Πώς λειτουργεί η πολυπαραγοντική παρέμβαση για ασθενείς που έπασχαν από διαβητική νεφρική νόσο με διαβήτη τύπου 2;

Η πολυπαραγοντική παρέμβαση έχει σημαντική επίδραση στη διαβητική νεφρική νόσο σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2

Επικοινωνία:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kohjiro Ueki¹, Τακαγιόσι Σασάκο², Yukiko Okazaki^2,3, Kana Miyake², Μασαόμι Νανγκάκου⁴, Yasuo Ohashi⁵, Mitsuhiko Noda^6,7, Takashi Kadowaki^2,8,9και την Ομάδα Μελέτης J-DOIT3

¹ Τμήμα Μοριακής Διαβητικής Ιατρικής, Ερευνητικό Κέντρο Διαβήτη, Εθνικό Κέντρο Παγκόσμιας Υγείας και Ιατρικής, Τόκιο, Ιαπωνία.²Τμήμα Διαβήτη και Μεταβολικών Νοσημάτων, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικής, Πανεπιστήμιο του Τόκιο, Τόκιο, Ιαπωνία;³Τμήμα Μεταβολισμού και Ενδοκρινολογίας, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικής του Πανεπιστημίου Juntendo, Τόκιο, Ιαπωνία.⁴Τμήμα Νεφρολογίας και Ενδοκρινολογίας, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικής, Πανεπιστήμιο του Τόκιο, Τόκιο, Ιαπωνία.⁵ Τμήμα Ολοκληρωμένης Επιστήμης και Μηχανικής για την Αειφόρο Κοινωνία, Πανεπιστήμιο Chuo, Τόκιο, Ιαπωνία.⁶Τμήμα Διαβήτη, Μεταβολισμού και Ενδοκρινολογίας, Νοσοκομείο Ichikawa, Διεθνές Πανεπιστήμιο Υγείας και Πρόνοιας, Chiba, Ιαπωνία.⁷Τμήμα Ενδοκρινολογίας και Διαβήτη, Ιατρικό Πανεπιστήμιο Σαϊτάμα, Σαϊτάμα, Ιαπωνία;⁸Τμήμα Πρόληψης Διαβήτη και Ασθενειών που σχετίζονται με τον Τρόπο Ζωής, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικής, Πανεπιστήμιο του Τόκιο, Τόκιο, Ιαπωνία. και 9 Toranomon Hospital, Τόκιο, Ιαπωνία.

ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ: διαβήτης; αιμοκάθαρση; μικρολευκωματινουρία

Για την αξιολόγηση της επίδρασης του απολυπαραγοντική παρέμβασηγια την έναρξη και την εξέλιξη του διαβητικούΝεφρική Νόσοςσε ασθενείς με τύπου 2Διαβήτης, αναλύσαμε τις επιπτώσεις της εντατικοποιημένηςπολυπαραγοντική παρέμβασημε τη σταδιακή εντατικοποίηση των φαρμάκων και τις τροποποιήσεις του τρόπου ζωής (στόχοι θεραπείας εντατικής θεραπείας, HbA1c κάτω από 6,2 τοις εκατό, αρτηριακή πίεση κάτω από 120/75 mmHg, χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη κάτω από 80 mg/dL) σε σύγκριση με την τυπική φροντίδα που βασίζεται στις κατευθυντήριες γραμμές ( στόχοι θεραπείας συμβατικής θεραπείας: HbA1c κάτω από 6,9 τοις εκατό, αρτηριακή πίεση κάτω από 130/80 mmHg, χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη κάτω από 120 mg/dL) σε διαβητικούςΝεφρική Νόσος. Συνολικά 2540 επιλέξιμοι ασθενείς στο Ιαπωνικό Diabetes Optimal

Η Ολοκληρωμένη Θεραπεία για τρεις κύριους παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων (J-DOIT3) κατανεμήθηκε τυχαία σε εντατική θεραπεία (1269) και συμβατική θεραπεία (1271) και αντιμετωπίστηκε για διάμεσο 8,5 έτη. Η προκαθορισμένη μέτρηση νεφρικής έκβασης ήταν ένας συνδυασμός εξέλιξης από φυσιολογική λευκωματουρία σε μικρολευκωματινουρία ή εξέλιξη από φυσιολογική λευκωματουρία σε μακρολευκωματινουρία ή εξέλιξη από μικρολευκωματινουρία σε μακρολευκωματινουρία, επίπεδα κρεατινίνης ορού διπλάσια ή περισσότερο σε σύγκριση με την αρχική ή νεφρική ανεπάρκεια. Η αρχική ανάλυση πραγματοποιήθηκε στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας. Αναλύθηκαν επίσης αλλαγές στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης και λευκωματουρία. Συνολικά 438

εμφανίστηκαν νεφρικά επεισόδια (181 στην ομάδα εντατικής θεραπείας και 257 στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας). Η εντατική θεραπεία συσχετίστηκε με σημαντική μείωση κατά 32 τοις εκατό στα νεφρικά επεισόδια σε σύγκριση με τη συμβατική θεραπεία και συσχετίστηκε με αλλαγή της HbA1c σε ένα χρόνο από την έναρξη της μελέτης. Έτσι, η προκαθορισμένη ανάλυση δείχνει ότι εντάθηκεπολυπαραγοντική παρέμβασημείωσε σημαντικά την εμφάνιση και την εξέλιξη του διαβητικούΝεφρική Νόσοςσε σύγκριση με τη σημερινή συνιστώμενη φροντίδα.

Πώς λειτουργεί η Πολυπαραγοντική παρέμβαση για ασθενείς που έπασχαν από διαβητική νεφρική νόσο με διαβήτη τύπου 2;

Διαβήτης τύπου 2σχετίζεται με αγγειακές επιπλοκές που μειώνουν το προσδόκιμο ζωής και βλάπτουν την ποιότητα ζωής.1 Η μείωση των επιπέδων γλυκόζης μειώνει τον κίνδυνο μικροαγγειακών επιπλοκών, όπως ο διαβητικόςΝεφρική Νόσος(DKD) και η διαβητική οφθαλμική νόσο.2–5 Ενώ η επίπτωση της DKD τελικού σταδίου και η σχετική θνησιμότητα μειώνονται, πιθανώς λόγω της προόδου στη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας,6,7 μεγάλος αριθμός ασθενών με διαβήτη εξακολουθεί να υποβάλλεται σε αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση νεφρού ετησίως στην Ιαπωνία και σε άλλες χώρες.6,8 Από την άλλη πλευρά, ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης (BP) αποδεικνύεται επίσης σημαντικός για την πρόληψη της DKD,9,10 και τη διαχείριση της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλης βάσει σταθμού (LDL-C) έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο λευκωματουρίας.11 Πράγματι, στη μελέτη Steno-2,πολυπαραγοντική παρέμβασηγια τη γλυκαιμία, η ΑΠ και η LDL-C οδήγησαν σε μειώσεις του αριθμού των ασθενών με διαβήτη και μικρολευκωματινουρία που εξελίσσονταν σε νεφροπάθεια.12 Ωστόσο, το μέγεθος της μελέτης ήταν μικρό και οι επιμέρους παράμετροι ελέγχονταν ανεπαρκώς σε σύγκριση με εκείνες που συνιστώνται από τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες. 14 Επιπλέον, παρέμενε ασαφές πόσο αποτελεσματική μπορεί να είναι η πολυπαραγοντική παρέμβαση στην πρόληψη της εξέλιξης της DKD μεταξύ εκείνων χωρίς προϋπάρχουσα DKD. Ως εκ τούτου, μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή, η Ιαπωνική Μελέτη Ολοκληρωμένης Θεραπείας Διαβήτη για 3 κύριους παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων (J-DOIT3) 15,16 διεξήχθη για να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των επιθετικώνπολυπαραγοντική παρέμβασηγια τη γλυκόζη, την ΑΠ και την LDL-C με στόχο την επίτευξη των τρεχόντων στόχων που συνιστώνται από τις ιαπωνικές κατευθυντήριες γραμμές13 για την πρόληψη αγγειακών επιπλοκών και θνησιμότητας σε ασθενείς με τύπου 2Διαβήτης. Πρόσφατα αναφέραμε ότι η εντατική θεραπεία μείωσε τη νεφρική έκβαση όλων των μετρήσεων δευτερογενούς έκβασης κατά 32 τοις εκατό .17 Αυτή η αναφορά παρουσιάζει μια λεπτομερή ανάλυση των επιπτώσεων της εντατικής θεραπείας στην καταστολή των νεφρικών εκβάσεων στη μελέτη.

Εικόνα 1|Εγγραφή, τυχαιοποίηση και παρακολούθηση των συμμετεχόντων. Δύο ασθενείς στην ομάδα εντατικής θεραπείας συμμετείχαν επειδή ο ένας ταίριαζε με τα κριτήρια αποκλεισμού στο επίπεδο χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας και ο άλλος δεν ταίριαζε με τα κριτήρια ένταξης στη φαρμακευτική αγωγή κατά την έναρξη αμέσως μετά την τυχαιοποίηση. Και οι δύο αποκλείστηκαν από ολόκληρη τη μελέτη.

1. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

1.1 Ασθενείς

Από τις 16 Ιουνίου, 2006, έως τις 31 Μαρτίου 2009, συνολικά 2542 ασθενείς (11 τοις εκατό με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου) κατατάχθηκαν τυχαία σε εντατική θεραπεία ή συμβατική θεραπεία (Εικόνα 1 ). Μετά από μια τυφλή ανασκόπηση όλων των ασθενών, 2 μη επιλέξιμοι ασθενείς αφαιρέθηκαν από όλες τις αναλύσεις (Εικόνα 1).17 Οι 1269 ασθενείς που έλαβαν εντατική θεραπεία και οι 1271 ασθενείς που έλαβαν συμβατική θεραπεία είχαν παρόμοια χαρακτηριστικά κατά την έναρξη, εκτός από την κατάσταση καπνίσματος, η οποία αποδείχθηκε ότι ήταν πιο σοβαρή στην ομάδα εντατικής θεραπείας από ό,τι στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας (Πίνακας 1).17 Βρήκαμε ότι το 20,4 τοις εκατό και το 3,0 τοις εκατό των ασθενών στην ομάδα εντατικής θεραπείας είχαν μικρολευκωματινουρία και μακρολευκωματινουρία, αντίστοιχα, όπως και το 19,0 τοις εκατό και το 3,7 τοις εκατό αυτών στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας, αντίστοιχα. Ο μέσος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) ήταν 82,3 ml/min ανά 1,73m²και 82,2 ml/min ανά 1,73m²στις ομάδες εντατικής θεραπείας και συμβατικής θεραπείας (Πίνακας 1). Οι ασθενείς που αποδείχθηκε ότι έχουν eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²="" accounted="" for="" 8.1%="" and="" 8.7%="" of="" those="" in="" the="" intensive="" therapy="" and="" conventional="" therapy="" groups="" (table="" 1).="" the="" median="" duration="" of="" follow-up="" was="" 8.5="" (interquartile="" range:="" 7.3="" to="" 9.0)="" years.="" treatment="" regimens="" were="" described="" in="" the="" methods="" section="" and="" summarized="" in="" table="" 2.="" glycated="" hemoglobin="" (hba1c),="" bp,="" and="" ldl-c="" levels="" were="" improved="" and="" reached="" plateaus="" at="" 1="" to="" w3="" years="" after="" the="" study="" entry.="" during="" the="" intervention="" period,="" the="" mean="" hba1c="" level="" was="" 6.8%="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 11.2%="" and="" 61.3%,="" respectively)="" and="" 7.2%="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" hba1c=""><6.2% and=""><6.9% at="" 3="" years,="" 3.6%="" and="" 27.4%,="" respectively),="" mean="" bp="" was="" 123/71="" mm="" hg="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" systolic="" blood="" pressure="" [sbp]=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 42.2%="" and="" 76.6%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" diastolic="" blood="" pressure="" [dbp]=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 63.4%="" and="" 82.5%,="" respectively)="" and="" 129/74="" mm="" hg="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving="" sbp=""><120 mm="" hg="" and=""><130 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 22.2%="" and="" 56.1%,="" respectively;="" proportion="" of="" those="" achieving="" dbp=""><75 mm="" hg="" and=""><80 mm="" hg="" at="" 3="" years,="" 44.9%="" and="" 66.8%,="" respectively),="" and="" the="" mean="" ldl-c="" level="" was="" 86="" mg/dl="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 38.9%="" and="" 90.3%,="" respectively)="" and="" 104="" mg/dl="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (proportion="" of="" those="" achieving=""><80 mg/dl="" and=""><120 mg/dl="" at="" 3="" years,="" 8.9%="" and="" 64.0%,="" respectively).="" the="" differences="" between="" the="" 2="" groups="" in="" hba1c,="" sbp,="" dbp,="" or="" ldl-c="" were="" statistically="" significant,="" (all="" p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).17="" the="" high-density="" lipoprotein="" cholesterol="" (hdl-c)="" levels="" were="" elevated="" and="" sustained="" in="" both="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" but="" were="" consistently="" significantly="" greater="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (p="" <="" 0.0001)="" (table="" 3).="" with="" regard="" to="" the="" antidiabetic="" drugs,="" sulfonylurea,="" metformin,="" a-glucosidase="" inhibitor,="" pioglitazone,="" and="" insulin="" were="" more="" frequently="" used="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1),17="" whereas="" insulin="" was="" much="" less="" frequently="" used="" in="" both="" groups="" than="" in="" the="" previous="" studies5,18,19="" and="" sodium-glucose="" cotransporter-2="" (sglt2)="" inhibitors="" and="" glucagon-like="" peptide="" 1="" receptor="" (glp-1r)="" agonists="" were="" seldom="" used="" in="" both="" groups.="" again,="" angiotensin="" ii-receptor="" blockers="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1)="" and="" high-intensity="" statins="" and="" ezetimibe="" were="" more="" frequently="" prescribed="" in="" the="" intensive="" therapy="" group="" than="" in="" the="" conventional="" therapy="" group="" (supplementary="" table="" s1).17="" although,="" the="" use="" of="" antiplatelets="" did="" not="" significantly="" differ="" between="" the="" 2="" groups="" during="" the="" intervention="" period="" (supplementary="" table="">

Πώς λειτουργεί η Πολυπαραγοντική παρέμβαση για ασθενείς που έπασχαν από διαβητική νεφρική νόσο με διαβήτη τύπου 2

Πίνακας 1|Βασικά χαρακτηριστικά.

ΔΜΣ, δείκτης μάζας σώματος; CVD, καρδιαγγειακή νόσο; eGFR, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης. HbA1c, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη; HDL, λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας. LDL, λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας. Η δυναμική κατανομή πραγματοποιήθηκε με τυχαιοποίηση προσαρμοσμένη για την ηλικία, την αναλογία άνδρα προς γυναίκα, το ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και την HbA1c. Τα δεδομένα είναι διάμεσος (διατεταρτημόριο εύρος), n (%) ή μέσος όρος±SD. Για να μετατρέψετε τις τιμές της γλυκόζης σε millimoles ανά λίτρο, πολλαπλασιάστε με 0.05551. Για να μετατρέψετε τις τιμές για τη χοληστερόλη σε χιλιοστόγραμμα ανά λίτρο, πολλαπλασιάστε με 0.02586. Για να μετατρέψετε τις τιμές των τριγλυκεριδίων σε millimoles ανά λίτρο, πολλαπλασιάστε με 0,01129.

Πίνακας 2|Πολυπαραγοντική σταδιακή θεραπεία στην ομάδα εντατικής θεραπείας.

Πίνακας 3|Έλεγχος παραγόντων κινδύνου κατά την παρέμβαση.

πολλαπλασιάστε με 0.01129.

1.2 Νεφρική έκβαση

Συνολικά 438 νεφρικά επεισόδια εμφανίστηκαν ως συμβάντα από το χρόνο έως το πρώτο έναρξης ή εξέλιξης της DKD κατά τη διάρκεια της περιόδου παρέμβασης (181 στην ομάδα εντατικής θεραπείας και 257 στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας· 19,9 ανά 10{{17 }}0 ανθρωποέτη έναντι 29,2 ανά 1000 ανθρωποέτη) και η εντατική θεραπεία, σε σύγκριση με τη συμβατική θεραπεία, συσχετίστηκε με σημαντικό 32 τοις εκατό μείωση του σχετικού κινδύνου στα νεφρικά επεισόδια (αναλογία κινδύνου [HR]: 0.68; 95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 0.56 έως 0.82; P < {{74="" }}.0001)="" (εικόνα="" 2α).="" ο="" αριθμός="" που="" απαιτείται="" για="" τη="" θεραπεία="" είναι="" 16,8="" (95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 7,90="" έως="" 25,72)="" στα="" 8="" χρόνια.="" εξέλιξη="" σε="" μικρολευκωματινουρία="" σημειώθηκε="" σε="" 139="" ασθενείς="" στην="" ομάδα="" εντατικής="" θεραπείας="" και="" 197="" στην="" ομάδα="" της="" συμβατικής="" θεραπείας="" (15,2="" ανά="" 1000="" ανθρωπο-έτη="" έναντι="" 22,3="" ανά="" 1000="" ανθρωπο-έτη),="" που="" αντιπροσωπεύει="" σημαντική="" μείωση="" σχετικού="" κινδύνου="" 30,9="" τοις="" εκατό="" στην="" ομάδα="" εντατικής="" θεραπείας="" (hr:="" 0,69;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 0,56="" έως="" 0.86;="" p="">< 0,0001)="" (αριθμός="" που="" απαιτείται="" για="" τη="" θεραπεία="" στα="" 8="" έτη:="" 20,2;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 8,43="" έως="" 31,87),="" ενώ="" δεν="" υπήρχε="" διαφορά="" στην="" εξέλιξη="" σε="" μακρολευκωματινουρία="" (31="" έναντι="" 38,="" 3,4="" ανά="" 1000="" ανθρωπο-έτη="" έναντι="" 4,3="" ανά="" 1000="" ανθρωπο-έτη)="" μεταξύ="" των="" ομάδων="" (hr:="" 0,78,="" 95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 0,49="" έως="" 1,25,="" p="" ¼="" 0,30).="" διπλασιασμός="" της="" κρεατινίνης="" ορού="" σημειώθηκε="" σε="" 11="" ασθενείς="" στην="" ομάδα="" εντατικής="" θεραπείας="" και="" σε="" 22="" στην="" ομάδα="" της="" συμβατικής="" θεραπείας="" (1,2="" ανά="" 1000="" ανθρωπο-έτη="" έναντι="" 2,5="" ανά="" 1000="" ανθρωπο-έτη),="" αντιπροσωπεύοντας="" 50,6="" τοις="" εκατό="" σχετική="" μείωση="" του="" κινδύνου="" στην="" ομάδα="" εντατικής="" θεραπείας="" (hr:="" 0,49;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 0,24="" έως="" 1,02,="" p="" ¼="" 0,05)="" (αριθμός="" που="" απαιτείται="" για="" θεραπεία="" στα="" 8="" χρόνια:="" 80,3;="" 95="" τοις="" εκατό="" ci:="" 9,68="" έως="" 151,03)="" (εικόνα="" 2β).="" η="" θεραπεία="" νεφρικής="" υποκατάστασης="" δεν="" εμφανίστηκε="" σε="" καμία="" από="" τις="" δύο="" ομάδες="" ως="" συμβάντα="" από="" το="" χρόνο="" έως="" το="" πρώτο,="" αλλά="" 5="" συμβάντα="" αιμοκάθαρσης="" εμφανίστηκαν="" μόνο="" στην="" ομάδα="" της="" συμβατικής="" θεραπείας="" κατά="" τη="" διάρκεια="" της="" περιόδου="" παρέμβασης.="" δεν="" υπήρξε="" θάνατος="" από="" νεφρική="" νόσο="" σε="" καμία="" από="" τις="" δύο="">

