Θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθειας: μονοξείδιο του άνθρακα

για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Μέρος Ⅱ: Το μονοξείδιο του άνθρακα ανακουφίζει τη γήρανση στη διαβητική νεφροπάθεια βελτιώνοντας την αυτοφαγία

Guibin Meil; Chunjie Jiang; Xueer Cheng; & στο al.

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Στόχοι: Η γήρανση, που χαρακτηρίζεται από μόνιμη διακοπή του κύκλου, παίζει σημαντικό ρόλο στηνδιαβητική νεφροπάθεια(DN). Ωστόσο, ο μηχανισμός της νεφρικής γήρανσης είναι ακόμα ασαφής, και η θεραπεία που στοχεύει μένει να διερευνηθεί περαιτέρω.

Υλικά και Μέθοδοι: Το DN (διαβητική νεφροπάθεια) ποντίκια προκλήθηκαν από HFD και STZ, και 3 τύποι νεφρικών κυττάρων υποβλήθηκαν σε αγωγή με υψηλή γλυκόζη (HG) για την καθιέρωση μοντέλου in vitro. Οι δείκτες που σχετίζονται με τη γήρανση και την αυτοφαγία ανιχνεύθηκαν με qRT-PCR και στύπωμα Western. Περαιτέρω, χρησιμοποιήθηκαν αναστολείς αυτοφαγίας και συν-ανοσοκαθίζηση για να διευκρινιστεί ο μηχανισμόςΜονοξείδιο του άνθρακα (CO). Επιπλέον, η ειδική σχέση μεταξύ αυτοφαγίας και γήρανσης διερευνήθηκε με τριπλό συνεντοπισμό ανοσοφθορισμού και ELISA.

Αποτελέσματα: Αποκαλύψαμε ότι η γήρανση συνέβη in vivo και in vitro, η οποία θα μπορούσε να αναστραφεί από το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα). Μηχανιστικά, δείξαμε ότι το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) ανέστειλε τη δυσλειτουργία της αυτοφαγίας στο DN (διαβητική νεφροπάθεια) ποντίκια εν μέρει μέσω διαχωρισμού του συμπλέγματος Beclin-1-Bcl-2. Περαιτέρω αποτελέσματα έδειξαν ότι οι αναστολείς αυτοφαγίας εμπόδισαν τη βελτίωση του CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) σχετικά με τη γήρανση. Επιπλέον, τα δεδομένα αποκάλυψαν ότι η αυτοφαγία ρύθμιζε την αποικοδόμηση του εκκριτικού φαινοτύπου που σχετίζεται με τη γήρανση (SASP) συμπεριλαμβανομένων των-1, Il-6, Tgf- και Vegf. Συμπεράσματα: Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) προστατεύει το DN (διαβητικός νεφροπαθήςy) ποντίκια από νεφρική γήρανση και απώλεια λειτουργικότητας μέσω βελτίωσης της αυτοφαγίας εν μέρει με τη μεσολάβηση του συμπλέγματος Beclin-1-Bcl-2, το οποίο πιθανώς αποδίδεται στην αποικοδόμηση του SASP. Αυτά τα ευρήματα φέρνουν νέες ιδέες για την πρόληψη και τη θεραπεία της DN (διαβητική νεφροπάθεια) και η ρύθμιση της γήρανσης.

