Οι δυσμενείς επιπτώσεις του οξειδωτικού στρες στη μεταμόσχευση νεφρού

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Μέρος Ⅰ: Οξειδωτικό στρες στις αιτίες, τις συνέπειες και την πιθανή θεραπεία της μεταμόσχευσης νεφρού

Mohsen Nafar, Zahra Sahraei, Jamshid Salamzadeh, Shiva Samavat, Nosartolah D Vaziri

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Μεταμόσχευση νεφρούείναι η ιδανική θεραπεία για ασθενείς μετελικό στάδιο Νεφρική Νόσος(ESRD). Διαφορετικές προϋπάρχουσες καταστάσεις όπως ο σακχαρώδης διαβήτης και οι επιπλοκές μετά τη μεταμόσχευση μπορούν να αλλάξουν τη βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη επιβίωση του αλλομοσχεύματος και του λήπτη.Οξειδωτικόστρες, μια ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής οξειδωτικών και του αντιοξειδωτικού αμυντικού συστήματος, είναι ένα από τα κύρια γεγονότα που επηρεάζουν την έκβαση του αλλομοσχεύματος κατά την περίοδο περιμεταμόσχευσης. Η φλεγμονώδης κατάσταση παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόκλησηοξειδωτικόστρες, ειδικά σε ESRD, και μεταξύ των ληπτών νεφρικού μοσχεύματος.^1,2Το συνδεδεμένο με το ESRDοξειδωτικό στρες, η ισχαιμία-επαναιμάτωση και τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα είναι οι κύριες πηγές παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου μετά τη μεταμόσχευση. Ο τραυματισμός επαναιμάτωσης είναι συχνό φαινόμενο σεμεταμόσχευση νεφρούκαι μπορεί να προκαλέσει δυσλειτουργία αλλομοσχεύματος κατά την πρώτη εβδομάδα μετά τη μεταμόσχευση.³

Οι δυσμενείς επιπτώσεις τουοξειδωτικό στρεςκαι φλεγμονή σενεφρόμεταφύτευσηέχουν αποδειχθεί από πειραματικές μελέτες σε ζώα, αποδείξεις παρατήρησης από μελέτες με βάση τον πληθυσμό και έναν αριθμό ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών. Εκτός από την αρνητική επίδραση στη λειτουργία και τη δομή του αλλομοσχεύματος,οξειδωτικό στρεςπαίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της συστηματικής φλεγμονής, της υπέρτασης, των καρδιαγγειακών παθήσεων, του μεταβολικού συνδρόμου και του νεοπλάσματος μεταξύ άλλων επιπλοκών σε λήπτες μεταμόσχευσης.

Σε αυτήν την ανασκόπηση, οι παράγοντες κινδύνου, οι βιοδείκτες, οι θεραπευτικές επιλογές και η διαχείριση τουοξειδωτικό στρεςσε μεταμοσχευμένους ασθενείς συζητούνται. Κατά την προετοιμασία για αυτό το άρθρο, σχετικά άρθρα σχετικά μεοξειδωτικό στρεςκαι οι μεταμοσχεύσεις, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που έγιναν σε ζώα και ανθρώπους, επανεξετάστηκαν. Οι μελέτες ταυτοποιήθηκαν με αναζήτηση στη βάση δεδομένων MEDLINE. Οι ακόλουθες λέξεις-κλειδιά και όροι θέματος χρησιμοποιήθηκαν στην αναζήτηση:οξειδωτικό στρες, νεφρόμεταφύτευση, τραυματισμός ισχαιμίας-επαναιμάτωσης, βιοδείκτες, παραγωγή ελεύθερων ριζών και θεραπεία τουοξειδωτικό στρες.

Κάντε κλικ στο Cistanche για θεραπεία νεφρικής νόσου

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Σύμφωνα με πλήθος μελετών, δείκτες τουοξειδωτικό στρεςβρίσκονται υψηλότερα σεχρόνιοςνεφρό νόσοςασθενείς (ΧΝΝ).^4,5Οι ασθενείς με ΧΝΝ έχουν υψηλό επίπεδο φλεγμονής καιοξειδωτικό στρες, που είναι η κύρια αιτία καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας σε αυτόν τον πληθυσμό. Η διατήρηση των υδατοδιαλυτών τοξινών καθώς και των τοξινών που συνδέονται με τις πρωτεΐνες συμβάλλει στηνοξειδωτικό στρεςμε την προώθηση της παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου. Επιπλέον, η διάρκεια της θεραπείας αιμοκάθαρσης σχετίζεται με αυξημένηοξειδωτικόστρεςκαι τα επίπεδα κυτοκίνης σε ουραιμικούς ασθενείς.⁶Η αιμοκάθαρση συντήρησης δεν επαρκεί για τον επαρκή έλεγχο αυτών των ανωμαλιών. Τα επίπεδα των προφλεγμονωδών πρωτεϊνών όπως η ιντερλευκίνη (IL)-6, ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF)- και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP).οξειδωτικόστρεςδείκτες? και τα καρβονύλια των πρωτεϊνών του πλάσματος ήταν σημαντικά αυξημένα σε ασθενείς με ESRD πριν από τη μεταμόσχευση σε σύγκριση με υγιή άτομα και όλοι αυτοί οι βιοδείκτες μειώθηκαν σημαντικά 2 μήνες μετά τη μεταμόσχευση.⁷Επίσης, η ενδοθηλιακή λειτουργία είναι μειωμένη τόσο σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση όσο καινεφρόμεταφύτευσηλήπτες σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες.⁸

