Μέτρηση του ρόλου και του αντίκτυπου των αλληλεπιδράσεων και του επαναπροσδιορισμού των φαρμάκων σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές Μέρος 1

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες (ΝΔ) είναι τεράστιας προέλευσης και χαρακτηρίζονται από σταδιακή προοδευτική απώλεια νευρώνων στην περιοχή του εγκεφάλου.

Ο εγκέφαλος είναι ένα μαγικό όργανο που όχι μόνο ελέγχει τη σκέψη, τη συνείδηση ​​και τις πράξεις μας, αλλά έχει και εκπληκτική μνήμη. Οι κύριες λειτουργίες του εγκεφάλου προέρχονται από τη δραστηριότητα των νευρώνων, που είναι οι βασικές μονάδες του εγκεφάλου. Κάθε νευρώνας έχει πολλές συνάψεις και κυτταρικά σώματα, σχηματίζοντας ένα πολύπλοκο δίκτυο στον εγκέφαλο. Αυτοί οι νευρώνες σχετίζονται στενά με τη μνήμη επειδή η μνήμη μας είναι η διαδικασία αποθήκευσης, επεξεργασίας και ανάκτησης πληροφοριών σε νευρωνικά δίκτυα.

Οι νευρώνες χωρίζονται κυρίως σε τρία μέρη: το κυτταρικό σώμα, τους δενδρίτες και τον άξονα. Οι δενδρίτες είναι οι κλάδοι των νευρώνων που λαμβάνουν σήματα από άλλους νευρώνες και οι άξονες είναι οι αγώγιμες ράβδοι νευρώνων που μεταδίδουν πληροφορίες σε άλλους νευρώνες. Οι νευρώνες στις περιοχές του εγκεφάλου συνδυάζονται σε εξειδικευμένα νευρωνικά κυκλώματα που επεξεργάζονται και αποθηκεύουν διάφορους τύπους πληροφοριών.

Στον εγκέφαλο, η δραστηριότητα των νευρώνων παράγει ηλεκτρικά σήματα που μπορούν να μετρηθούν και να καταγραφούν σε αυτό που ονομάζουμε ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (EEG). Το ΗΕΓ μπορεί να δείξει πώς οι νευρώνες σε διαφορετικές περιοχές παράγουν συντονισμένα σήματα από τις αποκρίσεις τους. Αυτά τα σήματα σχετίζονται με διάφορες νευρικές δραστηριότητες, συμπεριλαμβανομένης της αντίληψης, της σκέψης και της μνήμης.

Στον εγκέφαλο, διαφορετικές περιοχές έχουν διαφορετικές λειτουργίες και χαρακτηριστικά. Για παράδειγμα, ο ιππόκαμπος είναι μια σημαντική περιοχή του εγκεφάλου που σχετίζεται με τη μακροπρόθεσμη μνήμη. Στον ιππόκαμπο, οι νευρώνες μπορούν να σχηματίσουν νέα νευρικά κυκλώματα για να αποθηκεύσουν και να ανακτήσουν νέες πληροφορίες. Άλλες περιοχές, όπως ο μετωπιαίος και ο ινιακός λοβός, σχετίζονται με εργασίες όπως η μνήμη εργασίας και η χωρική πλοήγηση.

Η μνήμη είναι μια από τις πιο συναρπαστικές λειτουργίες του εγκεφάλου. Η δύναμη της μνήμης εξαρτάται από τη δραστηριότητα των νευρώνων σε περιοχές του εγκεφάλου. Η δραστηριότητα αυτών των νευρώνων μπορεί να ενισχυθεί σε μεγάλο βαθμό μέσω της άσκησης. Για παράδειγμα, η εκμάθηση νέων γνώσεων και δεξιοτήτων μπορεί να προωθήσει το σχηματισμό νέων νευρικών κυκλωμάτων στον εγκέφαλο, ενισχύοντας έτσι τη μνήμη και τις γνωστικές ικανότητες. Επιπλέον, η άσκηση, ο αρκετός ύπνος και η υγιεινή διατροφή μπορούν επίσης να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης.