Κάντε κλικ στο Cistanche DHT για νεφρική λειτουργία

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΜΕΡΟΣ Ⅰ

4|ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Τα συσσωρευμένα γηρασμένα κύτταρα θεωρούνται όλο και περισσότερο ως κακοήθη κύτταρα ζόμπι ανθεκτικά στο θάνατο, με την ικανότητα να προκαλούν δυσλειτουργία ιστών και να τροφοδοτούν ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Οι ερευνητές ανέφεραν ότι η μεταμόσχευση γηρασμένων πρόδρομων λιποκυττάρων σε ποντίκια 6-μηνών προκάλεσε δοσοεξαρτώμενη μείωση της σωματικής λειτουργίας. και της νόσου Alzheimer.32 Τα αποτελέσματά μας εμφάνισαν την εμφάνιση γήρανσης στο DN (διαβητική νεφροπάθεια) ποντίκια και 3 τύποι νεφρικών κυττάρων που εκτέθηκαν σε HG. Αυτά τα αποτελέσματα και προηγούμενες έρευνες υποδηλώνουν σταθερά την παρουσία γήρανσης στο DN (διαβητική νεφροπάθεια). Είναι ενδιαφέρον ότι μεταξύ των 9 ειδών ιστού 27-μήνων με SD αρουραίων, η νεφρική γήρανση ήταν η πιο πρώιμη και πιο σοβαρή, υποδεικνύοντας ότι ο νεφρός ήταν ευαίσθητος στη γήρανση.33 Με βάση αυτά τα ευρήματα, υποθέσαμε ότι οι θεραπείες που στοχεύουν στη γήρανση Τα κύτταρα μπορεί να προστατεύουν από DN (διαβητική νεφροπάθεια). Πρόσφατα περιορισμένα στοιχεία έδειξαν ότι το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) ανακούφισε τη γήρανση των ενδοθηλιακών κυττάρων που προκαλείται από φάρμακα. Παρομοίως, δώσαμε αποτελέσματα ότι CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) μείωσε σημαντικά μεγάλο μέρος του γηρασμένου φαινοτύπου και κατά συνέπεια ανέκτησε τη νεφρική λειτουργία στο DN (διαβητική νεφροπάθεια) ποντίκια. Ενώ CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) έχει αποδειχθεί ότι ασκεί επαναπροστασία έναντι της ισχαιμίας-επαναιμάτωσης και της μεταμόσχευσης νεφρού σε ποντίκια μέσω αντιφλεγμονωδών, αντι-απόπτωσης και άλλων κλασικών οδών,4 η μελέτη μας πρότεινε έναν νέο μηχανισμό ότι το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) προσφέρει βελτίωση από τη νεφρική γήρανση του DN (διαβητική νεφροπάθεια) ποντίκια.

Εκτός από τις ευρέως αναγνωρισμένες οδούς p53/p21 και p16, η γήρανση έχει περιγραφεί ότι ρυθμίζεται θετικά από την αυτοφαγία. Αυτά τα αποτελέσματα και προηγούμενες έρευνες υποδηλώνουν σταθερά την παρουσία γήρανσης στο DN (διαβητική νεφροπάθεια) Σύμφωνα με αυτό, η μείωση της αυτοφαγίας βρέθηκε στους νεφρούς με τη γήρανση.5 Επιπλέον, υπήρξε αρνητική συσχέτιση μεταξύ Atg5 και νεφρικής γήρανσης του DN (διαβητική νεφροπάθεια) ποντίκια, υποδηλώνοντας τη δυνατότητα αντι-γήρανσης της αυτοφαγίας στο DN (διαβητική νεφροπάθεια). Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η δυσλειτουργία της αυτοφαγίας και η ροή αυτοφαγίας in vivo και vitro συσχετίστηκαν θετικά με συσσωρευμένα γηρασμένα κύτταρα. Είναι ενδιαφέρον, το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) έχει θεωρηθεί ότι είναι ένας αποτελεσματικός ενεργοποιητής αυτοφαγίας. Στη μελέτη μας, CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) ενεργοποιημένη αυτοφαγία αλλά μειωμένα αυτοφαγοσώματα. Τα περαιτέρω δεδομένα έδειξαν ότι το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) βελτιωμένη λυσοσωμική λειτουργία και ροή αυτοφαγίας με τη διαμόλυνση του RFP-GFP-LC3. Επιπλέον, οι αναστολείς αυτοφαγίας και το siAtg7 περιόρισαν τη βελτίωση της γήρανσης από το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) in vitro, υποστηρίζοντας ότι CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) επιβράδυνση της γήρανσης μέσω αυτοφαγίας.