Διαβητική νεφρική νόσο με διαβήτη τύπου 2

Η ύφεση, που ορίζεται ως αλλαγές από μακρολευκωματινουρία σε μικρολευκωματινουρία ή φυσιολογική λευκωματουρία ή από μικρολευκωματινουρία σε φυσιολογική λευκωματουρία, είναι γνωστό ότι επιτυγχάνεται με πολυπαραγοντικές προσεγγίσεις.20–22 Σε αυτή τη δοκιμή, ύφεση σημειώθηκε σε 89 από τους 297 ασθενείς με νεφροπάθεια (3 0,0 τοις εκατό ) στην ομάδα εντατικής θεραπείας και 47 από τους 289 ασθενείς με νεφροπάθεια (16,3 τοις εκατό ) στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας στο τέλος της παρέμβασης, αντιπροσωπεύοντας έτσι μια σημαντική διαφορά (P < 0,001).

Η ανάλυση παλινδρόμησης Cox χρησιμοποιώντας τα βασικά δεδομένα αποκάλυψε ότι η μεγαλύτερη ηλικία, η υψηλότερη HbA1c, η κατάσταση καπνίσματος, τα υψηλότερα τριγλυκερίδια ορού και το χαμηλότερο eGFR συσχετίστηκαν με σημαντική αύξηση του σχετικού κινδύνου της νεφρικής έκβασης (Πίνακας 4). Για να προσδιοριστεί η επίδραση κάθε συστατικού της θεραπείας στη νεφρική έκβαση, πραγματοποιήθηκε πρόσθετη ανάλυση παλινδρόμησης Cox χρησιμοποιώντας τα δεδομένα 1 έτος μετά την έναρξη της παρέμβασης, η οποία έδειξε ότι η HbA1c από μόνη της συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο της νεφρικής έκβασης (Πίνακας 5) μετά από προσαρμογή για παράγοντες κινδύνου κατά την έναρξη (μια αύξηση 1 τοις εκατό της HbA1c οδηγεί σε 21 τοις εκατό αύξηση της νεφρικής έκβασης).

1.3 Νεφρική λειτουργία

Για να αξιολογήσουμε την επίδραση της εντατικής θεραπείας στη νεφρική λειτουργία, εξετάσαμε την κλίση του eGFR για τα πρώτα 3 χρόνια της παρέμβασης στην οποία έχει επικεντρωθεί αυξανόμενη προσοχή πρόσφατα στην εκτίμηση της μείωσης της νεφρικής λειτουργίας,23-25 ​​εστιάζοντας στις αλλαγές κατά την πρώτη 3 χρόνια μετά την τυχαιοποίηση. Η ανάλυση μικτού μοντέλου αποκάλυψε ότι η εντατική θεραπεία δεν συσχετίστηκε με την κλίση του eGFR όταν προσαρμόστηκε με βάση την περίοδο παρακολούθησης και τα βασικά χαρακτηριστικά (Πίνακας 6, Εικόνα 3α). Σε ασθενείς με αρχική τιμή eGFR<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">m²Ωστόσο, η ομάδα εντατικής θεραπείας έδειξε σημαντικά μικρότερες αλλαγές στην κλίση του eGFR και σχεδόν καμία μείωση του eGFR κατά τα πρώτα 3 χρόνια και η ύπαρξη λευκωματουρίας σχετίστηκε με τη μείωση της κλίσης του eGFR κατά τη διάρκεια της περιόδου (Πίνακας 7, Εικόνα 3β).

Για να αναλύσουμε περαιτέρω τους παράγοντες που επηρεάζουν την πτώση του eGFR σε αυτή τη δοκιμή, αξιολογήσαμε επίσης τη νεφρική λειτουργία εκτιμώντας τη μέση ετήσια μεταβολή του eGFR κατά την περίοδο παρέμβασης και δεν βρήκαμε διαφορά μεταξύ των 2 ομάδων με την πάροδο του χρόνου (Συμπληρωματικό Σχήμα S1A) αλλά τις μέσες τιμές eGFR μεταξύ αυτών με eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²μειώθηκε πιο αργά στην ομάδα εντατικής θεραπείας από ό,τι στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας (Συμπληρωματικό Σχήμα S1B και C). ο συντελεστής παλινδρόμησης για την πτώση του eGFR με εντατική θεραπεία, όπως προσαρμόστηκε από την αρχική τιμή του eGFR ήταν 0.58 (95 τοις εκατό CI: - 0.00 έως 1.12· P=0. 05). Χρησιμοποιώντας τα βασικά δεδομένα, η ανάλυση πολλαπλής παλινδρόμησης για την ετήσια μεταβολή του eGFR που υπολογίστηκε από κάθε ασθενή αποκάλυψε ότι το υψηλότερο eGFR, η μεγαλύτερη ηλικία, η υψηλότερη HbA1c, η υψηλότερη SBP και η μικρολευκωματινουρία συσχετίστηκαν με σημαντικά πιο γρήγορη μείωση του eGFR (Πίνακας 8 ). Χρησιμοποιώντας τα δεδομένα 1 έτος μετά την έναρξη της παρέμβασης, η post hoc ανάλυση πολλαπλής παλινδρόμησης ασθενών με eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²κατά την έναρξη έδειξε ότι η υψηλότερη SBP και η χαμηλότερη DBP συσχετίστηκαν σημαντικά με μειώσεις του eGFR (Πίνακας 9)

1.4 Ασφάλεια

Η συχνότητα εμφάνισης προκαθορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών αναφέρθηκε προηγουμένως,17 και τα συμβάντα συνοψίζονται στον Πίνακα 10. Εν συντομία, δεν βρέθηκε διαφορά μεταξύ των 2 ομάδων στη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών ή σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που σχετίζονται με τη νεφρική λειτουργία, το ουροποιητικό οδού και ηλεκτρολυτών, εκτός από την υπογλυκαιμία και μερικά εργαστηριακά ευρήματα.

2. ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Ασθενείς μεδιαβήτης τύπου 2συννοσηρότητα με υπέρταση και/ή δυσλιπιδαιμία που λάμβαναν εντατικοποιήθηκεπολυπαραγοντική παρέμβασηγια τη γλυκόζη, την αρτηριακή πίεση και τα λιπίδια στο J-DOIT3 συσχετίστηκαν με χαμηλό ποσοστό της προκαθορισμένης νεφρικής έκβασης και η μείωση της HbA1c αποδείχθηκε ότι είναι ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στη μείωση της DKD. Από την άλλη πλευρά, ο αυστηρός έλεγχος της ΑΠ συσχετίστηκε με βραδύτερη μείωση της νεφρικής λειτουργίας μόνο σε εκείνους με μειωμένο eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) στη γραμμή βάσης.