Τα δεδομένα που ελήφθησαν από ζωντανούς λήπτες μοσχευμάτων δότη δείχνουν ότι η βελτίωση τουοξειδωτικό στρεςοι παράμετροι αρχίζουν αμέσως μετάνεφρόμεταφύτευσηκαι συνεχίζεται έως την 28η ημέρα μετά τη μεταμόσχευση.⁹Πλήρης ύφεση είναι δυνατή μόνο όταν ηνεφρόλειτουργίαγίνεται φυσιολογικό.¹⁰Στην πραγματικότητα,νεφρόμεταμόσχευσηοι λήπτες είναι επιρρεπείς σε τραυματισμό επαναιμάτωσης και επιδεικνύουν συνεχήοξειδωτικόστρεςκατά την πρώιμη φάση της μεταμόσχευσης.^11-13Οι λήπτες νεκρών δοτών διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν τραυματισμό επαναιμάτωσης καιοξειδωτικό στρες-προκαλούμενη νεφρική βλάβη. Ο εγκεφαλικός θάνατος του δότη αλλομοσχεύματος νεφρού σχετίζεται με αιμοδυναμικές διαταραχές στη συστηματική κυκλοφορία και σχηματισμό ελεύθερων ριζών που προκαλούν εκτεταμένη βλάβη στους ιστούς του δότη. Επαναιμάτωση καιοξειδωτικότραυματισμός μπορεί επίσης να συμβεί κατά τη διάρκεια της συντήρησης των νεφρών και να συσχετιστεί με την άμεση και μακροχρόνια νεφρική λειτουργία. Τραυματισμός επαναιμάτωσης και συναφείςοξειδωτικότραυματισμός μπορεί επίσης να καταστήσει το αλλομόσχευμα επιρρεπές σε οξεία απόρριψη.^14,15Επιπλέον, τα επεισόδια ισχαιμίας κατά τη διάρκεια της διαδικασίας μεταμόσχευσης μπορούν να συμβάλουν σε τραυματισμό επαναιμάτωσης. Σε μια μελέτη σε αρουραίους, παρατηρήθηκε δραματική μείωση της αντιοξειδωτικής αμυντικής ικανότητας των ιστών κατά τη διάρκεια της θερμής νεφρικής ισχαιμίας.¹¹Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο θερμός χρόνος ισχαιμίας είναι πιο κρίσιμος για την πρόκληση τηςοξειδωτικόστρεςσε πτωματικά όργανα δότη. Τελικά,οξειδωτικό στρεςσενεφρόμεταμόσχευσηοι λήπτες μπορεί, εν μέρει, να προκαλούνται από ανοσοκατασταλτική θεραπεία.9 Για παράδειγμα, οι λήπτες μοσχεύματος που έλαβαν θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά σχήματα που περιέχουν κυκλοσπορίνη Α έχει αποδειχθεί ότι παρουσιάζουνοξειδωτικό στρεςόπως αποδεικνύεται από την αύξηση της μηλονοδιαλδεΰδης (MDA) μετά τη μεταμόσχευση.¹⁰

Ο σακχαρώδης διαβήτης συνδέεται πάντα με φλεγμονή καιοξειδωτικόστρες. Σε μια μελέτη, που αναφέρθηκε από τον Morales-Indiano και τους συνεργάτες του, οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι ενώ το μέγεθος της φλεγμονής καιοξειδωτικό στρεςήταν παρόμοια μεταξύ των διαβητικών και μη διαβητικών ασθενών με ESRD πριν από τη μεταμόσχευση, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη μετά τη μεταμόσχευση στους διαβητικούς τους ασθενείς. Αυτό συσχετίστηκε με φτωχότερη λειτουργία αλλομοσχεύματος νεφρού στους διαβητικούς λήπτες.¹⁶Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι ο εξασθενημένος μεταβολισμός της γλυκόζης (που ανιχνεύεται από αυξημένη αιμοσφαιρίνη Alc) μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς τη μακροπρόθεσμη λειτουργία αλλομοσχεύματος, εν μέρει, προάγονταςοξειδωτικό στρες.17