Όχι μόνο αυτό, η διάσταση του συμπλέγματος Beclin-1-Bcl-2 από το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) παρατηρήθηκε στο DN (διαβητική νεφροπάθεια) ποντίκια. Από όσο γνωρίζουμε, το Beclin-1 λειτουργεί ως εκκινητής αυτοφαγίας όταν διαχωρίζεται από το Bcl-2. Η διαταραχή του συμπλέγματος μπορεί να είναι ένας πιθανός στόχος για αυτοφαγία που ενεργοποιείται από CO (Μονοξείδιο του άνθρακα).Επιπλέον, το να χτυπήσει έξω τις θέσεις δέσμευσης Beclin-1 και Bcl-2 όχι μόνο ενεργοποίησε την αυτοφαγία αλλά βελτίωσε τη γήρανση και τη διάρκεια ζωής των ποντικών,21 υποδηλώνοντας τη σύνθετη συντονισμένα ρυθμιζόμενη αυτοφαγία και γήρανση. Τα πειράματά μας έδειξαν ότι αυτός ο πολύπλοκος παράγοντας διάστασης ABT737 ενίσχυσε περαιτέρω την ενεργοποίηση της αυτοφαγίας και τη βελτίωση της γήρανσης από το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) in vitro. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας, η διατάραξη της αλληλεπίδρασης του συμπλέγματος Beclin-1-Bcl-2 επηρεάζει θετικά πολλές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της προστασίας από καρδιακούς τραυματισμούς ποντικών με διαβητική μυοκαρδιοπάθεια 3 και της άσκησης επαναπροστασίας σε ποντίκια που προκαλούνται από ισχαιμία-επαναιμάτωση.37 Αυτές οι παρατηρήσεις έδειξαν ότι το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) μπορεί να ενεργοποιήσει την αυτοφαγία διαχωρίζοντας το σύμπλεγμα Beclin-1-Bcl-2 για την ανακούφιση από τη γήρανση και τους νεφρικούς τραυματισμούς.

ΣΧΗΜΑ 5 Η ενεργοποιημένη αυτοφαγία μπορεί να υποβαθμίσει το SASP στο DN (διαβητική νεφροπάθεια) ποντίκια.

Α, Ανοσοϊστοχημικές εικόνες και ποσοτικοποίηση της έκφρασης του p65 και της πυρηνικής μετατόπισης (n=3). Μπάρα κλίμακας: 50 μm. Β, ανάλυση στυπώματος Western του GATA4 (n=3).

Γ, Αντιπροσωπευτικές εικόνες ανοσοφθορισμού συνεντοπισμού mTOR, LC3 puncta και LAMP2 στο νεφρό. Μπάρα κλίμακας: 25 μm.

DG, Αντιπροσωπευτικές εικόνες ανοσοφθορισμού έδειξαν τον τριπλό συνεντοπισμό των IL-1, IL-6, TGF- και VEGF με LC3 και LAMP2 (τα κόκκινα βέλη) και τα λευκά βέλη έδειχναν τη θέση με LC3. Μπάρα κλίμακας: 25 μm.

Η, Το συνολικό επίπεδο πρωτεΐνης VEGF (κυτταρόλυμα και υπερκείμενο) σε HPC που υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με διαφορετικές συνθέσεις (HG, ABT737: 1 mmol/L, ραπαμυκίνη: 10 nmol/L και CORM-2).

Ι, έκφραση πρωτεΐνης VEGF στο υπερκείμενο της HPC αντιμετωπίστηκε διαφορετικά. J, αναλογία απελευθέρωσης πρωτεΐνης VEGF HPC (υπερκείμενο/ολικό λύμα) (n=6). *P < .05,="" **p=""><.01, ***p=""><>