Η εντατική θεραπεία συσχετίστηκε με μειώσεις σε όλα τα επιμέρους συστατικά της νεφρικής έκβασης, παρά την ύπαρξη ορισμένων πιθανών ανταγωνιστικών κινδύνων. Ενώ το κύριο συστατικό της νεφρικής έκβασης σε αυτή τη δοκιμή ήταν η εξέλιξη σε μικρολευκωματινουρία, είναι αξιοσημείωτο ότι η εντατική θεραπεία οδήγησε επίσης σε μείωση κατά 50 τοις εκατό στον διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού, η οποία φαίνεται να σχετίζεται στενότερα με την ανάπτυξη τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ESRD). Η ανάλυση παλινδρόμησης Cox

αποκάλυψε ότι μεταξύ των γνωστών παραγόντων κινδύνου για DKD, μια διαφορά 1 τοις εκατό στην HbA1c σε 1 χρόνο μετά την έναρξη της παρέμβασης συσχετίστηκε σημαντικά με 21 τοις εκατό αύξηση στη νεφρική έκβαση. Σε αυτή τη δοκιμή ασθενών των οποίων η ΑΠ αποδείχθηκε ότι είναι

σχετικά καλά ελεγχόμενος, ο έλεγχος της γλυκόζης θεωρήθηκε ότι είναι ο κύριος παράγοντας που συμβάλλει στη μείωση της νεφρικής έκβασης. Ένας άλλος προγνωστικός δείκτης για την ESRD, η μείωση του eGFR συσχετίστηκε τόσο με αύξηση της SBP όσο και με μείωση της DBP

σε άτομα με χαμηλό eGFR κατά την έναρξη. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο αυστηρός έλεγχος της ΑΠ είναι σημαντικός για την πρόληψη των αθηροσκληρωτικών αλλαγών και η μείωση της DBP είναι παράγοντας κινδύνου για εξέλιξη σε ESRD μεταξύ των ασθενών με DKD. Έτσι, είναι πιθανό να είναι τόσο σφιχτό

Ο γλυκαιμικός έλεγχος είναι σημαντικός για την πρόληψη της ανάπτυξης μικρολευκωματινουρίας ή κλασικής διαβητικής νεφροπάθειας, ενώ ο αυστηρός έλεγχος της ΑΠ μπορεί να χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά για τη μείωση της εξέλιξης της DKD σε ασθενείς με διαβήτη και προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική νόσο.

Πίνακας 4|Παλινδρόμηση Cox για τη νεφρική έκβαση (παράγοντες κατά την έναρξη)

ΔΜΣ, δείκτης μάζας σώματος; CI, διάστημα εμπιστοσύνης. CVD, καρδιαγγειακή νόσο; eGFR, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης. HbA1c, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη; HDL, λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας. LDL, λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας. Παλινδρόμηση Cox για τη νεφρική έκβαση που περιελάμβανε παράγοντες κατανομής και προκαθορισμένους παράγοντες κατά την έναρξη. Η αναφερόμενη κατηγορία υποδεικνύεται στα αριστερά.

διαβητική νεφρική νόσο με διαβήτη τύπου 2

Υπολογίσαμε επίσης την κλίση του eGFR για τα πρώτα 3 χρόνια, η οποία πρόσφατα αναγνωρίστηκε ως υποκατάστατος δείκτης της ESRD.23–25 Πολύ ενδιαφέρον είναι ότι η κλίση στην ομάδα εντατικής θεραπείας ασθενών με χαμηλό eGFR (<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²) κατά την έναρξη ήταν σημαντικά πιο ήπια από εκείνη στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας, οι ασθενείς με παρόμοιο επίπεδο eGFR κατά την έναρξη, και επομένως η περαιτέρω παρακολούθηση για αυτήν την κοόρτη μπορεί να αποκαλύψει την επίδραση της εντατικής θεραπείας στην προστασία της ESRD.

Αν και η χρήση του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης ήταν ελαφρώς υψηλότερη στην ομάδα εντατικής θεραπείας από ό,τι στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας, η διαφορά ήταν πολύ μικρή. Οι αναστολείς SGLT2 έχει πρόσφατα αποδειχθεί ότι έχουν προστατευτική δράση έναντι της εξέλιξης της DKD, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης του eGFR.26–29 Σε αυτή τη δοκιμή, όπου οι αναστολείς SGLT2 χρησιμοποιήθηκαν σπάνια, τα αποτελέσματά τους μπορεί να είναι αμελητέα. Και πάλι, ενώ οι αγωνιστές GLP- 1R λιραγλουτίδη και σεμαγλουτίδη έχει επίσης αποδειχθεί ότι καταστέλλουν την έναρξη της μακρολευκωματινουρίας,30,31 δεδομένου ότι περίπου μόνο το 4 τοις εκατό των ασθενών και στις δύο ομάδες έλαβαν αγωνιστές GLP-1R σε αυτή τη δοκιμή, τα αποτελέσματά τους μπορεί επίσης να είναι αρκετά περιορισμένα. Επιπλέον, ενώ το επίπεδο LDL-C ορού 1 έτος μετά την έναρξη της παρέμβασης δεν συσχετίστηκε με τη νεφρική έκβαση της νεφρικής λειτουργίας, η χρήση στατινών, οι οποίες είναι επίσης γνωστό ότι μειώνουν τη λευκωματουρία, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα εντατικής θεραπείας και μπορεί έχουν συμβάλει στη χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης μικρολευκωματινουρίας στην ομάδα εντατικής θεραπείας.11

Η πολυπαραγοντική παρέμβασηέχει αποδειχθεί αποτελεσματική για την καταστολή της DKD στη δοκιμή Steno-2 όπου η εντατική θεραπεία μείωσε τον αριθμό των ασθενών που εξελίσσονταν σε DKD κατά 73 τοις εκατό κατά τη διάρκεια 3,8 ετών32 και 61 τοις εκατό κατά τη διάρκεια 7,8 ετών.12 Από την άλλη πλευρά, στην Αγγλο-Δανο-Ολλανδική Μελέτη Εντατικής Θεραπείας Σε Άτομα με Διαβήτη που Ανιχνεύτηκε στην Πρωτοβάθμια Φροντίδα (ADDITION)-Ευρώπη, στην οποία 3057 ασθενείς διαγνώστηκαν πρόσφατα με τύπου 2Διαβήτηςεγγράφηκαν για να αξιολογήσουν την επίδραση του απολυπαραγοντική παρέμβασηστις καρδιαγγειακές επιπλοκές,33 τόσο η εντατική όσο και η συμβατική θεραπεία επέτυχαν ευνοϊκό έλεγχο της γλυκαιμίας, της αρτηριακής πίεσης και των λιπιδίων, όπου η εντατική θεραπεία, σε σύγκριση με τη συμβατική θεραπεία, συσχετίστηκε με 13 τοις εκατό μη σημαντική μείωση της εξέλιξης σε μικρολευκωματινουρία κατά τη διάρκεια 5 ετών. φαίνεται ότι τα ακόλουθα ζητήματα απομένουν να αντιμετωπιστούν: (i) Η μελέτη Steno-2 ήταν πολύ μικρή σε μέγεθος (συμπεριλαμβανομένων μόνο 160 ασθενών) και τα ευρήματα της μελέτης πρέπει να επιβεβαιωθούν από πολλές μελέτες μεγαλύτερης κλίμακας, αλλά η μελέτη ADDITION-Europe απέτυχε να επιβεβαιώσει αυτά τα ευρήματα. (ii) Ενώ οι ασιατικοί πληθυσμοί είναι γνωστό ότι είναι πιο ευαίσθητοι στο DKD από τους ανθρώπους στις χώρες της Ευρώπης και της Βόρειας Αμερικής35,36 και οι μελέτες παρατήρησης έχουν προτείνει τα ευεργετικά αποτελέσματα ενός

πολυπαραγοντική παρέμβασησχετικά με το DKD στους ασιατικούς πληθυσμούς,21,22,37, παραμένει ασαφές εάν η πολυπαραγοντική παρέμβαση θα ήταν τόσο αποτελεσματική στους Ασιάτες όσο και στους Καυκάσιους, όπως φαίνεται στη δοκιμή Steno-2. (iii) Δεδομένου ότι ο γλυκαιμικός έλεγχος (μέση HbA1c: 7,9 τοις εκατό με εντατική θεραπεία έναντι 9, 0 τοις εκατό με τη συμβατική θεραπεία) και ο έλεγχος της ΑΠ (μέση συστολική ΑΠ: 132 mm Hg με εντατική θεραπεία έναντι 146 mm Hg με συμβατική θεραπεία) αποδείχθηκε ότι υπολείπονται των στόχων που συνιστώνται από τις τρέχουσες οδηγίες στη δοκιμή Steno-2,12 μένει να διευκρινιστεί εάν είναι πιο αυστηρέςπολυπαραγοντική παρέμβασηαπό αυτό που συνιστάται στις κατευθυντήριες οδηγίες μπορεί να είναι αποτελεσματικό για την πρόληψη της DKD. Και (iv) δεδομένου ότι όλοι οι ασθενείς είχαν διαβήτη και DKD (μικρολευκωματινουρία) κατά την έναρξη στη δοκιμή Steno-2, η πολυπαραγοντική παρέμβαση θα έπρεπε να είχε αξιολογηθεί ως προς τις επιπτώσεις της στην έναρξη της DKD. Αντίθετα, η μελέτη J-DOIT3 επιβεβαίωσε με επιτυχία την επίδραση του απολυπαραγοντική παρέμβασησχετικά με την καταστολή της DKD σε έναν πληθυσμό Ιάπωνων ασθενών 16 μεγαλύτερους σε αριθμό από εκείνον στη δοκιμή Steno-2 που θεωρήθηκε επίσης ότι ήταν πιο ευαίσθητοι στη DKD. Το πιο σημαντικό, η συμβατική θεραπεία σε αυτή τη μελέτη οδήγησε σε ευνοϊκό έλεγχο της γλυκαιμίας, της ΑΠ και των λιπιδίων και πέτυχε τους στόχους που συνιστώνται από τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες,13 ενώ η εντατική θεραπεία προχώρησε περαιτέρω και μείωσε τη νεφρική έκβαση κατά 32 τοις εκατό χωρίς να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές για την πρόληψη της DKD μπορεί να χρειαστεί να αναθεωρηθούν για αναθεώρηση. Και πάλι, ενώ το όφελος μιας πολυπαραγοντικής παρέμβασης στην ανάπτυξη της DKD δεν διευκρινίστηκε από τη μελέτη ADDITION-Europe, η J-DOIT3, στην οποία η εξέλιξη σε μικρολευκωματινουρία ή η έναρξη της DKD ήταν ένα κύριο συστατικό της νεφρικής έκβασης, έδειξε ξεκάθαρα Σημασία του αυστηρού ελέγχου της γλυκαιμίας, της ΑΠ και των λιπιδίων σε πρώιμο στάδιο του διαβήτη, δείχνοντας ότι η εντατική θεραπεία οδήγησε σε σημαντική μείωση κατά 31 τοις εκατό στο ποσοστό των ασθενών που εξελίσσονταν σε μικρολευκωματινουρία.