Μια σειρά από μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι η συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών παθήσεων είναι μεγαλύτερη σενεφρόμεταμόσχευσηασθενείς σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, αποτελώντας την κύρια αιτία θνησιμότητας σε αυτόν τον πληθυσμό. Ο υπερβολικός κίνδυνος για καρδιαγγειακά νοσήματα καιοξειδωτικόστρεςσε αυτόν τον πληθυσμό έχει αποδοθεί σε υψηλό επιπολασμό παραδοσιακών και μη παραδοσιακών αθηρογόνων παραγόντων κινδύνου πριν και μετά τη μεταμόσχευση.¹⁸

Οξειδωτικόστρεςείναι ένας από τους κύριους παράγοντες που συμβάλλουν στην κυτταρική βλάβη που συχνά συνδέεται με κατακερματισμό καιοξείδωσητου DNA. Για τη διερεύνηση του μηχανισμού της κυτταρικής βλάβης, δείκτες νουκλεϊκού οξέοςοξείδωσηόπως η 8-υδροξυ-2'-δεοξυγουανοσίνη (8-OHDG), μελετήθηκαν. Ένας υψηλός βαθμός κατακερματισμού του σωληνοειδούς DNA σχετίζεται μεοξειδωτικό στρεςσε οξεία απόρριψη αλλομοσχεύματος μετάνεφρό μεταφύτευση.¹⁹

Σε μελέτες που αξιολογούν τη συχνότητα των κακοηθειών μετάνεφρό μεταφύτευση, έχει αποδειχθεί ότιοξειδωτικόστρεςδρα ως συνκαρκινογόνος παράγοντας στην ανάπτυξη ακανθοκυτταρικών καρκινωμάτων σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.²⁰Μάλιστα, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του δέρματος είναι σημαντικά αυξημένη στους μεταμοσχευμένους ασθενείς. Όσο μεγαλύτερο είναι το βάρος τουοξειδωτικόστρες, τόσο υψηλότερος είναι ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του δέρματος.²¹Σε μια μελέτη που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση των παραγόντων κινδύνου για κακοήθεια, χρησιμοποιήθηκαν δείγματα περιφερικού αίματος για τη μέτρηση βιοδεικτώνοξειδωτικόστρεςσε 116 λευκούς ενήλικες λήπτες νεφρού ή συνδυασμένης μεταμόσχευσης νεφρού-παγκρέατος. Το μέσο επίπεδο πλάσματος τουοξειδωτικό στρεςΟι δείκτες ήταν σημαντικά μεγαλύτεροι στους λήπτες μοσχευμάτων παρά στους υγιείς μάρτυρες. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι υπάρχει μια ανισορροπία μεταξύ της προοξειδωτικής και αντιοξειδωτικής κατάστασης σε λήπτες μεταμόσχευσης, με αποτέλεσμα οι λήπτες μοσχεύματος να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του δέρματος.

Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι αρκετοί παράγοντες κινδύνου προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσμόοξειδωτικόστρεςκαι τις επιπλοκές της πριν και μετά τη μεταμόσχευση.

χρόνια νεφρική νόσο και μεταμόσχευση νεφρού

ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟΥ ΣΤΡΕΣ

Ο τραυματισμός επαναιμάτωσης και τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου παίζουν επιζήμιο ρόλο στην παθοφυσιολογία της οξείας απόρριψης αλλομοσχεύματος καινεφρόλειτουργίαστην πρώιμη φάση μετά τη μεταμόσχευση.²³Ανυψωμένα επίπεδα τουοξειδωτικό στρεςανιχνεύθηκαν σε αλλομοσχεύματα νεκρού δότη με καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος.²⁴

Οξειδωτικόστρεςόχι μόνο επηρεάζει την πρώιμη φάση μετά τη μεταμόσχευση, αλλά και το μόσχευμα και τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα του ασθενούς.Οξειδωτικό στρεςφαίνεται να παίζει ρόλο στη χρόνια νεφροπάθεια αλλομοσχεύματος (CAN), μια κατάσταση που εμφανίζεται με την αργή επιδείνωση του αλλομοσχεύματοςνεφρό λειτουργίασε περιόδους μηνών έως ετών μετά τη μεταμόσχευση. Επιπλέον,οξειδωτικό στρεςκαι η φλεγμονή σε τραυματισμό επαναιμάτωσης οδηγεί σε ενδοθηλιακή βλάβη.²⁵Οι αρτηριοσκληρωτικές βλάβες είναι κοινά ιστολογικά χαρακτηριστικά της χρόνιας νεφροπάθειας αλλομοσχευμάτων. Η συσχέτιση του CAN με την αρτηριοσκλήρωση και την εξέλιξη τηςνεφρόνόσος, η οποία, εν μέρει, οδηγείται απόοξειδωτικόάγχος, επισημαίνουν τον πιθανό ρόλο τουοξειδωτικό στρεςστην παθογένεια του CAN.²⁶ Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται από σημαντικά υψηλότερα επίπεδα MDA σε ασθενείς με CAN σε σύγκριση με τους ομολόγους τους με παρόμοιο βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας.²⁷