Επιπλέον, η συγκεκριμένη σχέση μεταξύ αυτοφαγίας και γήρανσης απαιτεί περαιτέρω διευκρίνιση. Η αυτοφαγία είναι μια διαδικασία καθαρισμού για την παροχή κλειστών συστατικών στο λυσόσωμα για αποικοδόμηση. Οι ερευνητές απέδειξαν ότι η αυτοφαγία μείωσε την έκκριση του Il-1, ενός κύριου συστατικού SASP, μέσω της αποικοδομητικής οδού. Παραδόξως, ο συνεντοπισμός των IL-1, LC3 puncta και LAMP2 παρατηρήθηκε στους νεφρούς, υποδηλώνοντας την αποικοδόμηση της IL-1 από το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) θεραπεία σε DN (διαβητική νεφροπάθεια) ποντίκια. Επιπλέον, τα ενδοκυτταρικά I{{0}}, TGF- και VEGF, αντίστοιχα, συνεντοπίστηκαν με LC3 puncta και LAMP2, υποδεικνύοντας τη διασταύρωση μεταξύ της αυτοφαγίας και της υποβάθμισης του SASP. Με συνέπεια, η ενεργοποιούμενη από το φάρμακο αυτοφαγία αποδείχθηκε ότι μειώνει την έκκριση της IL-6 στα χονδροκύτταρα, 3" ενώ η καταστολή της αυτοφαγίας με τη διαγραφή του Atg7 προκάλεσε αυξημένη εξαγωγή της IL{-16.IL-6 και IL-8 σε λιποκύτταρα και καρκινικά κύτταρα μαστού.0 Ωστόσο, η IL-1 αναφέρθηκε ότι δεν είναι άμεσο υπόστρωμα για την αυτοφαγική απομάκρυνση σε μακροφάγους,1 υποδηλώνοντας ότι το SASP αποικοδομήθηκε εν μέρει από αυτοφαγία.

Αξίζει να σημειωθεί ότι παρατηρήσαμε ότι το SASP συνεντοπίστηκε με αυτοφαγοσώματα στο νεφρό του DN (διαβητική νεφροπάθεια) ποντίκια (Εικόνα 5D-G, το λευκό βέλος), υποδεικνύοντας ότι το SASP μπορεί να κατακλυστεί από αυτοφαγοσώματα αλλά διαφεύγουν τα λυσοσώματα. Αυτό δυνητικά αποδίδεται στην εκκριτική αυτοφαγία, καθώς τα αυτοφαγοσώματα δεν χορηγούνται στα λυσοσώματα, αλλά αντ' αυτού συντήκονται απευθείας με την πλασματική μεμβράνη, οδηγώντας στην απελευθέρωση κυτοσολικών συστατικών (SASP) στον εξωκυτταρικό χώρο. Ωστόσο, ο συνεντοπισμός του SASP και των αυτολυσοσωμάτων αυξήθηκε πολύ σε φυσιολογικά και CO (Μονοξείδιο του άνθρακα)-παρενέβησαν ποντίκια (Εικόνα 5D-G, το κόκκινο βέλος). Η πιθανή εξήγηση για αυτό το φαινόμενο είναι ότι τόσο η μεσολαβούμενη από την αυτοφαγία έκκριση όσο και η αποικοδόμηση συμμετέχουν στη μεταφορά SASP.3 Αν και η ρύθμιση της απόκλισης μεταξύ της απέκκρισης και της αποικοδόμησης του ενδοκυτταρικού περιεχομένου παραμένει να είναι πλήρως κατανοητή, βρήκαμε και τα δύο CO (Μονοξείδιο του άνθρακα)και οι αγωνιστές αυτοφαγίας εμπόδισαν την εξαγωγή του VEGF σε HPC που υποβλήθηκε σε θεραπεία με HG, υποδηλώνοντας ότι η ενεργοποιημένη αυτοφαγία συνέβαλε στην υποβάθμιση του SASP. Επιπλέον, η εξασθενημένη λυσοσωμική λειτουργία αναφέρθηκε ότι προκαλεί την απελευθέρωση υλικών αυτολυσοσωμάτων στο μικρογλοιακό κύτταρο. (Μονοξείδιο του άνθρακα)- η επαγόμενη ενεργοποίηση της αυτοφαγίας και η αποκατάσταση της λυσοσωμικής λειτουργίας μπορεί να οδηγήσει σε μεγαλύτερη υποβάθμιση του SASP παρά στην έκκριση.