Εν ολίγοις, υπάρχει μια άρρηκτη σχέση μεταξύ των νευρώνων στις περιοχές του εγκεφάλου και της μνήμης. Οι νευρώνες είναι οι βασικές μονάδες στον εγκέφαλο και διαφορετικοί νευρώνες σχηματίζουν διαφορετικά νευρικά κυκλώματα για να επιτύχουν διάφορες πολύπλοκες λειτουργίες. Επομένως, θα πρέπει να αγαπάμε τον εγκέφαλό μας και να ασκούμαστε και να προάγουμε τη λειτουργία του μέσω διαφόρων κατάλληλων μεθόδων για τη βελτίωση της μνήμης και των γνωστικών ικανοτήτων. Ας χρησιμοποιήσουμε το μυαλό μας δυναμικά μαζί! Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλαπλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με διάφορους τρόπους.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η ΝΔ μπορεί να ταξινομηθεί σύμφωνα με τα κλινικά συμπτώματα που υπάρχουν (π.χ. γνωστική έκπτωση, διαταραχή υπερκινητικών και υποκινητικών κινήσεων) ή με βάση την παθολογική πρωτεΐνη που εναποτίθεται (π.χ. αμυλοειδές, ταυ, άλφα-συνουκλεΐνη, TDP-43).

Η νόσος Αλτσχάιμερ πριν από τη νόσο του Πάρκινσον είναι η πιο διαδεδομένη μορφή ΝΔ παγκοσμίως. Πολλοί παράγοντες όπως η γήρανση, οι γενετικές μεταλλάξεις, οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, η μικροχλωρίδα του εντέρου, οι μικροαγγειακές επιπλοκές του αιματοεγκεφαλικού φραγμού κ.λπ. μπορεί να αυξήσουν την προδιάθεση για ΝΔ. Η γενετική μετάλλαξη συμβάλλει σημαντικά στην αύξηση της ευαισθησίας στη ΝΔ, η έννοια της μίας ασθένειας-ένα γονιδίου είναι ξεπερασμένη και πλέον πολλά γονίδια θεωρείται ότι εμπλέκονται στην πρόκληση μιας συγκεκριμένης ασθένειας.

Επίσης, η εμπλοκή πολλαπλών παθολογικών μηχανισμών όπως το οξειδωτικό στρες, η νευροφλεγμονή, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία κ.λπ. συμβάλλει στην πολυπλοκότητα και καθιστά δύσκολη την αντιμετώπισή τους από τους παραδοσιακούς μονο-στοχευμένους συνδέτες.

Από αυτή την άποψη, η πολυφαρμακολογική προσέγγιση του φαρμάκου που στοχεύει ταυτόχρονα πολλαπλά παθολογικά μονοπάτια παρέχει τον καλύτερο τρόπο για τη θεραπεία τέτοιων πολύπλοκων δικτυωμένων ασθενειών του ΚΝΣ.

Σε αυτή την ανασκόπηση, παρέχουμε μια επισκόπηση της ΝΔ και της παθολογικής προέλευσής τους, μαζί με μια σύντομη περιγραφή διαφόρων γονιδίων που σχετίζονται με πολλαπλές ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ, η νόσος του Πάρκινσον, η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS), η αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση (ALS), το Huntington και λεπτομερείς λεπτομέρειες σχετικά με την Παρέχεται πολυφαρμακολογική προσέγγιση (MTDL και συνδυασμοί σταθερής δόσης) μαζί με τα πλεονεκτήματά τους έναντι του παραδοσιακού φαρμάκου με ένα μόνο στόχο. Αυτή η ανασκόπηση παρέχει επίσης πληροφορίες σχετικά με τις τρέχουσες στρατηγικές επαναχρησιμοποίησης μαζί με τις ρυθμιστικές της εκτιμήσεις.

1. Εισαγωγή

Οι νευρώνες είναι ένας από τους πιο ιδιαίτερους τύπους κυττάρων που υπάρχουν στο ανθρώπινο σώμα. Ο φυσιολογικός τους ρόλος, καθώς και η κυτταρική τους δομή που αποτελείται από άξονες και δενδρίτες, είναι πολύ μοναδικός σε σύγκριση με άλλα κύτταρα του ανθρώπινου σώματος.

Υπάρχουν σε όλο το σώμα, αλλά τα περισσότερα από αυτά ενώνονται για να σχηματίσουν ένα σύνθετο δίκτυο από εκατομμύρια συνάψεις και κυτταρικά σώματα στον εγκέφαλο. Ο ανθρώπινος εγκέφαλος αν και μικρός σε μέγεθος και ζυγίζει μεταξύ 1300-1400 g καταναλώνει πολλή ενέργεια και οξυγόνο σε σύγκριση με άλλα συστήματα οργάνων (Gallagher et al., 1998; Heymsfield et al., 1985).

