχετίζονται με υψηλότερη απόκριση αντισωμάτων στον SARS-CoV-2 μετά από μόλυνση, αλλά όχι με εμβολιασμό. Καθώς τα αυξημένα αντισώματα SARS-CoV-2 μετά τη μόλυνση συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη νόσο, αυτά τα ευρήματα αυξάνουν την πιθανότητα ότι ο προϋπάρχων ιός βήτα κορωνοϊού IgG και IgA επηρεάζουν αρνητικά την ανοσολογική απόκριση στον SARS-CoV-2, με αποτέλεσμα μεγαλύτερη διάρκεια αντιγόνου και επομένως περισσότερα αντισώματα SARS-CoV-2.

Η προηγούμενη ανοσοποίηση με πρωτεΐνες ακίδας hCCCoV περιορίζει την απόκριση αντισωμάτων στο SARS-CoV-2 RBD σε ποντίκια

Δεδομένου ότι τα περισσότερα άτομα έχουν θετικά επίπεδα αντισωμάτων ειδικά και για τους τέσσερις hCCCoV (Εικόνα 1D), δεν είναι δυνατό να εξεταστεί άμεσα εάν η προηγούμενη έκθεση σε συγκεκριμένο hCCCoV επηρεάζει την απόκριση αντισωμάτων στον SARS-CoV-2. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια σειρά εμβολιασμών σε ποντίκια που δεν είχαν προηγούμενη έκθεση σε κοροναϊούς. Τα ποντίκια C57BL/6 ανοσοποιήθηκαν με τις πρωτεΐνες ακίδας των SARS-CoV-2, OC43, HKU1, 229E ή NL63. Τέσσερις εβδομάδες αργότερα, όλα τα ποντίκια ανοσοποιήθηκαν με την πρωτεΐνη ακίδας SARS-CoV-2. Έτσι, τα ποντίκια είτε έλαβαν δύο ανοσοποιήσεις της ακίδας SARS-CoV{-2 ή μία ανοσοποίηση της ακίδας του hCCCoV ακολουθούμενη από μία από την ακίδα SARS-CoV-2. Δύο εβδομάδες μετά την ανοσοποίηση με την ακίδα SARS-CoV-2, μετρήσαμε τα αντισώματα RBD και spike IgG για να προσδιορίσουμε εάν η προηγούμενη έκθεση σε πρωτεΐνες ακίδας hCCCoV επηρέασε την απόκριση αντισωμάτων στην ακίδα SARS-CoV{-2 και τη RBD. Η προηγούμενη ανοσοποίηση με πρωτεΐνες ακίδας hCCCoV δεν επηρέασε σημαντικά τα επίπεδα αντισωμάτων κατά του SARS-CoV-2 πλήρους μήκους ακίδα (Εικόνα 7Α). Ωστόσο, η RBD IgG μειώθηκε σημαντικά σε ποντίκια που έλαβαν προηγούμενη ανοσοποίηση με πρωτεΐνες ακίδας HKU1 και NL63 σε σύγκριση με ποντίκια που ανοσοποιήθηκαν μόνο με πρωτεΐνη ακίδας SARS-CoV-2 (Εικόνα 7Β). Είναι σημαντικό ότι η προηγούμενη ανοσοποίηση με οποιαδήποτε από τις πρωτεΐνες ακίδας του hCCCoV ανέστειλε τα εξουδετερωτικά αντισώματα μετά από ανοσοποίηση κατά SARS-CoV-2 όπως ανιχνεύθηκε από μια δοκιμασία ψευδο-εξουδετέρωσης (Εικόνα 7C). Αυτά τα δεδομένα, τα οποία είναι σύμφωνα με μια προηγούμενη μελέτη που χρησιμοποιεί ένα διαφορετικό στέλεχος ποντικών και ανοσοενισχυτικό (Lapp et al., 2021), αποδεικνύουν άμεσα ότι η προηγούμενη έκθεση σε πρωτεΐνες ακίδας hCCCoV έχει τη δυνατότητα να αναστείλει τη δημιουργία εξουδετερωτικών αντισωμάτων ειδικών για το RBD του SARS-CoV-2. Μαζί, αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η προηγούμενη ανοσία σε έναν ιό με ορισμένο βαθμό ομολογίας μπορεί να εμποδίσει την ανοσολογική απόκριση σε έναν νέο ιό.