Πίνακας 5|Παλινδρόμηση Cox για τη νεφρική έκβαση (παράγοντες σε 1 έτος)

Εικόνα 3|Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) κλίση κατά τα πρώτα 3 χρόνια της παρέμβασης. Τα δεδομένα εμφανίζονται στη μέση κλίση eGFR±SD (a) όλων των ασθενών (β) και εκείνων με eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m². CI, διάστημα εμπιστοσύνης.

Εν τω μεταξύ, αυτή η δοκιμή είχε τουλάχιστον μερικούς περιορισμούς. Πρώτον, μόνο το 23 τοις εκατό των ασθενών με μικρο- ή μακρολευκωματινουρία και περίπου το 8 τοις εκατό των ασθενών αντιστοιχίστηκαν για χρόνια νεφρική νόσο με τα κριτήρια eGFR στη μελέτη. Αυτός μπορεί να είναι ο κύριος λόγος για τον οποίο ένα σημαντικό συστατικό της νεφρικής έκβασης αυτής της δοκιμής ήταν η ανάπτυξη μικρολευκωματινουρίας. Δεύτερον, ενώ η εντατική θεραπεία κατέστειλε τον διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού κατά 51 τοις εκατό, η διαφορά μεταξύ των 2 ομάδων ήταν οριακή λόγω της χαμηλής επίπτωσής της. Επομένως, η επίδραση της εντατικής θεραπείας στην πτώση του eGFR πρέπει να επιβεβαιωθεί σε μια μεγαλύτερη κλινική δοκιμή που περιλαμβάνει ασθενείς με προχωρημένη DKD. Τρίτον, αν και οι αγωνιστές GLP{{5}R30 και οι αναστολείς SGLT226,27, 28,38 φαίνεται να έχουν αντιπροστατευτικά αποτελέσματα και ειδικά οι αναστολείς SGLT2 φαίνεται ότι έχουν τη δυνατότητα να καθυστερήσουν την πτώση του eGFR, γεγονός που οδήγησε στη συνιστώμενη αυτής της κατηγορίας φαρμάκων για ασθενείς με συννοσηρότητα με DKD στις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες,39 μόνο ένα μικρό μέρος των ασθενών εκτέθηκε σε αυτά τα φάρμακα. Τέταρτον, για να επιτευχθούν και να διατηρηθούν οι αυστηροί στόχοι της HbA1c, της BP και της LDL-C, οι ασθενείς της ομάδας εντατικής θεραπείας επισκέπτονταν κλινικές πιο συχνά από εκείνους της ομάδας συμβατικής θεραπείας, και επομένως εκτός από τις διαφορές στον έλεγχο αυτών των παραγόντων , η συχνή επαφή με τους επαγγελματίες υγείας μπορεί να είχε ευεργετική επίδραση στην προστασία της προόδου της DKD σε αυτή τη δοκιμή.

Συμπερασματικά, απολυπαραγοντική παρέμβασημε στόχο την επίτευξη καλύτερου ελέγχου από αυτόν με τους στόχους που συνιστώνται από τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες, σε σύγκριση με το πρότυπο περίθαλψης που ορίζεται από τις κατευθυντήριες γραμμές, μείωσε σημαντικά την έναρξη ή την εξέλιξη της DKD σε ασθενείς με τύπου 2Διαβήτης.

Πίνακας 6|Μικτή μοντελοποίηση για την κλίση eGFR κατά τα πρώτα 3 χρόνια.

ΔΜΣ, δείκτης μάζας σώματος; CI, διάστημα εμπιστοσύνης. CVD, καρδιαγγειακή νόσο; eGFR, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης. HbA1c, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη; HDL, λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας. LDL, λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας. Μικτή μοντελοποίηση για την κλίση eGFR στα πρώτα 3 χρόνια παρέμβασης στους ασθενείς με eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²στη βασική γραμμή χρησιμοποιώντας προκαθορισμένους παράγοντες κατά την έναρξη. Η αναφερόμενη κατηγορία υποδεικνύεται στα αριστερά.

3. ΜΕΘΟΔΟΙ

3.1 Σχεδιασμός μελέτης

Αυτή η πολυκεντρική, ανοιχτής ετικέτας, τυχαιοποιημένη, παράλληλης ομάδας μελέτη εξέτασε την αποτελεσματικότητα της εντατικής πολυπαραγοντικής θεραπείας στην πρόληψη της ανάπτυξης και της εξέλιξης των διαβητικών επιπλοκών σε ασθενείς με τύπου 2Διαβήτης(Αναγνωριστικό ClinicalTrials.gov: NCT00300976). Το σκεπτικό και ο σχεδιασμός της μελέτης, καθώς και ηπολυπαραγοντική παρέμβασηαπασχολούμενοι, αναφέρθηκαν προηγουμένως.15,17 Εν συντομία, σε 81 ιδρύματα, τα οποία διέθεταν κλινικές φροντίδας του διαβήτη με ειδικούς και εκπαιδευτικούς για τον διαβήτη στην Ιαπωνία, στρατολογήσαμε ασθενείς με τύπου 2Διαβήτης(ηλικίας 45 έως 69 ετών) με υπέρταση ή δυσλιπιδαιμία ή και τα δύο και επίπεδο HbA1c 6,9 τοις εκατό ή υψηλότερο που έλαβαν θεραπεία με ένα από τα ακόλουθα: δίαιτα και άσκηση μόνο· διατροφή και θεραπεία άσκησης συν 1 από του στόματος αντιδιαβητικό φάρμακο. ή θεραπεία δίαιτας και άσκησης συν αναστολέα α-γλυκοσιδάσης και άλλο από του στόματος αντιδιαβητικό φάρμακο. Λεπτομέρειες σχετικά με τα κριτήρια συμπερίληψης και αποκλεισμού περιγράφονται στο Συμπληρωματικό Παράρτημα. Το πρωτόκολλο μελέτης εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας κάθε συμμετέχοντος ιδρύματος. Όλοι οι ασθενείς παρείχαν γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση. Οι ασθενείς κατατάχθηκαν σε αναλογία 1:1 με τη μέθοδο ελαχιστοποίησης δυναμικής εξισορρόπησης40 χρησιμοποιώντας το φύλο, την ηλικία, το επίπεδο HbA1c και το ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ως παράγοντες διαστρωμάτωσης για να λάβουν συμβατική θεραπεία για HbA1c, BP και λιπίδια, όπως καθορίζεται στις ιαπωνικές οδηγίες ( HbA1c<6.9%; bp=""><130 0="" mm="" hg;="" ldl-c=""><120 mg/dl="" or="" 100="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><150 mg/dl)13="" or="" intensive="" therapy="" with="" stricter="" targets="" (hba1c=""><6.2%; bp=""><120 5="" mm="" hg;="" ldl-c=""><80 mg/dl="" or="" 70="" mg/dl="" in="" those="" with="" a="" history="" of="" cardiovascular="" disease;="" hdl-c="" $40="" mg/dl;="" and="" triglycerides=""><120 mg/dl).="" assignments="" were="" done="" by="" the="" electric="" data="" capturing="" system="" using="" computer-generated="" random="" numbers="" and="" a="" computer="" minimization="" program.="" the="" computer="" programs="" were="" developed="" for="" intended="" analyses,="" with="" the="" investigators="" masked="" to="" the="" identity="" of="" the="" treatment="" assignment="" following="" the="" development="" of="" the="" statistical="" analysis="">

3.2 Διαδικασία θεραπείας

Οι ασθενείς στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας αντιμετωπίστηκαν σύμφωνα με τις ιαπωνικές κατευθυντήριες γραμμές,13 όπου οι στόχοι της HbA1c, της BP και της LDL-C ήταν οι ίδιοι με αυτούς σε αυτήν τη δοκιμή. Για τον γλυκαιμικό έλεγχο, δεν υπήρχε αλγόριθμος φαρμακευτικής αγωγής, αλλά θα έπρεπε να επιλέγεται σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση με βάση την παθογένεια του ασθενούς, την ηλικία, το κοινωνικό περιβάλλον κ.λπ. Για τον έλεγχο της ΑΠ, η θεραπεία πρώτης γραμμής ξεκίνησε με χρήση αναστολέα υποδοχέα αγγειοτενσίνης ΙΙ, αναστολέα ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης ή αναστολέα διαύλων ασβεστίου, εάν η ΑΠ δεν έφθασε στον στόχο μετά την τροποποίηση του τρόπου ζωής. Για τον έλεγχο της LDL-C, συνιστάται η χρήση στατίνης εάν τα επίπεδα της LDL-C δεν έφταναν τον στόχο με τη θεραπεία με δίαιτα. Στην ομάδα εντατικής θεραπείας, όλα

Οι ασθενείς διατήρησαν την αντιδιαβητική θεραπεία προεγγραφής, μαζί με προκαθορισμένη δίαιτα και θεραπεία άσκησης. Εάν απέτυχαν να επιτύχουν ένα επίπεδο HbA1c<6.2% or="">1.0 τοις εκατό μείωση της HbA1c εντός 3 μηνών, η θεραπεία εντατικοποιήθηκε σταδιακά με τη χρήση αντιδιαβητικών φαρμάκων σε 4 κατηγορίες, όπως περιγράφηκε προηγουμένως15 και φαίνεται στον Πίνακα 2. Όλοι οι ασθενείς στην ομάδα εντατικής θεραπείας έλαβαν μετρητή γλυκόζης αίματος για αυτοπαρακολούθηση.