Ο εγκέφαλός μας αντιπροσωπεύει σχεδόν το 20% της κατανάλωσης ενέργειας σε κατάσταση ηρεμίας (Gallagher et al., 1998). Το μεγαλύτερο μέρος αυτής της ενέργειας δαπανάται από τους νευρώνες για τη διατήρηση της λειτουργίας σε συνάψεις όπως η απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών, η ανακύκλωση κυστιδίων, η επαναπρόσληψη νευροδιαβιβαστών και η διατήρηση και αποκατάσταση των μεμβρανικών δυναμικών (Wattset al., 2018).

Επιπλέον, οι υγιείς νευρώνες δεν αποθηκεύουν γλυκόζη με τη μορφή γλυκογόνου και ως εκ τούτου εξαρτώνται πλήρως από την εγκεφαλική ροή αίματος για τις απαιτήσεις της γλυκόζης (Rai et al., 2018). Λόγω τόσο υψηλών ενεργειακών απαιτήσεων, ακόμη και μια ελαφρά μιτοχονδριακή δυσλειτουργία αυξάνει δραστικά το οξειδωτικό στρες και τα καθιστά επιρρεπή σε βλάβες.

Αν και μερικές περιοχές του εγκεφάλου είναι πιο επιρρεπείς στον νευρωνικό εκφυλισμό σε σύγκριση με άλλες, ο λόγος πίσω από αυτό δεν είναι ακόμα σαφής. Επίσης, λόγω έλλειψης αναγεννητικής ικανότητας, η βλάβη είναι μόνιμη.

Η περιβαλλοντική ρύπανση είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη των ΝΔ (Calderon-Garciduenas et al., 2016). Λαμβάνοντας υπόψη τον σημερινό σύγχρονο τρόπο ζωής και την αυξανόμενη περιβαλλοντική ρύπανση, τα κρούσματα της ΝΔ πρόκειται να αυξηθούν σύντομα. Επί του παρόντος, η νόσος του Alzheimer (AD) είναι η πιο συχνή ΝΔ ακολουθούμενη από τη νόσο του Πάρκινσον (PD).

Ακόμα κι αν τέτοιες ασθένειες υπάρχουν εδώ και πολλές δεκαετίες, η ακριβής φαρμακοθεραπεία τους δεν είναι ακόμη διαθέσιμη.

Ως αποτέλεσμα, στο τρέχον σενάριο, οι νέες καινοτομίες στον τομέα της πολυφαρμακολογίας φαίνονται σαν μια αχτίδα ελπίδας για την καταπολέμηση μιας τέτοιας πολυμηχανιστικής ΝΔ. Εκτός από την πολυφαρμακολογία, η επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων είναι επίσης ένας αναδυόμενος τομέας στη διαχείριση διαφόρων τύπων ΝΔ.

2. Τύποι ΝΔ

Γενικά, η ΝΔ μπορεί να ταξινομηθεί με βάση τα κλινικά συμπτώματα που παρατηρήθηκαν ή την παθολογική πρωτεΐνη που υπάρχει (Kovacs, 2017; Dugger andDickson, 2017).

2.1. Ταξινόμηση με βάση τα κλινικά συμπτώματα

Η εστιακή περιοχή/περιοχές στις οποίες εμφανίζεται η νευρωνική βλάβη καθορίζει τα κλινικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο.

2.1.1. Γνωστικές ασθένειες

Οι ασθένειες που προκαλούν σημαντική γνωστική έκπτωση ταξινομούνται σε αυτήν την ομάδα. Παράδειγμα- AD και μετωποκροταφική άνοια (FTD). Η γνωστική έκπτωση που παρατηρείται στη ΝΑ οφείλεται σε βλάβες/νευρωνικό θάνατο μη ειδικές νευροανατομικές θέσεις όπως ο ιππόκαμπος, το ενδορινικό σύμπλεγμα και οι σχετικές φλοιώδεις περιοχές ενώ στην FTD ο νευρωνικός εκφυλισμός παρατηρείται κυρίως στον μετωπιαίο και κροταφικό λοβό.

Η πρόοδος στα συστήματα νευροαπεικόνισης και η ανάπτυξη αυτοματοποιημένων τεχνικών τμηματοποίησης έχουν ρίξει φως στις γενικές και υποπεδιακές λεπτομέρειες του Ιππόκαμπου. Μια μετα-ανάλυση μελετών μαγνητικής τομογραφίας δείχνει ότι κατά μέσο όρο 23-24% αμφοτερόπλευρη μείωση του όγκου του ιππόκαμπου παρατηρείται σε ασθενείς με AD σε σύγκριση με μάρτυρες φυσιολογικής γήρανσης (Shi et al., 2009; deFlores et al., 2015).

Μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε το 2015, δείχνει ότι ένα μετρικό σύστημα που συνδυάζει όγκο ιππόκαμπου (HV) και ατροφυρικό ιππόκαμπο μπορεί να δώσει καλύτερη κατανόηση της εξέλιξης της νόσου από ήπια γνωστική εξασθένηση (MCI) σε AD (McRae-McKee et al., 2019).

2.1.2. Διαταραχή υποκινητικής κίνησης

Τέτοιες διαταραχές χαρακτηρίζονται από συμπτώματα όπως δυσκολία στην κίνηση, βραδυκινησία και ακαμψία. Το πιο κλασικό παράδειγμα είναι το ΠΔ. Η απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων στην ουσία Nigra δημιουργεί ανεπάρκεια ντοπαμίνης στη μέλαινα ραβδωτά οδό που οδηγεί στα παρατηρούμενα υποκινητικά κινητικά συμπτώματα. Τα κλινικά συμπτώματα που σχετίζονται με την PD μπορούν να παρατηρηθούν ανά πάσα στιγμή, όποτε ο νευρωνικός εκφυλισμός στη Nigra φθάνει το 30-70% του συνολικού πληθυσμού της (Cheng et al., 2010).

2.1.3. Διαταραχή υπερκινητικής κίνησης

Οι υπερκινητικές διαταραχές παραδειγματίζονται από μη βουλητικές κινήσεις που συμβαίνουν αυθόρμητα ή υπερτίθενται σε εκούσιες κινήσεις. Παράδειγμα- Νόσος Huntington (HD). Αυτός είναι ένας παραδοσιακός απλοϊκός τρόπος ταξινόμησης, στο τρέχον σενάριο η ND μπορεί να περιλαμβάνει και τους τρεις τύπους κλινικών χαρακτηριστικών.

2.2. Ταξινόμηση με βάση την παθολογική πρωτεΐνη που υπάρχει

Σχεδόν όλα τα NDs χαρακτηρίζονται από μη φυσιολογική συσσώρευση πρωτεϊνών. Αυτά τα αδιάλυτα πρωτεϊνικά συσσωματώματα εναποτίθενται σε διάφορες ανατομικές θέσεις και θεωρούνται ένας από τους πολλούς λόγους που οδηγούν σε νευρωνικό θάνατο. Το αμυλοειδές βήτα, το Tau, το TDP-43, η άλφα-συνουκλεΐνη και το Huntingtin είναι οι κύριες παθολογικές πρωτεΐνες που εμπλέκονται.

2.2.1. Ταξινόμηση με βάση το αμυλοειδές

Οι νευροεκφυλιστικές καταστάσεις αυτής της κατηγορίας χαρακτηρίζονται κυρίως από την εναπόθεση της πρωτεΐνης Αμυλοειδούς. Σύμφωνα με τη θεωρία της υπόθεσης του αμυλοειδούς, το Α είναι η κύρια παθολογική πρωτεϊνική εναπόθεση στις γεροντικές πλάκες που υπάρχουν στην AD (Dugger and Dickson, 2017). Το Α δημιουργείται από ακατάλληλη διάσπαση μιας διαμεμβρανοπρωτεΐνης που ονομάζεται «πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς» (APP).

Το APP έχει ποικίλες φυσιολογικές λειτουργίες στο ανθρώπινο σώμα, μερικές από τις οποίες περιλαμβάνουν τη νευρωνική ανάπτυξη, την Ομοιόσταση και την ενδονευρική μεταφορά λιπιδίων όπως η χοληστερόλη (Muller and Zheng, 2012). Η επεξεργασία του APPoccurs by 2 pathways (Kojro and Fahrenholz, 2005; Chen et al., 2017).2.2.1.1. Μη αμυλοειδογόνος οδός.

Σε αυτό το μονοπάτι, η πρόδρομη πρωτεΐνη του αμυλοειδούς διασπάται από -σεκρετάση ακολουθούμενη από -σεκρετάση για την παραγωγή πεπτιδίου3 (ρ3) και ΑΡΡ. Αυτή είναι μια προστατευτική οδός καθώς τα APPs-alfa που απελευθερώνονται έχουν νευροπροστατευτική και νευροτροφική δράση. Αυτή η οδός αποκλείει το σχηματισμό του Amyloid beta.