Οφέλη του cistanche για τους άνδρες-ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Η ανοσολογική αποτύπωση αναφέρεται στην προνομιακή ενεργοποίηση των κυττάρων Β μνήμης που δημιουργήθηκαν κατά τη διάρκεια μιας προηγούμενης μόλυνσης με έναν αντιγονικά συγγενή ιό αντί για τα αφελή Β κύτταρα ειδικά για τον νέο ιό (Guthmiller and Wilson, 2018; Henry et al., 2018; Monto et al. ., 2017). Αυτή η ιδέα είναι καλά τεκμηριωμένη για τις λοιμώξεις από γρίπη όπου οι άνθρωποι εκτίθενται επανειλημμένα σε αντιγονικά διακριτούς ιούς που περιέχουν περιοχές ομολογίας. Η αποτύπωση μπορεί να εμποδίσει την ανοσία σε έναν νέο ιό εάν τα προϋπάρχοντα αντισώματα έναντι των διατηρημένων επιτόπων κυριαρχούν στην ανοσολογική απόκριση αλλά δεν εξουδετερώνουν τον νέο ιό. Δεδομένου ότι τα προϋπάρχοντα Β κύτταρα μνήμης υπάρχουν σε υψηλότερες συχνότητες πρόδρομων ουσιών σε σχέση με τα απλά Β κύτταρα και προετοιμάζονται για να ενεργοποιηθούν, μπορούν να ανταγωνίζονται τα Β κύτταρα ειδικά για νέους επίτοπους και να εμποδίσουν την ανοσία στον νέο ιό (Cobey and Hensley, 2017). Επιπλέον, τα αντισώματα που δημιουργούνται από έναν σχετικό ιό θα μπορούσαν να αποκλείσουν αντισώματα ειδικά για τον νέο ιό μέσω στερικής παρεμπόδισης δεσμεύοντας διατηρημένους επιτόπους κοντά στους νέους επιτόπους.

Οι άνθρωποι μολύνονται επανειλημμένα με ενδημικούς hCCCoVs (Edridge et al., 2020; Kiyuka et al., 2018) και τα δεδομένα μας δείχνουν ότι σχεδόν κάθε άτομο διαθέτει αντισώματα ειδικά και για τα τέσσερα ενδημικά hCCCoV. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι τα Β κύτταρα μνήμης ειδικά για hCCCoV κυριαρχούσαν στην πρώιμη ανοσοαπόκριση μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2. Ωστόσο, αυτά τα αντισώματα δεν εξουδετέρωσαν τον SARS-CoV-2 (Dugan et al., 2021). Αυτή η μελέτη δείχνει πώς η ανοσία του hCCCoV μπορεί να εμποδίσει την προστατευτική ανοσία στον SARS-CoV-2 σφετεριζόμενος πόρους για την ενίσχυση των μη εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Τα δεδομένα μας συνάδουν με αυτά τα ευρήματα, καθώς δείχνουμε συσχετίσεις με το βασικό επίπεδο ή την ενίσχυση των αντισωμάτων hCCCoV και τα επίπεδα των αντισωμάτων SARS-CoV-2- 2 μετά τη μόλυνση, τα οποία συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη σοβαρότητα μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2 . Πειράματα σε ποντίκια επαλήθευσαν περαιτέρω ότι η υπάρχουσα ανοσία του hCCCoV μείωσε τα εξουδετερωτικά αντισώματα ειδικά για το RBD. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι τα αντισώματα hCCCoV ενισχύονται μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2 και παρουσιάζουν σαφείς συσχετίσεις με την απόκριση αντισωμάτων SARS-CoV-2, ωστόσο δεν επηρεάζουν σημαντικά τη συχνότητα μόλυνσης ή τη διάρκεια των συμπτωμάτων. Καθώς αρκετοί παράγοντες συμβάλλουν στην ευαισθησία στη λοίμωξη από SARS-CoV-2, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου και των υποκείμενων παθήσεων (Fang et al., 2020), μπορεί να είναι δύσκολο να ανιχνευθεί ο αντίκτυπος της ανοσίας του hCCCoV στην αυτοαναφερόμενη συμπτώματα μεταξύ άλλων συγχυτικών παραγόντων. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι συμμετέχοντες σε αυτήν την κοόρτη ήταν κυρίως καυκάσιες γυναίκες με ήπια έως μέτρια συμπτώματα. Επομένως, δεν μπορέσαμε να αξιολογήσουμε διεξοδικά τις συσχετίσεις με πιο σοβαρή νόσο. Ανεξάρτητα, τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι η ανοσία του hCCCoV μπορεί να είναι ένας πρόσθετος παράγοντας που μπορεί να εμποδίσει την αποτελεσματική ανοσία στη μόλυνση από SARS-CoV-2. Λαμβάνοντας υπόψη τη συνεχιζόμενη κυκλοφορία των παραλλαγών του SARS-CoV-2, θα είναι σημαντικό να διερευνηθούν περαιτέρω οι μηχανισμοί στους οποίους η προϋπάρχουσα ανοσία επηρεάζει την ανοσολογική απόκριση σε έναν νέο, αλλά σχετικό, ιό.