Προϊόντα ενδοκυτταρικών λιπιδίων και πρωτεϊνώνοξείδωσηόπως το MDA και οι καρβονυλιωμένες πρωτεΐνες έχει αποδειχθεί ότι αυξάνονται και η γλουταθειόνη μειώνεται στο CAN.²⁸Ένα χρόνο μετά τη μεταμόσχευση, δείκτες τουοξειδωτικό στρες, όπως το IL-6, το MDA, η πρωτεΐνη θερμικού σοκ 70 και τα επίπεδα μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα, ήταν υψηλότερα σε ασθενείς με αυξημένη κρεατινίνη ορού από αυτούς με φυσιολογικά επίπεδα κρεατινίνης ορού.²⁹Επιπλέον, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, οι λήπτες μεταμόσχευσης έδειξαν σημαντικά υψηλότερες τιμές CRP, TNF- και 8-είναι προσταγλανδίνης F2, οι οποίες συσχετίστηκαν με αθηροσκλήρωση και δυσμενή μακροπρόθεσμα αποτελέσματα.^30,31

Οξειδωτικόστρεςαυξάνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου σε μεταμοσχευμένους ασθενείς και συμμετέχει στον σχηματισμό αθηρώματος πλάκας.^32,33Οι ασθενείς με αθηρωματικές πλάκες, αγγειακή ασβεστοποίηση και στένωση καρωτιδικής αρτηρίας έχουν μεγαλύτερο βαθμό υπερχοληστερολαιμία και χαμηλότερη αντιοξειδωτική δράση στο πλάσμα (π.χ. χαμηλότερη δραστικότητα υπεροξειδάσης γλουταθειόνης).³³Η αγγειογένεση, από την άλλη πλευρά, είναι ένα γνωστό παθολογικό χαρακτηριστικό της φλεγμονής, της ισχαιμίας και των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων, συμπεριλαμβανομένης της απόρριψης αλλομοσχεύματος. Χρόνια φλεγμονή καιοξειδωτικόέχει αποδειχθεί ότι προκαλεί ενδοθηλιακό τραυματισμό και δυσλειτουργία και ότι βλάπτει τη διαδικασία αποκατάστασης του ενδοθηλίου.³⁴

Αξίζει να σημειωθεί ότι τα φάρμακα κατά της απόρριψης έχουν διαφορετικά αποτελέσματαοξειδωτικόβ και τις επιπλοκές του όπως το CAN. Οι αναστολείς καλσινευρίνης έχει αποδειχθεί ότι προκαλούνοξειδωτικό στρες. Αντίθετα, η μυκοφαινολάτη μοφετίλ βελτιώνειοξειδωτικό στρες.³⁵

Μαζί, αυτά τα ευρήματα απεικονίζουν τις δυσμενείς επιπτώσεις τουοξειδωτικόστρεςσχετικά με τα αποτελέσματα αλλομοσχευμάτων και ασθενών και την ανάγκη για ανίχνευση και θεραπεία ή πρόληψη αυτής της κατάστασης.³⁶

ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ

Προϊόντα Οξείδωσης

Τα δραστικά είδη οξυγόνου επιτίθενται και τροποποιούν διάφορα βιολογικά μόρια όπως λιπίδια, πρωτεΐνες και νουκλεϊκά οξέα. Τα υποπροϊόντα αυτών των αντιδράσεων μπορούν να χρησιμεύσουν ως βιοδείκτες τουοξειδωτικό στρες. Σε μια μελέτη για χοίρουςνεφρόμεταφύτευση, αξιολογώντας δείγματα αίματος που ελήφθησαν πριν και μετά τον τραυματισμό επαναιμάτωσης, οι ερευνητές απέδειξαν ότι τόσο το καρβονύλιο του πλάσματος όσο και το 8-ισοπροστάνη (προϊόν της καταστροφής των πρωτεϊνών και των λιπιδίων από ελεύθερες ρίζες αντίστοιχα) θα μπορούσαν να είναι αξιόπιστοι βιοδείκτες για την πρόβλεψη του τραυματισμού επαναιμάτωσης.³⁷