Πίνακας 7|Μικτή μοντελοποίηση για την κλίση eGFR κατά τα πρώτα 3 χρόνια, σε ασθενείς με eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²στη γραμμή βάσης

Πίνακας 8|Πολλαπλή παλινδρόμηση για ετήσια μεταβολή του eGFR (παράγοντες στη γραμμή βάσης)

Πίνακας 9|Πολλαπλή παλινδρόμηση για την ετήσια αλλαγή του eGFR (παράγοντες στο 1 έτος), σε ασθενείς με eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">m²στη γραμμή βάσης

Πίνακας 10|Ανεπιθύμητες ενέργειες

ALT, αμινοτρανσφεράση αλανίνης; AST, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση; CPK, κρεατινοφωσφοκινάση. Οι τιμές είναι n (%) και n. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ανεξάρτητα από την αιτιώδη σχέση με την ερευνητική θεραπεία. Πραγματοποιήθηκαν στατιστικές αναλύσεις με το ακριβές τεστ Fisher. β Ως σοβαρή υπογλυκαιμία ορίζεται η υπογλυκαιμία που απαιτεί τη βοήθεια κάποιου άλλου ή/και την εισαγωγή στο νοσοκομείο. CAS μέρος της ενεργούς επιτήρησης, ο υπεύθυνος ιατρός συνέλεγε δεδομένα σε κάθε επίσκεψη για οποιοδήποτε από τα 4 συμπτώματα.

All patients maintained their preregistration hypertension treatment, along with a predetermined diet and exercise therapy. If BP, which was measured at a clinic by the physician in charge or other health care provider (single measurement), was >120/75 mm Hg μετά από 3 μήνες, στον ασθενή συνταγογραφήθηκαν αντιυπερτασικά φάρμακα σε βήματα (θεραπεία πρώτης γραμμής: αναστολέας υποδοχέα αγγειοτενσίνης II ή αναστολέας ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης) για να διασφαλιστεί ότι ο στόχος της θεραπείας επιτεύχθηκε σε 3 έως 6 μήνες, όπως περιγράφηκε προηγουμένως15 και φαίνεται στον Πίνακα 2. Όλοι οι ασθενείς στην ομάδα εντατικής θεραπείας έλαβαν ένα πιεσόμετρο κατά την είσοδο στη μελέτη.

Όλοι οι ασθενείς διατήρησαν τη θεραπεία λιπιδίων πριν από την εγγραφή τους, μαζί με δίαιτα και θεραπεία άσκησης. Εάν ο στόχος ελέγχου των λιπιδίων δεν επιτεύχθηκε εντός 3 μηνών, οι ασθενείς συνταγογραφήθηκαν φάρμακα μείωσης των λιπιδίων (θεραπεία πρώτης γραμμής: στατίνη υψηλής έντασης), όπως περιγράφηκε προηγουμένως15 και φαίνεται στον Πίνακα 2. Και στις δύο ομάδες, όλοι οι ασθενείς με ιστορικό Οι μακροαγγειακές επιπλοκές έλαβαν αντιαιμοπεταλιακή ή/και αντιπηκτική θεραπεία, όπως χαμηλή δόση ασπιρίνης και βαρφαρίνης, σύμφωνα με τις ιαπωνικές κατευθυντήριες οδηγίες. Ζητήθηκε από όλους τους ασθενείς να τηρήσουν τις αλλαγές στον τρόπο ζωής, όπως περιγράφηκε προηγουμένως.15

Ζητήθηκε από τους ασθενείς να επισκέπτονται μια κλινική κάθε μήνα και λαμβάνονταν δείγματα αίματος για τη μέτρηση εργαστηριακών δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων της γλυκόζης αίματος και της HbA1c σε κάθε επίσκεψη, αλλά οι ασθενείς στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας είχαν τη δυνατότητα να επισκέπτονται λιγότερο συχνά, έως και κάθε 3 μήνες. Σε κάθε επίσκεψη, οι ασθενείς ενημερώνονταν για τα αποτελέσματα των δεδομένων HbA1c, BP και λιπιδίων και εκπαιδεύονταν από τους υπεύθυνους γιατρούς και εκπαιδευτές διαβήτη και λάμβαναν θεραπεία για την επίτευξη των στόχων. Μέτρηση λευκωματίνης ούρων, ηλεκτροκαρδιογράφημα και ακτινογραφία θώρακα λαμβάνονταν κάθε 6 μήνες. Όλα τα βιοχημικά δεδομένα μετρήθηκαν στο εργαστήριο κάθε ιδρύματος.

3.3 Πρωτογενές αποτέλεσμα

Τα κύρια μέτρα έκβασης ήταν ο χρόνος μέχρι την πρώτη εμφάνιση οποιουδήποτε από τα σύνθετα μακροαγγειακά συμβάντα (έμφραγμα του μυοκαρδίου, χειρουργική παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας, διαδερμική διααυλική στεφανιαία αγγειοπλαστική, εγκεφαλικό επεισόδιο, ενδαρτηρεκτομή καρωτίδας, διαδερμική διααυλική εγκεφαλική αγγειοπλαστική και καρωτιδική αγγειοπλαστική και καρωτιδική αγγειοπλαστική) θνησιμότητα όπως προσδιορίζεται από την Επιτροπή Αξιολόγησης Τελικού Σημείου τυφλή για την ομαδική ανάθεση, όπως περιγράφηκε προηγουμένως.15,17

3.4 Νεφρική έκβαση

Η νεφρική έκβαση ορίστηκε ως έναρξη ή εξέλιξη της νεφροπάθειας που ορίστηκε ως εξέλιξη από φυσιολογική λευκωματουρία (λευκωματίνη ούρων<30 mg/g="" creatinine)="" to="" microalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $30="" mg/g="" creatinine,=""><300 mg/g="" creatinine)="" or="" from="" normoalbuminuria="" to="" macroalbuminuria="" (urinary="" albumin="" $300="" mg/g="" creatinine),="" progression="" from="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" serum="" creatinine="" levels="" elevated="" by="" 2-fold="" or="" more="" compared="" with="" baseline="" levels,="" or="" end-stage="" renal="" failure="" (permanent="" dialysis="" initiated="" or="" renal="" transplant="" performed).="" the="" renal="" outcome="" was="" assessed="" based="" on="" blood="" sample="" data="" at="" every="" visit="" and="" urinary="" albumin="" measurements="" were="" made="" every="" 6="" months="" and="" reported="" through="" the="" electric="" data="" capturing="" system.="" development="" of="" microalbuminuria,="" progression="" of="" microalbuminuria="" to="" macroalbuminuria,="" and="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" detected="" at="" a="" visit="" were="" confirmed="" by="" reexamination="" at="" the="" next="" visit="" and="" adjudicated="" as="" a="" renal="" outcome="" by="" the="" endpoint="" assessment="" committee="" blinded="" to="" the="" group="" assignment,="" as="" described="">

Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις post hoc για την αξιολόγηση της εντατικής θεραπείας για τις επιδράσεις της στον eGFR σε όλες τις ομάδες καθώς και σε μια υποομάδα ασθενών που βρέθηκε να έχουν χρόνια νεφρική νόσο (που ορίζεται ως eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73m²="" calculated="" by="" the="" modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease="" formula)="" at="">

Πώς λειτουργεί η Πολυπαραγοντική παρέμβαση για ασθενείς που έπασχαν από διαβητική νεφρική νόσο με διαβήτη τύπου 2;

3.5 Στατιστικά στοιχεία

Όλες οι επιβεβαιωτικές αναλύσεις των πρωτογενών και των δευτερογενών αποτελεσμάτων διεξήχθησαν σύμφωνα με το προκαθορισμένο σχέδιο στατιστικής ανάλυσης και την αρχή της πρόθεσης για θεραπεία χρησιμοποιώντας SAS (έκδοση 9.4, SAS Institute, Cary, NC). Ο χρόνος έως το πρώτο συμβάν των αποτελεσμάτων συνοψίστηκε ως αθροιστική αναλογία με τη μέθοδο Kaplan-Meier και συγκρίθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμή λογαριασμών. Τα HR που αντιπροσωπεύουν τα αποτελέσματα της θεραπείας εκτιμήθηκαν με την ανάλυση παλινδρόμησης Cox με το αποτέλεσμα θεραπείας ως τη μόνη συμμεταβλητή.