2.2.1.2. Αμυλοειδογόνο μονοπάτι. Εδώ, η ΑΡΡ αρχικά διασπάται από -σεκρετάση ακολουθούμενη από -σεκρετάση που οδηγεί στην παραγωγή θραυσμάτων Α42 και Α40. Το Α 40 είναι ελεύθερα διαλυτό και επομένως ανθίσταται στη συσσωμάτωση ενώ το θραύσμα Α 42 είναι εξαιρετικά αδιάλυτο και τείνει να συσσωματώνεται σε ολιγομερή. Τέτοια ολιγομερή όταν συσσωρεύονται στη νευροδιαβίβαση συνάψεων και στη συνέχεια προκαλούν νευροεκφυλισμό.

Η επεξεργασία Α (1–42) της πρωτεΐνης APP στην AD μπορεί να αποδοθεί σε γενετικές μεταλλάξεις σε APP, PSEN1, PSEN2 και APOE. Οι λεπτομέρειες σχετικά με τις γενετικές μεταλλάξεις θα συζητηθούν εκ των προτέρων στην ανασκόπηση.

2.2.2. Ταξινόμηση με βάση το Tau

Το Tau είναι μια πρωτεΐνη που σταθεροποιεί τους μικροσωληνίσκους που υπάρχει στους άξονες των νευρώνων. Τα μη φυσιολογικά συσσωματώματα πρωτεΐνης tau ενδείκνυνται σε διάφορες ασθένειες όπως η AD, η μετωπιαία κροταφική άνοια και η PD (Pirscoveanu et al., 2017).

Προηγουμένως, στην AD, η συσσωμάτωση πρωτεΐνης tau θεωρούνταν δευτερογενής στην εναπόθεση Α. Ωστόσο, η πρόσφατη βιβλιογραφία που σχετίζεται με την AD δείχνει ότι η παθολογία Tau μοιάζει περισσότερο με τον νευρωνικό εκφυλισμό που σχετίζεται με περιοχές όπως ο ιππόκαμπος και ο εντορινικός φλοιός σε σύγκριση με τις πλάκες Α.

Εν συντομία, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι η αρχαία προοπτική που υποδεικνύει την Α ως τη μόνη παθολογική πρωτεΐνη στην AD δεν ισχύει πλέον και τόσο η Α όσο και η Ταυ είναι υπεύθυνα για τη σύνθετη παθοφυσιολογία της AD (Musiek and Holtzman, 2015).

Μέσα σε ένα κύτταρο, το Tau έχει σημαντικές φυσιολογικές λειτουργίες όπως η διατήρηση της δομής του μικροσωληνίσκου και η ρύθμιση της αξονικής μεταφοράς. Για την εκτέλεση τέτοιων λειτουργιών είναι σημαντική μια βέλτιστη ταυ φωσφορυλίωση.

Ωστόσο, σε διάφορες ND παρατηρήθηκε υπερφωσφορυλίωση του tau. Στην AD η εναπόθεση του Α πιστεύεται ότι επιδεινώνει τη φωσφορυλίωση tau και τις κατάντη παθολογικές διεργασίες της. Μια τέτοια υπερφωσφορυλίωση αποδυναμώνει την αλληλεπίδραση μικροσωληνίσκου-tau και οδηγεί σε ενδονευρωνικά κυτταροτοξικά πρωτεϊνικά συσσωματώματα με τη μορφή νευροϊνιδιακών μπερδεμάτων (NFT).

2.2.3. Άλφα-συνουκλεΐνη

-Η συνουκλεΐνη είναι το κύριο συστατικό του σώματος Lewy (Στεφανής, 2012). Το ND που ταξινομείται σε αυτόν τον τύπο δείχνει χαρακτηριστική εναπόθεση πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων με τη μορφή σωμάτων Lewy. -Η συνουκλεΐνη θεωρείται ως η πρωτογενής πρωτεϊνική παθολογία στην PD, αλλά ο ρόλος της στον σχηματισμό γεροντικής πλάκας στην AD είναι επίσης καλά τεκμηριωμένος.

Η μικροσκοπική ανάλυση του εγκεφάλου που σχετίζεται με την PD και την ατροφία πολλαπλών συστημάτων (MSA) δείχνει εγκλείσματα σώματος Lewy στον νευρώνα και στα ολιγοδενδροκύτταρα αντίστοιχα (Dickson, 2012). Τέτοια σώματα Lewy είναι νευροτοξικά και συμβάλλουν στον νευροεκφυλισμό που σχετίζεται με την PD μέσω πολλαπλών μηχανισμών όπως το οξειδωτικό στρες και η απόκριση ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης (UPR).