Τα δραστικά είδη οξυγόνου αποικοδομούν τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, σχηματίζοντας MDA, μια κυτταροτοξική δραστική αλδεΰδη που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως βιοδείκτης για τη μέτρηση του επιπέδουοξειδωτικό στρεςσε έναν οργανισμό. Μελέτες σε ασθενείς με ΧΝΝ έχουν δείξει αυξημένα επίπεδα MDA μετά τη μεταμόσχευση.8 Υψηλές συγκεντρώσεις MDA στο πλάσμα και χαμηλή δραστικότητα υπεροξειδικής δισμουτάσης (SOD) αναφέρθηκαν σε λήπτες μοσχεύματος πριν και 48 ώρες μετά τη μεταμόσχευση σε σύγκριση με τις αντίστοιχες τιμές που βρέθηκαν στα υγιή άτομα. Σημαντικές μειώσεις στο MDA και στον αυξητικό παράγοντα ηπατοκυττάρων (εσωτερικό αντιοξειδωτικό) παρατηρήθηκαν την 7η και 12η ημέρα μετά τη μεταμόσχευση. Παρατηρήθηκαν άμεσες συσχετίσεις μεταξύ του αυξητικού παράγοντα ηπατοκυττάρων και του επιπέδου κρεατινίνης ορού.¹³Υψηλότερα επίπεδα MDA έχουν επίσης βρεθεί σε ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση με καρκίνο του δέρματος, υποδηλώνοντας μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισηςοξειδωτικό στρεςσε αυτούς τους ασθενείς.²¹

Αναμεταξύοξειδωτικόπροϊόντα, οι καρβονυλιωμένες πρωτεΐνες είναι ευρέως γνωστές, καθώς και το MDA, και είναι από τους πιο συχνά χρησιμοποιούμενους δείκτεςοξειδωτικόστρες. Αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης καρβονυλίου έχουν δειχθεί σε ΧΝΝ και ασθενείς με μεταμόσχευση και υπάρχει αρνητική σχέση μεταξύ του επιπέδου καρβονυλίου και τουνεφρό λειτουργίασε ασθενείς με ΧΝΝ.39 Αυτό το προϊόν της πρωτεϊνικής οξείδωσης μειώνεται 7 έως 11 μήνες μετάνεφρόμεταφύτευση; Έτσι, είναι ένας χρήσιμος βιοδείκτης τουοξειδωτικό στρεςκαι φλεγμονή στην πρώιμη φάση της μεταμόσχευσης.⁴⁰

Οπως προαναφέρθηκε,οξειδωτικό στρεςέχει ως αποτέλεσμα την οξείδωση των λιπιδίων. Σειριακές αλλαγές στο υπεροξείδιο των λιπιδίων ως έναοξειδωτικόστρεςδείκτης έχουν αξιολογηθεί μετάνεφρόμεταφύτευσησε αρκετές μελέτες. Η μέση συγκέντρωση υπεροξειδίου των λιπιδίων αυξήθηκε σημαντικά 5 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση και μειώθηκε μετά από ένα χρόνο. Η μέση συγκέντρωση κρεατινίνης ορού συσχετίστηκε άμεσα με τη συγκέντρωση υπεροξειδίου των λιπιδίων την τελευταία εβδομάδα μετά τη μεταμόσχευση.40 Η λιποφουσκίνη είναι το τελικό προϊόν των λιπιδίωνυπεροξείδωση. Υψηλά επίπεδα λιποφουσκίνης στον ορό μετάνεφρόμεταφύτευσηείναι ένας δείκτης της σοβαρότητας του οξειδωτικού στρες σε αυτή την ομάδα ασθενών.⁴¹

Το DNA καταστρέφεται επίσης από τραυματισμό επαναιμάτωσης και στη συνέχεια παράγει μόρια που μπορούν να χρησιμεύσουν ως δείκτεςοξειδωτικόστρες. Οι ασθενείς με οξεία κυτταρική απόρριψη έχουν τον υψηλότερο αριθμό κατακερματισμών σωληναριακού DNA σε σύγκριση με εκείνους που εμφανίζουν χρόνια νεφροπάθεια αλλομοσχεύματος.19 Τα νουκλεοτίδια πουρίνης και η οξυπουρινόλη είναι προϊόντα αποικοδόμησης νουκλεοτιδίων αδενίνης.² Οι συγκεντρώσεις της υποξανθίνης (δείκτης ισχαιμίας) και της ινοσίνης στο πλάσμα αυξάνονται σημαντικά αμέσως μετά την ολική επαναιμάτωση των ιστών. Για να εξεταστεί η έκταση της βλάβης του DNA μέσωοξειδωτικό στρεςμετάνεφρόμεταφύτευση, το επίπεδο του 8-OHDG, ενός υποπροϊόντος της δεοξυγουανοσίνηςοξείδωση, μετρήθηκε με ενζυμική ανοσοπροσροφητική δοκιμασία πριν και μετά την επαναιμάτωση του μοσχεύματος. Τα επίπεδα 8-OHDG στον ορό αυξήθηκαν λίγο μετά την επαναιμάτωση και στη συνέχεια μειώθηκαν μέσα σε 2 ώρες.⁴³ Ένας ταχύτερος ρυθμός μείωσης από την πρώτη κορυφή της 8-OHDG ορού συσχετίστηκε με χαμηλότερη κρεατινίνη ορού και μειωμένη συχνότητα οξείας απόρριψης. Επιπλέον, αυτοί οι βιοδείκτες τουοξειδωτικόστρεςμπορεί να λειτουργήσει ως προγνωστικός παράγοντας της πρόγνωσης του μοσχεύματος.⁴³