Με παράγοντες διαστρωμάτωσης και άλλους σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες (δείκτης μάζας σώματος, κατάσταση καπνίσματος, διάρκεια διαβήτη, γλυκόζη πλάσματος νηστείας, SBP, DBP, LDL-C, HDL-C και τριγλυκερίδια) ως συμμεταβλητές, διεξήχθη η ανάλυση παλινδρόμησης Cox για την αξιολόγηση ευαισθησία και η post hoc παλινδρόμηση Cox διεξήχθη ως ανάλυση ορόσημο χρησιμοποιώντας τους παράγοντες που ισχύουν 1 έτος μετά την έναρξη της παρέμβασης (αγνοώντας τα γεγονότα πριν από 1 έτος). Post hoc διερευνητική ανάλυση μικτού μοντέλου

για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις με τυχαία τομή και κλίση πραγματοποιήθηκε επίσης για την αξιολόγηση της κλίσης του eGFR.

4. ΑΠΟΚΑΛΥΨΗ

Το KU αναφέρει προσωπικές χρεώσεις από Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Merck Sharp & Dohme (MSD), Novartis, Sankout, Novovo Sanwa Kagaku, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical και Takeda Pharmaceutical. επιχορηγήσεις από τις Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical και Take. Η TS αναφέρει προσωπικές χρεώσεις από τις Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Taisho Toyama Pharmaceutical και Takeda Pharmaceutical. επιχορηγήσεις από την Boehringer Ingelheim, την MSD και τη Novo Nordisk.

Το YOk αναφέρει προσωπικές χρεώσεις από τις Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Johnson & Johnson, MSD, Novartis, Ono Pharmaceutical και Takeda Pharmaceutical. Η KM αναφέρει επιχορηγήσεις από το NTT Docomo. Το MNa αναφέρει προσωπικές χρεώσεις από τις AbbVie, Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Meiji Seika, Mitsubishi Tanabe, MSD, Pharmaceutiical, Novoishautical, και Takeda Pharmaceutical; επιχορηγήσεις από τις Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, Mochida, MSD, Sanwa Kagaku και Takeda Pharmaceutical. Ο Yoh αναφέρει προσωπικές χρεώσεις από τις Chugai, Daiichi Sankyo, Eisai, Kowa Pharmaceutical, Public Health Research Foundation, Sanofi, Shionogi, Satcom και Taisho Toyama Pharmaceutical. επιχορηγήσεις από το Eisai, το Medical Member System και το Yakult Honsha. δεν αναφέρονται προσωπικές χρεώσεις από την MSD και τη Novo Nordisk. επιχορηγήσεις από την Astellas Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sumitomo Dainippon Teharmaceutical, Take Pharmaceutical. Η TK αναφέρει προσωπικές χρεώσεις από την Abbott, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Kowa Pharmaceutical, Kyowa Hakko Kirin, Medscape Education, Medtronic, Mitsubishi Tanabe, MSD, Nipro, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanwa Kagakuiniponish, Suites Toyama Pharmaceutical και Takeda Pharmaceutical. επιχορηγήσεις από τις Daiichi Sankyo, Kissei Pharmaceutical, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical και Takeda Pharmaceutical· άλλοι από τις AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe, MSD, Novo Nordisk και Ono Pharmaceutical. Καμία άλλη δυνατότητα

αναφέρονται ανταγωνιστικά ενδιαφέροντα σχετικά με αυτή την εργασία. Οι συγγραφείς και οι συμμετέχοντες ερευνητές της Ομάδας Μελέτης J-DOIT3 δήλωσαν δυαδικό ενδιαφέρον και στα ιδρύματά τους υγειονομικής περίθαλψης

5. ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Αυτή η δοκιμή υποστηρίχθηκε από το Υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Πρόνοιας, Ιαπωνική Υπηρεσία Ιατρικής Έρευνας και Ανάπτυξης, Asahi Kasei Pharma, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Kissei Pharmaceutical, Kowa Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Mochida Pharmaceutical, MSD, Novartis Pharma, Novo Nordisk Pharma, Ono Pharmaceutical, Pfizer, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Shionogi, Sumitomo Dainippon Pharmamaceut, Taisho.

Η δοκιμή J-DOIT3 ξεκίνησε από τον ερευνητή και ο σχεδιασμός της μελέτης, η διεξαγωγή και η ανάλυση/ερμηνεία δεδομένων ήταν ανεξάρτητες από τις πηγές χρηματοδότησης. Όλα τα δεδομένα της μελέτης συλλέχθηκαν και διατηρήθηκαν από τους ερευνητές και δεν διατέθηκαν στις πηγές χρηματοδότησης.

Εκφράζουμε την εγκάρδια ευγνωμοσύνη μας στους ασθενείς. διαβητολόγους, νοσηλευτές και επαγγελματίες υγείας στα 81 συμμετέχοντα ιδρύματα· και μέλη των επιτροπών. Εκφράζουμε επίσης την ειλικρινή μας εκτίμηση στον Δρ Yasuhiko Iwamoto, εν ενεργεία πρόεδρο του Ιδρύματος Διαβήτη της Ιαπωνίας, του οργανισμού χρηματοδότησης.

6. ΣΥΝΕΙΣΦΟΡΕΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΑ

Ο KU σχεδίασε το πρωτόκολλο, καθοδήγησε τη μελέτη, ερεύνησε δεδομένα και έγραψε το χειρόγραφο. Ο TS καθοδήγησε τη μελέτη, ερεύνησε δεδομένα και έγραψε το χειρόγραφο. Ο YOk και ο KM καθοδήγησαν τη μελέτη και ερεύνησαν δεδομένα. Οι Yoh, MNO και TK σχεδίασαν το πρωτόκολλο, καθοδήγησαν τη μελέτη, ερεύνησαν δεδομένα και αναθεώρησαν/επεξεργάστηκαν το χειρόγραφο. Ο MNa εξέτασε/επεξεργάστηκε το χειρόγραφο. Η TK είναι ο εγγυητής αυτής της εργασίας και αναλαμβάνει την ευθύνη για την ακεραιότητα των δεδομένων και την ακρίβεια της ανάλυσης δεδομένων.

7. ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟ

Συμπληρωματικό αρχείο (PDF)

Εικόνα S1. Ετήσιες αλλαγές στο eGFR της ομάδας εντατικής θεραπείας και της ομάδας συμβατικής θεραπείας.

Πίνακας S1. Φάρμακα.

Συμπληρωματικό Παράρτημα

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Seshasai SR, Kaptoge S, Thompson Α, et αϊ. Σακχαρώδης διαβήτης, γλυκόζη νηστείας και κίνδυνος θανάτου λόγω ειδικής αιτίας. N Engl J Med. 2011; 364:829- 841.

2. Η Ερευνητική Ομάδα Ελέγχου και Επιπλοκών Διαβήτη. Η επίδραση της εντατικής θεραπείας του διαβήτη στην ανάπτυξη και εξέλιξη μακροχρόνιων επιπλοκών στον ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη. N Engl J Med. 1993; 329:977-986.

3. Ομάδα Μελέτης Προοπτικής Διαβήτη στο Ηνωμένο Βασίλειο (UKPDS). Εντατικός έλεγχος της γλυκόζης του αίματος με σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη σε σύγκριση με τη συμβατική θεραπεία και κίνδυνος επιπλοκών σε ασθενείς με τύπου 2Διαβήτης(UKPDS 33). Νυστέρι. 1998, 352:837-853.

4. Ohkubo Y, Kishikawa Η, Araki Ε, et al. Η εντατική θεραπεία με ινσουλίνη αποτρέπει την εξέλιξη των διαβητικών μικροαγγειακών επιπλοκών σε Ιάπωνες ασθενείς με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη: μια τυχαιοποιημένη προοπτική 6-ετής μελέτη. Diabetes Res Clin Pract. 1995, 28: 103-117.

5. Patel Α, MacMahon S, Chalmers J, et αϊ. Εντατικός έλεγχος γλυκόζης αίματος και αγγειακά αποτελέσματα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2008; 358:2560-2572.

6. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Αλλαγές στις επιπλοκές που σχετίζονται με τον διαβήτη στις Ηνωμένες Πολιτείες, 1990-2010. N Engl J Med. 2014; 370:1514–1523.

7. Nakamura J, Kamiya Η, Haneda Μ, et αϊ. Αιτίες θανάτου σε Ιάπωνες ασθενείς με διαβήτη με βάση τα αποτελέσματα έρευνας 45.708 περιπτώσεων κατά τη διάρκεια 2001-2010: έκθεση της Επιτροπής για τα Αιτίες Θανάτου στον Σακχαρώδη Διαβήτη. Diabetol Int. 2017; 8:117–136.

8. Oshima Μ, Toyama Τ, Haneda Μ, et αϊ. Εκτιμώμενη μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και κίνδυνος νεφρικής νόσου τελικού σταδίου στον τύπο 2Διαβήτης. PLoS One. 2018; 13: e0201535.

9. Η.Β. Προοπτική Ομάδα Μελέτης Διαβήτη. Αποτελεσματικότητα της ατενολόλης και της καπτοπρίλης στη μείωση του κινδύνου μακροαγγειακών και μικροαγγειακών επιπλοκών στον διαβήτη τύπου 2: UKPDS 39. BMJ. 1998; 317:713-720.