Εικόνα 7. Η προηγούμενη ανοσοποίηση με πρωτεΐνες ακίδας hCCCoV περιορίζει τις αποκρίσεις αντισωμάτων στο SARS-CoV-2 RBD

Προηγούμενες μελέτες που διερεύνησαν εάν τα αντισώματα hCCCoV συνέβαλαν στη σοβαρότητα της νόσου απέδωσαν ιδιαίτερα αντιφατικά αποτελέσματα. Ένας κύριος λόγος για αυτά τα αποκλίνοντα συμπεράσματα είναι ότι οι περισσότερες από τις προηγούμενες μελέτες δεν είχαν δείγματα αναφοράς από το ίδιο άτομο πριν και μετά τη μόλυνση. Λόγω της μεγάλης διακύμανσης των επιπέδων αντισωμάτων hCCCoV, δεν είναι δυνατό να εκτιμηθεί με ακρίβεια η βασική ανοσία του hCCCoV χωρίς ανάλυση δειγμάτων από κάθε άτομο πριν από τη μόλυνση από SARS-CoV-2. Είναι σημαντικό ότι τα δεδομένα μας δείχνουν ότι τα επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV μπορεί να αυξηθούν ή να μειωθούν ήδη από 5 ημέρες μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2. Έτσι, τα δείγματα που λαμβάνονται μετά από μόλυνση από SARS-CoV-2 δεν είναι ενδεικτικά της προϋπάρχουσας ανοσίας του hCCCoV. Ένας άλλος παράγοντας που συμβάλλει στα αποκλίνοντα συμπεράσματα είναι η σύνθεση και το εύρος της σοβαρότητας στις διάφορες κοόρτες. Ενώ οι περισσότεροι συμμετέχοντες στην κοόρτη SJTRC εμφάνισαν ήπια έως μέτρια συμπτώματα, άλλες μελέτες περιελάμβαναν μόνο νοσηλευόμενα άτομα. Επιπλέον, τα αντιγόνα, οι ισότυποι αντισωμάτων και ο τύπος των δοκιμασιών διέφεραν ευρέως μεταξύ των προηγούμενων μελετών, γεγονός που μπορεί επίσης να επηρέασε την ασυνέπεια των αποτελεσμάτων.