Πολλά στοιχεία έδειξαν ότι το εκκρινόμενο SASP έπαιζε αρνητικό ρόλο σε ορισμένες ασθένειες. Για παράδειγμα, το SASP αναφέρθηκε ότι διευκολύνει την αγγειακή βλάβη του αμφιβληστροειδούς μεταδίδοντας γήρανση σε ποντίκια με αμφιβληστροειδοπάθεια,4 επάγει τη γήρανση και τραυματίζει μη γηρασμένα χοληφόρα κύτταρα.46 Ωστόσο, δεν είναι γνωστό εάν τα SASP είναι υπεύθυνα για DN (διαβητική νεφροπάθεια) εξέλιξη. Τα αποτελέσματα των Omics έδειξαν ότι οι φλεγμονώδεις κυτοκίνες ρυθμίστηκαν προς τα πάνω στην πρώιμη και ιδιαίτερα στην όψιμη DN (διαβητική νεφροπάθεια).7Συνεπώς, βρήκαμε ότι πολλά SASP αναπτύχθηκαν στο DN (διαβητική νεφροπάθεια(Μονοξείδιο του άνθρακα)-παρενέβησαν ποντίκια. Και η θεραπεία των εξασθενημένων νεφρικών βλαβών με αντι-IL-lgG, συμπεριλαμβανομένης της ίνωσης σε ποντίκια db/db.48 Η διαγραφή του VEGF-B προστατεύει από DN (διαβητική νεφροπάθεια) με τη μείωση της συσσώρευσης νεφρικών λιπιδίων, ενώ η υπερέκφραση του VEGF-A σε ενήλικα ποντίκια επιδείνωσε τη νεφρική δυσλειτουργία και την αλλαγή δομής.διαβητική νεφροπάθεια). Η μελέτη μας έδειξε επίσης ότι η χορήγηση CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) ανέστειλε την έκφραση και την έκκριση του SASP, βελτιώνοντας στη συνέχεια τη νεφρική ίνωση και τις δομικές αλλαγές. Ως εκ τούτου, συμπεράνουμε ότι η ηλικία αποκλεισμού της γήρανσης που προκαλείται από SASP μέσω της οδού αποδόμησης της αυτοφαγίας μπορεί να είναι ένας από τους μηχανισμούς με τους οποίους το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) προστατεύει το HFD συν το DN που προκαλείται από STZ (διαβητική νεφροπάθεια).

Συνολικά, τα παρόντα ευρήματα έδειξαν ότι το CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) ανακούφιση της νεφρικής γήρανσης του DN (διαβητική νεφροπάθεια) μέσω της βελτίωσης της αυτοφαγίας που προκαλείται από διάσπαση του συμπλέγματος Beclin-1-Bcl{-2, το οποίο εν μέρει αποδόθηκε στην υποβάθμιση του SASP. Η μελέτη μας ρίχνει νέο φως στην πρόληψη και τη θεραπεία της DN (διαβητική νεφροπάθεια) και τη ρύθμιση της νεφρικής γήρανσης. Αναμενόμενα, οι συγκεκριμένες επιπτώσεις της γήρανσης στο DN (διαβητική νεφροπάθεια) αξίζουν περαιτέρω έρευνας. Από την άλλη πλευρά, τα φάρμακα κατά της γήρανσης μπορεί να αποτελέσουν σημαντική ανακάλυψη στη θεραπεία της DN (διαβητική νεφροπάθεια) και άλλες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.

ΣΧΗΜΑ 6 Το CO ενεργοποίησε την αυτοφαγία εν μέρει με διάσταση του συμπλέγματος Beclin-1-Bcl{-2.

A, Co (Μονοξείδιο του άνθρακα)-ανοσοκαθίζηση Beclin-1 και Bcl-2 και ποσοτικοποίηση της αναλογίας Beclin-1 προς Bcl-2 στο νεφρό (n=3).