Οξείδωσητης θυμιδίνης από τις ρίζες υδροξυλίου παράγει διυδροξυ διυδροθευμιδίνη (θυμιδινογλυκόλη). Η θυμιδινογλυκόλη ούρων μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ανίχνευσηοξειδωτικόΒλάβη στο DNA. Στην πρώιμη φάση μετά τη μεταμόσχευση (έως 12 ώρες), ο ρυθμός απέκκρισης στα ούρα της γλυκόλης θυμιδίνης αυξάνεται και φτάνει στο μέγιστο επίπεδο εντός των πρώτων 48 ωρών.⁴⁴Προτείνονται προκαταρκτικές μελέτεςοξειδωτικόμεταβολίτης της κρεατινίνης (5-υδροξυ κρεατινίνη, επίσης γνωστός ως δημιουργός) ως δείκτηςοξειδωτικόστρεςμετάνεφρόμεταφύτευση. Ο δημιουργός ορού συσχετίζεται στενά με τη συγκέντρωση κρεατινίνης ορού και τη σοβαρότητα τηςοξειδωτικό στρες.⁴⁵

Νιτρικό οξύ

Το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) και το μονοξείδιο του άνθρακα είναι δύο σημαντικά ενδογενή αέρια μεταγωγής σήματος, τα οποία παράγονται από διάφορους τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των ενδοθηλιακών κυττάρων και των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Το μονοξείδιο του άνθρακα παράγεται από τους ισότυπους της αίμης οξυγενάσης (HO)-1 και HO{-2, από τους οποίους το HO-1 είναι επαγώγιμο, ενώ το HO-2 εκφράζεται συστατικά. Φλεγμονώδεις κυτοκίνες καιοξειδωτικόστρεςπυροδοτούν την έκφραση HO-1 για την παραγωγή μονοξειδίου του άνθρακα και μπιλιβερδίνης, ενός ισχυρού αντιοξειδωτικού μορίου. Το μονοξείδιο του αζώτου παράγεται από την L-αργινίνη από 3 διαφορετικές συνθάσες ΝΟ (NOS), οι οποίες περιλαμβάνουν ενδοθηλιακούς, νευρώνες και επαγώγιμους ισότυπους NOS, εκ των οποίων οι δύο πρώτοι εκφράζονται συστατικά, ενώ η επαγώγιμη έκφραση NOS επάγεται από φλεγμονώδεις κυτοκίνες. Μόλις επαχθεί, το επαγώγιμο NOS παράγει τεράστιες ποσότητες ΝΟ που αντιδρά γρήγορα με δραστικά είδη οξυγόνου, που σχηματίζονται ταυτόχρονα από λευκοκύτταρα που παράγουν υπεροξυνιτρώδη, τα οποία είναι ένα εξαιρετικά κυτταροτοξικό αντιδραστικό μόριο αζώτου. Η έκφραση αυτών των ενζύμων εξετάστηκε σε οξεία απόρριψη αλλομοσχεύματος νεφρού. Αυξημένα επίπεδα ΝΟ, ως αποτέλεσμα επαγώγιμης δραστηριότητας NOS, καθώς και επαγωγή HO στονεφρόαλλομόσχευμα, έχει δειχθεί σε οξεία απόρριψη. Η υπερβολική μη ρυθμιζόμενη παραγωγή ΝΟ μπορεί να προκαλέσει κυτταροτοξικότητα μέσω διαφορετικών οδών.⁴⁶Το μονοξείδιο του αζώτου βελτιώνει τη νεφρική ροή του αίματος μέσω αγγειοδιαστολής. Αργότερα στη φάση της επαναιμάτωσης, η συσσώρευση αζωτούχων ελεύθερων ριζών προκαλεί τραυματισμό των ιστών και βλάπτει τη νεφρική ροή του αίματος.⁴⁷

Οξειδωτικόστρεςπαίζει σημαντικό ρόλο στην οξεία απόρριψη νεφρικού αλλομοσχεύματος και σε μια μελέτη, χρησιμοποιήθηκαν μετρήσεις επιπέδου ΝΟ 30 λεπτά μετά την επαναιμάτωση του μοσχεύματος και τις ημέρες 1, 5 και 10 μετά τη μεταμόσχευση για την πρόβλεψη της οξείαςνεφρόαπόρριψη αλλομοσχεύματος. Υπήρξε τουλάχιστον 30 τοις εκατό αύξηση στο επίπεδο του ΝΟ κατά τη διάρκεια επεισοδίων οξείας απόρριψης αλλομοσχεύματος.⁴⁸