Υπάρχει εκτεταμένη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ αντισωμάτων ειδικά για hCCCoVs (Ladner et al., 2020; Poston et al., 2021; Wec et al., 2020) και τα δεδομένα μας δείχνουν πώς η ορολογία μπορεί να μην είναι αξιόπιστος δείκτης του hCCCoV σε που ένα άτομο εκτέθηκε πιο πρόσφατα. Αυτό είναι εμφανές στη μεγαλύτερη συσχέτιση μεταξύ των ισοτύπων αντισωμάτων ειδικών για διαφορετικούς hCCCoV και όχι στη συσχέτιση με υψηλά επίπεδα IgA, IgM και IgG ειδικά για ένα συγκεκριμένο hCCCoV. Σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες, βρήκαμε ότι σε ηλικιωμένα άτομα, η ανοσία του hCCCoV είναι πιο προκατειλημμένη προς τα IgA και IgG σε σύγκριση με τα IgM σε νεότερα άτομα (Selva et al., 2021). Κάθε φορά που ένα άτομο εκτίθεται σε έναν hCCCoV, τα Β κύτταρα της μνήμης βελτιώνονται περαιτέρω μέσω ωρίμανσης συγγένειας και κλωνικής επιλογής για τη δημιουργία αντισωμάτων υψηλότερης συγγένειας ειδικά για τον hCCCoV. Αντίστοιχα, καθώς τα άτομα γερνούν, η επαναλαμβανόμενη έκθεση σε hCCCoVs δημιουργεί ένα πιο συγκεκριμένο και λιγότερο προσαρμόσιμο ρεπερτόριο Β-λεμφοκυττάρων μνήμης ειδικά για τον hCCCoV. Δεδομένου ότι ο SARS-CoV-2 είναι ένας νέος ιός που δεν είχαν αντιμετωπίσει τα άτομα, ήταν απροσδόκητο ότι τα αντισώματα IgM δεν προηγήθηκαν των αντισωμάτων IgG (Εικόνα S3). Αυτά τα δεδομένα συνάδουν με μια προηγούμενη αναφορά και υποδηλώνουν ότι η πρώιμη ανοσοαπόκριση στον SARS-CoV-2 κυριαρχείται από την επανενεργοποίηση των κυττάρων Β μνήμης που δημιουργήθηκαν κατά τη διάρκεια προηγούμενης μόλυνσης από HCV (Dugan et al., 2021). Υποθέτουμε ότι τα επίπεδα αντισωμάτων IgG και IgA του betacoronavirus είναι πιο ενδεικτικά της αθροιστικής απόκρισης ενός ατόμου παρά του χρόνου μιας πρόσφατης μόλυνσης. Αντίστοιχα, υψηλότερα επίπεδα αντισωμάτων IgG και IgA του betacoronavirus συνεπάγονται ένα πιο στενό και λιγότερο προσαρμόσιμο ρεπερτόριο αντισωμάτων, το οποίο θα ήταν πλεονεκτικό για την ανοσία στον hCCCoV αλλά επιζήμιο για την ανοσολογική απόκριση σε έναν νέο κορωνοϊό. Έτσι, αν και τα νεότερα άτομα μπορεί να εκτίθενται σε hCCCoV πιο συχνά από τα μεγαλύτερα άτομα, η μεροληψία hCCCoV IgM στους νεότερους συμμετέχοντες συνάδει με ένα πιο προσαρμόσιμο ρεπερτόριο, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει γιατί τα νεότερα άτομα παρουσιάζουν μικρότερη σοβαρότητα της νόσου από τα μεγαλύτερα άτομα. Αν και τα αρχικά επίπεδα αντισωμάτων hCCCoV συσχετίστηκαν με τα επίπεδα αντισωμάτων SARS-CoV-2 μετά τη μόλυνση, δεν παρατηρήσαμε συσχέτιση μεταξύ της βασικής ανοσίας του hCCCoV και των αντισωμάτων SARS-CoV-2 μετά τον εμβολιασμό. Πολλοί παράγοντες διαφέρουν μεταξύ της ανοσολογικής απόκρισης στον εμβολιασμό σε σύγκριση με τη μόλυνση. Μια πιθανότητα είναι ότι τα προϋπάρχοντα αντισώματα hCCCoV μπορεί να εμποδίσουν τη δημιουργία αντισωμάτων εξουδετέρωσης του SARS-CoV{19}, επεκτείνοντας έτσι την έκθεση στον ιό και ενισχύοντας την απόκριση αντισωμάτων μετά τη μόλυνση. Ωστόσο, η αναστολή των εξουδετερωτικών αντισωμάτων δεν θα επηρεάσει το φορτίο αντιγόνου στο πλαίσιο ενός εμβολιασμού και επομένως η ανοσία του hCCCoV δεν θα είχε παρόμοια επίδραση στη μόλυνση και στον εμβολιασμό. Εναλλακτικά, είναι επίσης πιθανό να μην υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των βασικών επιπέδων αντισωμάτων hCCCoV και των επιπέδων αντισωμάτων μετά τον εμβολιασμό, επειδή τα εμβόλια mRNA επάγουν μια τόσο ισχυρή ανοσολογική απόκριση στην πρωτεΐνη ακίδας SARS-CoV{-2 που η αποτελεσματικότητα αυτών των τα εμβόλια μπορεί να παρακάμψουν την επίδραση της αποτύπωσης. Είναι ενδιαφέρον ότι μια πρόσφατη αναφορά έδειξε ότι η αποτύπωση οδήγησε επίσης σε αποκλίνοντα αποτελέσματα μετά τη μόλυνση από τον ιό της γρίπης έναντι του εμβολιασμού (Dugan et al., 2020). Συνοπτικά, τα δεδομένα μας καταδεικνύουν ότι η μόλυνση και ο εμβολιασμός από τον SARS-CoV-2 ενεργοποιούν υπάρχοντα Β κύτταρα μνήμης ειδικά για τιμητικές διακρίσεις. Τα βασικά επίπεδα των αντισωμάτων HCV και το μέγεθος που αυξήθηκαν αυτά τα αντισώματα μετά τη μόλυνση ή τον εμβολιασμό διέφεραν δραματικά μεταξύ των ατόμων. Τα υψηλότερα βασικά επίπεδα ή η αύξηση των IgG και IgA του betacoronavirus μετά τη μόλυνση σχετίστηκαν με αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων SARS-CoV-2, τα οποία συσχετίστηκαν με μεγαλύτερη σοβαρότητα της νόσου. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι παρόμοια με τον ιό της γρίπης, η προηγούμενη έκθεση σε κοροναϊούς με επαρκή ομολογία μπορεί να εμποδίσει την ανοσολογική απόκριση σε έναν νέο κορωνοϊό.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