Β, ανάλυση Western blot μιας σειράς πρωτεϊνών αυτοφαγίας (LAPM2, p62 και LC3) σε HBZY-1 που αντιμετωπίζονται διαφορετικά (HG, CORM-2 και Beclin-1-Bcl2 σύμπλοκο παράγοντα διάστασης ABT737) ( n=5).

Γ, Ποσοτικοποίηση της έκφρασης των p53, p21 και p16 (n=5 ή 6).

D, Οι εικόνες χρώσης SA{0}}gal 3 ειδών νεφρικών κυττάρων που αντιμετωπίστηκαν διαφορετικά και στατιστικά αποτελέσματα (n=3). Μπάρα κλίμακας: 50 μm. *P < .05,="" **p=""><.01, ***p=""><>

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR.Διαβητική νεφρική νόσο: προκλήσεις, πρόοδος και δυνατότητες. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(12):2032-2045.

2. Consortium CKDP, Matsushita K, Vandervelde, et al.Association of εκτιμώμενη σπειραματική διήθηση και λευκωματουρία με όλες τις αιτίες και την καρδιαγγειακή θνησιμότητα σε κοόρτες γενικού πληθυσμού: μια συλλογική μετα-ανάλυση. Lancet.2010;375{973): 6}}. 3. Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, et al. Η κάθαρση των γηρασμένων κυττάρων που είναι θετικά στο p16Ink4a καθυστερεί τις διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση. Φύση. 2011;479(7372):232-236.

4. Kitada K, Nakano D, Ohsaki H, et al. Η υπεργλυκαιμία προκαλεί κυτταρική γήρανση μέσω μιας εξαρτώμενης οδού SGLT2- και p21- στα εγγύς σωληνάρια στο πρώιμο στάδιο της διαβητικής νεφροπάθειας. J Diabetes Complicat.2014;28(5):604-611.

5. Tsai YC, Kuo PL, Kuo MC, et al. Η αλληλεπίδραση του miR-378i-Skp2 ρυθμίζει τη γήρανση των κυττάρων στη διαβητική νεφροπάθεια.J Clin Med. 2018; 7(12):468.

6. Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al. Τα φυσικά κύτταρα θετικά για p16(Ink4a) συντομεύουν την υγιή διάρκεια ζωής. Φύση. 2016;530(7589):184-189.

7. Al-Douahji M, Brugarolas J, Brown PA, Stehman-Breen CO (Μονοξείδιο του άνθρακα), Alpers CE, Shankland SJ. Ο αναστολέας της κυκλινικής κινάσης p21WAF1/CIP1 απαιτείται για σπειραματική υπερτροφία σε πειραματική διαβητική νεφροπάθεια. Kidney Int. 1999; 56(5):1691-1699.

8. Wolf G, Schanze A, Stahl RAK, Shankland SJ, Amann K. Τα ποντίκια p27(Kip1)Knockout προστατεύονται από τη διαβητική νεφροπάθεια: στοιχεία για ανεπάρκεια απλότυπου p27(Kip1). Kidney Int. 2005;68(4):1583-1589.

9. BharathLP, Agrawal Μ, McCambridge G, et αϊ. Η μετφορμίνη ενισχύει την αυτοφαγία και ομαλοποιεί τη λειτουργία των μιτοχονδρίων για την ανακούφιση της φλεγμονής που σχετίζεται με τη γήρανση. Cell Metab.2020;32(1):44-55.e6. 10. Ma Y, Qi M, An Y, et al. Η αυτοφαγία ελέγχει τις ιδιότητες των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων και τη γήρανση κατά τη γήρανση των οστών. Κύτταρο γήρανσης. 2018; 17(1):e12709.

11. Garcia-Prat L, Martinez-Vicente M, Perdiguero Ε, et al. Η αυτοφαγία διατηρεί το στέλεχος αποτρέποντας τη γήρανση. Φύση. 2016;529(7584):37-42.