Σε δοκιμές παρατήρησης που μέτρησαν τις ελεύθερες ρίζες ορού και το ΝΟ σε ζωντανούς και πτωματικούς λήπτες μοσχεύματος, η ποσότητα αυτών των δεικτών αυξήθηκε σημαντικά μετά την επαναιμάτωση. Αύξηση του ΝΟ στο περιφερικό αίμα των ληπτών μοσχεύματος εμφανίστηκε 4,8 ± 1,2 ώρες μετά την επαναιμάτωση και έδειξε τραυματισμό επαναιμάτωσης που προκαλείται από ελεύθερες ρίζες σενεφρόμεταφύτευση.⁴⁹

θεραπεία νεφρικής ανεπάρκειας:cistanche καινεφρό μεταφύτευση

Φλεγμονώδεις Βιοδείκτες

Η φλεγμονή είναι ένα άλλο φαινόμενο που εμφανίζεται συνήθως μετά τη μεταμόσχευση και μπορεί να είναι η αιτία ή η συνέπειαοξειδωτικόσι. Ως εκ τούτου, φλεγμονώδεις δείκτες μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως υποκατάστατα για την ανίχνευσηοξειδωτικόστρες. Οι συγκεντρώσεις στον ορό της υψηλής ευαισθησίας CRP, TNF- και 8-is προσταγλανδίνης F2 (δείκτης φλεγμονής) μετρήθηκαν σε 15 ασθενείς με χρόνιανεφρόαποτυχία, 15 μεταμοσχευμένοι και 15 υγιείς μάρτυρες. Η ομάδα ελέγχου είχε σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα από τις άλλες ομάδες.3 Είναι ενδιαφέρον ότι δείκτες σωληναριακής βλάβης, φλεγμονής καιοξειδωτικό στρεςήταν υψηλότεροι μεταξύ των ληπτών νεφρών από δότες μετά από καρδιακό θάνατο από τους λήπτες ζώντος δότηνεφράμε ελάχιστη ισχαιμία.⁵⁰

Σαράντα τρεις ασθενείς μετά τη μεταμόσχευση συγκρίθηκαν με 50 υγιή άτομα λόγω φλεγμονωδών δεικτών συμπεριλαμβανομένων των CRP, IL-6, TNF- και πρωτεΐνης πλάσματος που σχετίζεται με την εγκυμοσύνη, πριν και μετά τη μεταμόσχευση. Επίπεδα φλεγμονώδους καιοξειδωτικόστρεςΟι δείκτες ήταν υψηλότεροι στους μεταμοσχευμένους ασθενείς από ό,τι στην ομάδα ελέγχου, αλλά βελτιώθηκαν αργά μετάνεφρό μεταφύτευση.⁵¹Σημαντική απελευθέρωση IL-6 και μέτρια απελευθέρωση IL-8 στα πρώτα 30 λεπτά επαναιμάτωσης μοσχεύματος σε άνθρωπο ζωντανό δότηνεφρόμεταφύτευσηταυτοποιήθηκαν από άλλη ομάδα ερευνητών.⁵²Ωστόσο, μια μελέτη έδειξε ότι οι φλεγμονώδεις δείκτες (IL-6, TNF, IL-1b και CRP) ήταν στα μέγιστα επίπεδά τους 4 ώρες μετά τη μεταμόσχευση, αλλά στη συνέχεια μειώθηκαν στα προεγχειρητικά επίπεδα ή ακόμη και κάτω από την 4η ημέρα μετά τη μεταμόσχευση.⁵³

Η φλεγμονή μπορεί να επιδεινώσει το CAN και τα επίπεδα ορού CRP, IL-6, IL-10, TNF- και του διαλυτού υποδοχέα του, διαλυτού IL-2R και IL-4 είναι σημαντικά αυξημένα σε CAN.⁵⁴Το μέγιστο επίπεδο αυτών των δεικτών στην άμεση μετεγχειρητική περίοδο επηρεάζει τη μακροχρόνια επιβίωση του μοσχεύματος και του ασθενούς.⁵⁵και υπάρχει σημαντική σχέση μεταξύ των επιπέδων αυτών των δεικτών και του μεταμοσχευμένουνεφρόλειτουργία.21