10. Patel Α, MacMahon S, Chalmers J, et αϊ. Επιδράσεις ενός σταθερού συνδυασμού περινδοπρίλης και ινδαπαμίδης σε μακροαγγειακά και μικροαγγειακά αποτελέσματα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (η δοκιμή ADVANCE): μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Νυστέρι. 2007; 370:829-840.

11. Shen X, Zhang Ζ, Zhang X, et αϊ. Αποτελεσματικότητα των στατινών σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια: μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Lipids Health Dis. 2016; 15:179.

12. Gaede P, Vedel P, Larsen Ν, et al.Πολυπαραγοντική παρέμβασηκαι καρδιαγγειακά νοσήματα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2003; 348:383-393.

13. Tajima Ν, Noda Μ, Origasa Η, et αϊ. Κατευθυντήριες γραμμές πρακτικής για τη θεραπεία του διαβήτη στην Ιαπωνία 2013. Diabetol Int. 2015; 6:151–187.

14. American Diabetes Association. 10. Καρδιαγγειακές παθήσεις και διαχείριση κινδύνου: Πρότυπα ιατρικής φροντίδας στον διαβήτη-2019. Φροντίδα Διαβήτη. 2019; 42 (παράρτημα 1): S103–S123.

15. Ueki K, Sasako T, Kato M, et al. Σχεδιασμός και σκεπτικό για τη μελέτη Βέλτιστης Ολοκληρωμένης Θεραπείας για τον Διαβήτη της Ιαπωνίας για 3 κύριους παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακών παθήσεων (J-DOIT3): μια πολυκεντρική, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, παράλληλη ομαδική δοκιμή. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016; 4: e000123.

16. Yazaki Y, Kadowaki T. Καταπολέμηση του διαβήτη και της παχυσαρκίας στην Ιαπωνία. Nat Med. 2006; 12:73-74.

17. Ueki K, Sasako T, Okazaki Y, et al. Επίδραση ενός εντατικοποιημένουπολυπαραγοντική παρέμβασησχετικά με τα καρδιαγγειακά αποτελέσματα και τη θνησιμότητα στο διαβήτη τύπου 2 (J-DOIT3): μια ανοιχτή, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5:951–964.

18. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Επιδράσεις της εντατικής μείωσης της γλυκόζης στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559.

19. Duckworth W, Abraira C, Moritz Τ, et al. Έλεγχος γλυκόζης και αγγειακές επιπλοκές σε βετεράνους με διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2009; 360: 129–139.

20. Gaede P, Tarnow L, Vedel P, et al. Η ύφεση στη φυσιολογική αλβουμινουρία κατά τη διάρκεια της πολυπαραγοντικής θεραπείας διατηρεί τη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2004; 19:2784-2788.

21. Araki S, Haneda Μ, Sugimoto Τ, et al. Παράγοντες που σχετίζονται με συχνή ύφεση της μικρολευκωματινουρίας σε ασθενείς με τύπου 2Διαβήτης. Διαβήτης. 2005; 54:2983-2987.

22. Yokoyama Η, Araki S, Honjo J, et αϊ. Συσχέτιση μεταξύ της ύφεσης της μακρολευκωματινουρίας και της διατήρησης της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με εμφανή πρωτεϊνουρία. Φροντίδα Διαβήτη. 2013; 36: 3227- 3233.

23. Grams ME, Sang Y, Ballew SH, et al. Αξιολόγηση της κλίσης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης ως υποκατάστατο τελικό σημείο για το ESKD σε κλινικές δοκιμές: μετα-ανάλυση δεδομένων παρατήρησης μεμονωμένων συμμετεχόντων. J Am Soc Nephrol. 2019; 30:1746–1755.

24. Greene Τ, Ying J, Vonesh EF, et αϊ. Απόδοση της κλίσης GFR ως υποκατάστατου καταληκτικού σημείου για την εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε κλινικές δοκιμές: μια στατιστική προσομοίωση. J Am Soc Nephrol. 2019; 30:1756- 1769.

25. Inker LA, Heerspink HJL, Tighiouart Η, et αϊ. Η κλίση του GFR ως υποκατάστατο καταληκτικό σημείο για την εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε κλινικές δοκιμές: μια μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων της θεραπείας τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. J Am Soc Nephrol. 2019; 30:1735–1745.

26. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflflozin και εξέλιξη της νεφρικής νόσου στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2016; 375:323-334.

27. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflflozin και καρδιαγγειακά και νεφρικά συμβάματα στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2017; 377:644-657.

28. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflflozin και καρδιαγγειακά αποτελέσματα στον διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2019; 380:347–357.

29. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflflozin και νεφρικά αποτελέσματα σε διαβήτη τύπου 2 και νεφροπάθεια. N Engl J Med. 2019; 380: 2295- 2306.

30. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen Κ, et al. Λιραγλουτίδη και νεφρικά αποτελέσματα στον τύπο 2Διαβήτης.N Engl J Med. 2017; 377:839-848.

31. Marso SP, Bain SC, Consoli Α, et al. Σεμαγλουτίδη και καρδιαγγειακά αποτελέσματα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. N Engl J Med. 2016; 375: 1834- 1844.

32. Gaede P, Vedel P, Parving HH, et al. Εντατικοποιήθηκεπολυπαραγοντική παρέμβασησε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία: η τυχαιοποιημένη μελέτη Steno τύπου 2. Νυστέρι. 1999; 353:617-622.

33. Griffin SJ, Borch-Johnsen Κ, Davies MJ, et αϊ. Επίδραση της πρώιμης εντατικής πολυπαραγοντικής θεραπείας στα καρδιαγγειακά αποτελέσματα 5-ετών σε άτομα μεδιαβήτης τύπου 2ανιχνεύθηκε με διαλογή (ADDITION-Ευρώπη): μια τυχαιοποιημένη δοκιμή σε ομάδες. Νυστέρι. 2011; 378:156-167.

34. Sandbaek Α, Griffin SJ, Sharp SJ, et αϊ. Επίδραση της πρώιμης πολυπαραγοντικής θεραπείας σε σύγκριση με τη συνήθη φροντίδα στα μικροαγγειακά αποτελέσματα στα 5 χρόνια σε άτομα με διαβήτη που ανιχνεύθηκε με οθόνη: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή: η μελέτη ADDITION-Europe. Φροντίδα Διαβήτη. 2014;37: 2015–2023.

35. Bhalla V, Zhao B, Azar KM, et al. Φυλετικές/εθνοτικές διαφορές στον επιπολασμό πρωτεϊνουρίας και μη πρωτεϊνουρικού διαβητικούΝεφρική Νόσος. Φροντίδα Διαβήτη. 2013; 36:1215-1221.

36. Gheith O, Farouk N, Nampoory N, et al. ΔιαβητικόςΝεφρική Νόσος: παγκόσμια διαφορά επιπολασμού και παραγόντων κινδύνου. J Ethnopharmacol. 2016; 5:49–56.

37. Tu ST, Chang SJ, Chen JF, et al. Πρόληψη της διαβητικής νεφροπάθειας με αυστηρό έλεγχο-στόχο σε ασιατικό πληθυσμό με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2: μια προοπτική ανάλυση 4- έτους. Arch Intern Med. 2010; 170:155-161.

38. Zelniker ΤΑ, Wiviott SD, Raz Ι, et αϊ. Αναστολείς SGLT2 για πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών και νεφρικών εκβάσεων στον τύπο 2Διαβήτης: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση δοκιμών καρδιαγγειακής έκβασης. Νυστέρι. 2019; 393:31–39. 39. American Diabetes Association. 9. Φαρμακολογικές προσεγγίσεις στη γλυκαιμική θεραπεία: Πρότυπα ιατρικής φροντίδας στον διαβήτη-2019. Φροντίδα Διαβήτη. 2019; 42 (παράρτημα 1): S90–S102.

40. Pocock SJ, Simon R. Ανάθεση διαδοχικής θεραπείας με εξισορρόπηση προγνωστικών παραγόντων στην ελεγχόμενη κλινική δοκιμή. Βιομετρία. 1975; 31:103-115.

Από: Kidney International (2021) 99, 256–266; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.08.012

Πνευματικά δικαιώματα ª 2020, International Society of Nephrology. Δημοσιεύτηκε από την Elsevier Inc. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοιχτής πρόσβασης με την άδεια CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Αλληλογραφία: Takashi Kadowaki, Τμήμα Διαβήτη και Μεταβολικών Νοσημάτων, Μεταπτυχιακή Σχολή Ιατρικής, Πανεπιστήμιο του Τόκιο, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-Ku, Tokyo 113-8655 Ιαπωνία. E-mail: kadowaki-3im@hu-tokyo.ac.jp; ή Takashi Kadowaki, Νοσοκομείο Toranomon, 2-2-2 Toranomon, Minato-ku, Tokyo 105-8470 Ιαπωνία. E-mail: t-kadowaki@toranomon.kkr.or.jp Λήψη 9 Νοεμβρίου 2019; αναθεωρήθηκε 5 Αυγούστου 2020· αποδεκτό στις 13 Αυγούστου 2020. δημοσιεύθηκε διαδικτυακά στις 4 Σεπτεμβρίου 2020