Aguilar-Bretones, M., Westerhuis, BM, Raadsen, MP, de Bruin, E., Chandler, FD, Okba, NM, Haagmans, BL, Langerak, T., Endeman, H., van den Akker, JP, κ.ά. al. (2021). Εποχικά Β-κύτταρα ειδικά για τον κοροναϊό με περιορισμένη διασταυρούμενη αντιδραστικότητα SARS-CoV-2 κυριαρχούν στην απόκριση IgG σε σοβαρό COVID-19. J. Clin. Επενδύω. 131, e150613.

Allen, EK, Randolph, AG, Bhangale, T., Dogra, P., Ohlson, M., Oshansky, CM, Zamora, AE, Shannon, JP, Finkelstein, D., Dressen, A., et al. (2017). Η διακοπή της δέσμευσης του CTCF στον υποκινητή IFITM3 που προκαλείται από το SNP σχετίζεται με τον κίνδυνο σοβαρής γρίπης στους ανθρώπους. Nat. Med. 23, 975–983.

Amanat, F., Stadlbauer, D., Strohmeier, S., Nguyen, THO, Chromikova, V., McMahon, M., Jiang, K., Arunkumar, GA, Jurczyszak, D., Polanco, J., et al. . (2020). Μια ορολογική ανάλυση για την ανίχνευση ορομετατροπής SARS-CoV-2 σε ανθρώπους. Nat. Med. 26, 1033–1036.