Ενδογενή Αντιοξειδωτικά Μόρια

Οξειδωτικόστρεςπυροδοτεί την ανοδική ρύθμιση διαφόρων αντιοξειδωτικών ενζύμων και μορίων δέσμευσης όπως η υπεροξειδική δισμουτάση, η καταλάση, η γλουταθειόνη και η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης. Επομένως, η ανύψωση αυτών των μορίων μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως υποκατάστατο για την αξιολόγησηοξειδωτικόστρεςσε τραυματισμό επαναιμάτωσης. Η δραστηριότητα της καταλάσης συσχετίζεται με τη σοβαρότητα τουοξειδωτικό στρες. Λίγα λεπτά μετά την ολική επαναιμάτωση των ιστών, η δραστηριότητα της καταλάσης αυξάνεται.42 Αυξημένα επίπεδα δραστικών ειδών οξυγόνου εντός 48 ωρών μετά τη μεταμόσχευση είχαν ως αποτέλεσμα υψηλά επίπεδα αναγωγάσης γλουταθειόνης και αξιοσημείωτη μείωση της υπεροξειδάσης γλουταθειόνης στο πλάσμα και στα ερυθροκύτταρα.⁵⁶Η μέτρηση της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης και του SOD χαλκού-ψευδάργυρου στο πλάσμα και τα ερυθροκύτταρα ασθενών πριν και μετά τη μεταμόσχευση έδειξε αυξημένο επίπεδο αυτών των παραγόντων σε ασθενείς με ΧΝΝ, με μέτρια βελτίωση στην πρώιμη φάση μετά τη μεταμόσχευση. Υπάρχει υψηλό επίπεδοοξειδωτικόστρεςσε χρόνια απόρριψη υποδηλώνοντας ότιοξειδωτικόστρεςμπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της χρόνιας απόρριψης που έχει αποδειχθεί με βιοψία.38

Σε μοντέλα μεταμόσχευσης ζώων, η δισμουτάση υπεροξειδίου και η αναγωγάση της γλουταθειόνης εξαντλούνται στην ψυχρή ισχαιμική φάση, λόγω της μειωμένης βιοσύνθεσής τους και της υπερβολικής παραγωγής ελεύθερων ριζών.^57,58ΕΠΟΜΕΝΟνεφρόμεταφύτευση, η δραστηριότητα της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης στο πλάσμα αυξάνεται και μετά από περίπου 3 μήνες προσεγγίζει τα φυσιολογικά επίπεδα. Σε ασθενείς μετά απόνεφρό μεταφύτευση. Η παρακολούθηση της δραστηριότητας της υπεροξειδάσης της γλουταθειόνης στο πλάσμα μπορεί να είναι ένας χρήσιμος πρόσθετος δείκτης της λειτουργίας του μοσχεύματος.^59,60

Η δραστηριότητα SOD μαγγανίου έχει αποδειχθεί ότι μειώνεται τόσο σε ανθρώπους όσο και σε αρουραίους με χρόνια απόρριψη αλλομοσχεύματος. Η μείωση της SOD μαγγανίου εμφανίστηκε γρήγορα στην νεφρική ισχαιμία-επαναιμάτωση, υποδηλώνοντας ότι η απώλεια της δραστηριότητας SOD μαγγανίου οδηγεί σε περαιτέρω νεφρική βλάβη.⁶¹

Οι τραυματισμοί που προκαλούνται από ελεύθερες ρίζες μετριάζονται από τη μεταλλοθειονεΐνη, μια πρωτεΐνη χαμηλού μοριακού βάρους πλούσια σε κυστεΐνη που δεσμεύει τα οξειδοαναγωγικά ενεργά μέταλλα όπως ο ψευδάργυρος, ο χαλκός, το σελήνιο και ξενοβιοτικά όπως το κάδμιο, ο υδράργυρος, ο άργυρος, το αρσενικό και τα βαρέα μέταλλα , και καθαρίζει δραστικά είδη οξυγόνου. Το επίπεδο της μεταλλοθειονίνης, ως βιοδείκτης της αντιοξειδωτικής δράσης, αξιολογήθηκε στο πλάσμα 11 ασθενών πριν και 48 ώρες, 1 εβδομάδα και 2 εβδομάδες μετάνεφρό μεταφύτευση. Η συγκέντρωση της μεταλλοθειονεΐνης στο πλάσμα ήταν χαμηλότερη στους μεταμοσχευμένους ασθενείς μετά από 48 ώρες και εν μέρει ανάρρωσε 1 και 2 εβδομάδες αργότερα.⁶²

Η ξανθινοοξειδορεδουκτάση και οι δραστικές της μορφές, η αφυδρογονάση της ξανθίνης και η οξειδάση της ξανθίνης, παράγουν αντιοξειδωτικά, όπως το ουρικό οξύ, και παράγουν ταυτόχρονα ελεύθερες ρίζες. Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της λειτουργίας του μοσχεύματος και των ενζύμων μεταβολισμού της ξανθίνης. Φαίνεται ότι αυτές οι παράμετροι είναι χαμηλότερες σε ασθενείς με πρώιμη λειτουργία μοσχεύματος από αυτούς με καθυστερημένη λειτουργία μοσχεύματος.⁶³

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΜΕΡΟΣ Ⅱ