12. Hartleben B, Gödel M, Meyer-Schwesinger C, et al. Η αυτοφαγία επηρεάζει την ευαισθησία της σπειραματικής νόσου και διατηρεί την ομοιόσταση των ποδοκυττάρων σε ηλικιωμένους ποντικούς. J Clin Invest.2010;120(4):1084-1096.

13. Tagawa Α, Yasuda Μ, Kume S, et αϊ. Η εξασθενημένη αυτοφαγία των ποδοκυττάρων επιδεινώνει την πρωτεϊνουρία στη διαβητική νεφροπάθεια. Διαβήτης. 2016;65(3):755-767.

14. Motterlini R, Otterbein LE. Οι θεραπευτικές δυνατότητες του μονοξειδίου του άνθρακα. Nat Rev Drug Discov.2010;9(9):728-743.

15. Abe T, Yazawa K, Fujino M, et al. Το μονοξείδιο του άνθρακα υψηλής πίεσης προστατεύει τα μοσχεύματα νεφρού αρουραίου από απόπτωση και φλεγμονή.Lab Invest.2017;97(4):468-477.

16. Kim DS, Song L, Wang J, et al. Το μονοξείδιο του άνθρακα αναστέλλει την απόπτωση των νησίδων μέσω επαγωγής αυτοφαγίας. Σήμα αντιοξειδωτικής οξειδοαναγωγής. 2018;28(14):1309-1322.

17. Lee S, Lee SJ, Coronata AA, et αϊ. Το μονοξείδιο του άνθρακα παρέχει προστασία στη σήψη ενισχύοντας την 1-εξαρτώμενη από το beclin αυτοφαγία και φαγοκυττάρωση. Antioxid Redox Signal.2014;20(3):432-442.

18. WS J, Li Y, Yang P, Huang Y, Lu S, Xu F. Novel role ofμονοξείδιο του άνθρακαστη βελτίωση της νευρολογικής έκβασης μετά από καρδιακή ανακοπή σε ηλικιωμένους αρουραίους: εμπλοκή της επαγωγής μιτοχονδριακής αυτοφαγίας.JAm Heart AssoC.2019;8(9):e011851.

19. Zheng Μ, Chen Y, ParkJ, et αϊ. CO (Μονοξείδιο του άνθρακα) βελτιώνει τη γήρανση του ενδοθηλίου που προκαλείται από τη 5-φθοροουρακίλη μέσω της ενεργοποίησης του SIRT1. Arch Biochem Biophys.2019;677:108185.

20. Jiang C, Zhang S, Li D, et al. Η διαταραχή της ροής οφαγίας της φερριτίνης που προκαλείται από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μεσολαβεί στην ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη μέσω του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου. Food Chem Toxicol.2020;140:111329.

21. Fernandez AF, Sebti S, Wei Y, et al. Η διαταραχή του ρυθμιστικού συμπλέγματος αυτοφαγίας του beclin 1-BCL2 προάγει τη μακροζωία σε ποντίκια. Φύση. 2018;558(7708):136-140.

22. Liu Μ, Liang Κ, Zhen J, et αϊ. Η ανεπάρκεια Sirt6 επιδεινώνει τον τραυματισμό των ποδοκυττάρων και την πρωτεϊνουρία μέσω της στόχευσης της σηματοδότησης Notch. Nat Commun.2017;8(1):413.

23. Sturmlechner I, Durik M, Sieben CJ, Baker DJ, van Deursen JM. Κυτταρική γήρανση στη νεφρική γήρανση και νόσο. Nat Rev Nephrol. 2017;13(2):77-89.

24. Bird TG, Müller Μ, Boulter L, et αϊ. Η αναστολή του TGF αποκαθιστά μια αναγεννητική απόκριση σε οξεία ηπατική βλάβη καταστέλλοντας την παρακρινή γήρανση. Sci Transl Med.2018;10(454):eaan1230.

25. Stolz A,Ernst A,DikicI. Αναγνώριση φορτίου και διακίνηση σε επιλεκτική αυτοφαγία. Nat Cell Biol.2014;16(6):495-501.

Σημείωση:τα παραπάνω δεν είναι πλήρης λίστα αναφοράς