Anderson, EM, Goodwin, EC, Verma, A., Arevalo, CP, Bolton, MJ, Weirick, ME, Gouma, S., McAllister, CM, Christensen, SR, Weaver, J., et al.; Μονάδα επεξεργασίας UPenn COVID (2021). Τα εποχιακά ανθρώπινα αντισώματα για τον κοροναϊό ενισχύονται μετά τη μόλυνση από SARS-CoV-2 αλλά δεν σχετίζονται με προστασία. Cell 184, 1858–1864.e10.

Arvin, AM, Fink, K., Schmid, MA, Cathcart, A., Spreafico, R., HavenarDaughton, C., Lanzavecchia, A., Corti, D. και Virgin, HW (2020). Μια προοπτική για την πιθανή εξαρτώμενη από αντισώματα ενίσχυση του SARS-CoV-2. Nature 584, 353–363.

Aydillo, T., Rombauts, A., Stadlbauer, D., Aslam, S., Abelenda-Alonso, G., Escalera, A., Amanat, F., Jiang, K., Krammer, F., Carratala, J. ., και Garcı´aSastre, A. (2021). Ανοσολογική αποτύπωση της απόκρισης αντισωμάτων σε ασθενείς με COVID-19. Nat. Commun. 12, 3781.

Becker, M., Strengert, M., Junker, D., Kaiser, PD, Kerrinnes, T., Traenkle, B., Dinter, H., H€ aring, J., Ghozzi, S., Zeck, A. , et al. (2021). Διερεύνηση πέρα ​​από την κλινική ρουτίνα ορολογίας SARS-CoV-2 χρησιμοποιώντας MultiCoV-Ab για την αξιολόγηση της διασταυρούμενης αντιδραστικότητας του ενδημικού κορωνοϊού. Nat. Commun. 12, 1152.

Cobey, S., and Hensley, SE (2017). Ανοσοποιητικό ιστορικό και ευαισθησία στον ιό της γρίπης. Curr. Γνώμη. Virol. 22, 105–111.

Cohen, KW, Linderman, SL, Moodie, Z., Czartoski, J., Lai, L., Mantus, G., Norwood, C., Nyhoff, LE, Edara, VV, Floyd, Κ., et al. (2021). Η διαχρονική ανάλυση δείχνει ανθεκτική και ευρεία ανοσολογική μνήμη μετά από μόλυνση από SARS-CoV-2 με επίμονες αποκρίσεις αντισωμάτων και κύτταρα μνήμης Β και Τ. Cell Rep Med 2, 100354.

Doban˜ o, C., Santano, R., Jime´ nez, A., Vidal, M., Chi, J., Rodrigo Melero, N., Popovic, M., Lo´ pez-Aladid, R., Ferna ´ ndez-Barat, L., Tortajada, M., et al. (2021). Ανοσογονικότητα και διασταυρούμενη αντιδραστικότητα αντισωμάτων στην νουκλεοκαψιδική πρωτεΐνη του SARS-CoV-2: χρησιμότητα και περιορισμοί σε μελέτες οροεπιπολασμού και ανοσίας. Μετάφρ. Res. 232, 60–74.

Dugan, HL, Guthmiller, JJ, Arevalo, P., Huang, M., Chen, Y.-Q., Neu, KE, Henry, C., Zheng, N.-Y., Lan, LY-L., Tepora, ΜΕ, et al. (2020). Η προϋπάρχουσα ανοσία διαμορφώνει ξεχωριστά τοπία αντισωμάτων μετά τη μόλυνση από τον ιό της γρίπης και τον εμβολιασμό στους ανθρώπους. Sci. Μετάφρ. Med. 12, eabd3601.

Dugan, HL, Stamper, CT, Li, L., Changrob, S., Asby, NW, Halfmann, PJ, Zheng, N.-Y., Huang, Μ., Shaw, DG, Cobb, MS, et al. (2021). Το προφίλ της ανοσοκυριαρχίας των Β κυττάρων μετά από μόλυνση από SARS-CoV-2 αποκαλύπτει την εξέλιξη των αντισωμάτων σε μη εξουδετερωτικούς ιικούς στόχους. Immunity 54, 1290–1303.ε7.

Dugas, M., Grote-Westrick, T., Vollenberg, R., Lorentzen, E., Brix, T., Schmidt, H., Tepasse, P.-R., and K€ uhn, J. (2021a) . Μια λιγότερο σοβαρή πορεία του COVID-19 σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα αντισωμάτων κατά των εποχιακών ανθρώπινων κοροναϊών OC43 και HKU1 (HCoV OC43, HCoV HKU1). Int J Infect Dis. 105, 304–306.

Dugas, M., Grote-Westrick, T., Merle, U., Fontenay, M., Kremer, AE, Hanses, F., Vollenberg, R., Lorentzen, E., Tiwari-Heckler, S., Duchemin, J., et al. (2021b). Η έλλειψη αντισωμάτων κατά του εποχιακού κορωνοϊού OC43 νουκλεοκαψιδική πρωτεΐνη προσδιορίζει ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο κρίσιμου COVID-19. J Clin Virol 139, 104847.

Eddelbuettel, D., Lucas, A., Tuszynski, J., Bengtsson, H., Urbanek, S., Frasca, M., Lewis, B., Stokely, M., Muehleisen, H., Murdoch, D., et al. (2021). Δημιουργήστε Compact Hash Digests of R Objects (Comprehensive R Archive Network).

Edridge, AWD, Kaczorowska, J., Hoste, ACR, Bakker, Μ., Klein, Μ., Loens, Κ., Jebbink, MF, Matser, Α., Kinsella, CM, Rueda, Ρ., et al. (2020). Η εποχική προστατευτική ανοσία κατά του κορονοϊού είναι βραχείας διάρκειας. Nat. Med. 26, 1691–1693.

Fang, X., Li, S., Yu, H., Wang, P., Zhang, Y., Chen, Z., Li, Y., Cheng, L., Li, W., Jia, H., και Ma, X. (2020). Επιδημιολογικοί παράγοντες συννοσηρότητας με σοβαρότητα και πρόγνωση του COVID-19: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Aging (Albany NY) 12, 12493–12503.

Fonville, JM, Wilks, SH, James, SL, Fox, Α., Ventresca, Μ., Aban, Μ., Xue, L., Jones, TC, Le, NMH, Pham, QT, et al. (2014). Τοπία αντισωμάτων μετά από μόλυνση ή εμβολιασμό από τον ιό της γρίπης. Science 346, 996–1000.

Forni, D., Cagliani, R., Clerici, M., and Sironi, M. (2017). Μοριακή εξέλιξη των γονιδιωμάτων του ανθρώπινου κορωνοϊού. Trends Microbiol. 25, 35–48.

Fox, J., and Weisberg, S. (2019). An R Companion to Applied Regression (SAGE Publications, Inc.).

Garcia-Beltran, WF, Lam, EC, Astudillo, MG, Yang, D., Miller, TE, Feldman, J., Hauser, BM, Caradonna, TM, Clayton, KL, Nitido, AD, et al. (2021). Τα αντισώματα εξουδετέρωσης του COVID-19-προβλέπουν τη σοβαρότητα και την επιβίωση της νόσου. Cell 184, 476–488.e11.

Gombar, S., Bergquist, T., Pejaver, V., Hammarlund, NE, Murugesan, K., Mooney, S., Shah, N., Pinsky, BA, and Banaei, N. (2021). Λοίμωξη από SARS-CoV-2 και σοβαρότητα COVID-19 σε άτομα με προηγούμενη εποχική μόλυνση από κορωνοϊό. Diagn Microbiol Infect Dis. 100, 115338.

Gouma, S., Weirick, ME, Bolton, MJ, Arevalo, CP, Goodwin, EC, Anderson, EM, McAllister, CM, Christensen, SR, Dunbar, D., Fiore, D., et al. (2021). Ο δακτύλιος seromonito του εργαζομένου στον τομέα της υγείας αποκαλύπτει πολύπλοκες σχέσεις μεταξύ των κοινών αντισωμάτων του κορωνοϊού και της διάρκειας των συμπτωμάτων του COVID-19. JCI Insight 6, 150449. Gu, Z., Gu, L., Eils, R., Schlesner, M., and Brors, B. (2014). κύκλος Εφαρμόζει και ενισχύει την κυκλική οπτικοποίηση στο R. Bioinformatics 30, 2811–2812. Gu, Z., Eils, R., and Schlesner, M. (2016). Οι σύνθετοι χάρτες θερμότητας αποκαλύπτουν μοτίβα και συσχετισμούς σε πολυδιάστατα γονιδιωματικά δεδομένα. Bioinformatics 32, 2847–2849.

Guo, L., Wang, Y., Kang, L., Hu, Y., Wang, L., Zhong, J., Chen, H., Ren, L., Gu, X., Wang, G., et al. (2021). Το διασταυρούμενο αντίσωμα κατά του ανθρώπινου κοροναϊού Η πρωτεΐνη ακίδας OC43 συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της νόσου σε ασθενείς με COVID-19: μια αναδρομική μελέτη. Emerg. Μικρόβια μολύνουν. 10, 664–676. Guthmiller, JJ και Wilson, PC (2018). Αξιοποίηση του ανοσοποιητικού ιστορικού για την καταπολέμηση των ιών της γρίπης. Curr. Γνώμη. Immunol. 53, 187–195.

Guthmiller, JJ, Stovicek, O., Wang, J., Changrob, S., Li, L., Halfmann, P., Zheng, N.-Y., Utset, H., Stamper, CT, Dugan, HL, et al. (2021). Η σοβαρότητα της λοίμωξης SARS CoV-2 συνδέεται με την ανώτερη χυμική ανοσία κατά της ακίδας. MBio 12, e02940-20. Henry, C., Palm, AE, Krammer, F., and Wilson, PC (2018). Από το αρχικό αντιγονικό αμάρτημα στο παγκόσμιο εμβόλιο κατά του ιού της γρίπης. Trends Immunol. 39, 70–79.

Henss, L., Scholz, T., von Rhein, C., Wieters, I., Borgans, F., Eberhardt, FJ, Zacharowski, K., Ciesek, S., Rohde, G., Vehreschild, M., et al. (2021). Ανάλυση Χυμικών Ανοσολογικών Αποκρίσεων σε Ασθενείς με Σοβαρό Οξύ Αναπνευστικό Σύνδρομο Λοίμωξη από τον κορωνοϊό 2. J. Infect. Dis. 223, 56–61.

Hicks, J., Klumpp-Thomas, C., Kalish, H., Shunmugavel, A., Mehalko, J., Denson, J.-P., Snead, KR, Drew, M., Corbett, KS, Graham, BS, et αϊ. (2021). Ορολογική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα του SARS-CoV-2 με ενδημικούς και εποχικούς βήτα κορονοϊούς. J. Clin. Immunol. 41, 906–913.

Ειρήνη, Γ. (2020). TestCor: Διαδικασίες ελέγχου FWER και FDR για δοκιμές πολλαπλής συσχέτισης (Comprehensive R Archive Network). Iwasaki, A., and Yang, Y. (2020). Ο πιθανός κίνδυνος μη βέλτιστων αποκρίσεων αντισωμάτων στον COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 20, 339–341.

Κασαμπάρα, Α. (2021). rstatix: Pipe-Friendly Framework for Basic Statistical Tests (Comprehensive R Archive Network). Kassambara, A., and Mundt, F. (2017). Πακέτο 'facto extra'. Εξαγωγή και οπτικοποίηση των αποτελεσμάτων πολυμεταβλητών αναλύσεων δεδομένων (Comprehensive R Archive Network).