Η ρύθμιση της γλυκόζης, η ρύθμιση της καλμοδουλίνης και η ρύθμιση της διακίνησης κυστιδίων είναι μερικοί από τους κύριους ρόλους που εκτελεί η -συνουκλεΐνη (Emamzadeh, 2016). Η γενετική μετάλλαξη (διπλασιασμός, τριπλασιασμός και σημειακή μετάλλαξη) στο γονίδιο SNCA έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό παθολογικής αναδιπλωμένης συνουκλεΐνης και PD.

2.2.4. TDP-43

Το ALS είναι η κύρια ασθένεια που σχετίζεται με παθολογικά νευρωνικά εγκλείσματα πρωτεΐνης TDP-43. Το TARDBP είναι το γονίδιο που κωδικοποιεί για το TDP-43. Η μετάλλαξη amissense στο γονίδιο TARDBP πιστεύεται ότι είναι υπεύθυνη για την παθολογική κυτταροπλασματική συσσώρευση του TDP-43.

Σε φυσιολογικές συνθήκες, το TDP-43 εντοπίζεται στον πυρήνα και συνδέεται με το ss-DNA, το ss-RNA και τις πρωτεΐνες και πιστεύεται ότι ρυθμίζει την πλαστικότητα των νευρώνων (Prasad et al., 2019). Το TDP-43 πιστεύεται επίσης ότι έχει σημαντικό παθολογικό ρόλο η μετωποκροταφική λοβιακή άνοια.

2.2.5. Αλληλουχίες επανάληψης τρινουκλεοτιδίων (Huntingtin/Ataxin)

Σε τέτοιες ασθένειες, υπάρχει μια μη φυσιολογική επέκταση ενός γονιδίου με ατρινουκλεοτίδιο. Η πιο κοινή τρινουκλεοτιδική επέκταση είναι η CAG. Μη φυσιολογική επέκταση της CAG παρατηρείται σε HD, Spinal, Bulbar MuscularAtrophy και Spino-Perebellar Ataxias.

Αυτή η επανάληψη προκαλεί μεταγραφή ακατάλληλα μακριών πρωτεϊνών που έχουν οδούς πολυγλουταμίνης. Τέτοιες πρωτεΐνες χάνουν την κανονική τους κυτταρική λειτουργία και αντ' αυτού σχηματίζουν κυτταροτοξικά πρωτεϊνικά συσσωματώματα που τελικά οδηγούν σε νευροεκφυλισμό (Paulson, 2018). Μια επισκόπηση του συστήματος ταξινόμησης φαίνεται στο Σχήμα 1.

3. Πολυπαραγοντική παθολογική προέλευση

3.1. Γηράσκων

Η γήρανση είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου που σχετίζεται με τη ΝΔ. Θεωρείται ότι μια αλληλεπίδραση μεταξύ της γήρανσης, της γενετικής προδιάθεσης και των περιβαλλοντικών παραγόντων υπαγορεύει τον τύπο του νευροεκφυλισμού που μπορεί να συμβεί (Wyss--Coray, 2016). Οι πιο κοινές μορφές σποραδικής ΝΔ, όπως το Πάρκινσον και το Αλτσχάιμερ, εκδηλώνονται αργά και συνήθως αρχίζουν να εμφανίζουν συμπτώματα περίπου στην ηλικία των 65 ετών.

Η γήρανση θεωρείται ότι συμβάλλει στον νευροεκφυλισμό με διάφορους μηχανισμούς όπως η γενετική αστάθεια, ο εξασθενημένος μηχανισμός επιδιόρθωσης του DNA, η χρόνια νευροφλεγμονή χαμηλού βαθμού, το αυξημένο στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο, η μικροαγγειακή διάσπαση, η μείωση των αντιοξειδωτικών ενζύμων και η μειωμένη αυτοφαγία.

Η γενετική αστάθεια (GI) αναφέρεται στις μεταλλάξεις, τον λανθασμένο σύζευξη βάσεων και τις ρήξεις κλώνου που παρατηρούνται στο DNA. Τέτοια συμβάντα συνήθως επιδιορθώνονται από τις οδούς επιδιόρθωσης DNA. Ωστόσο, σε ηλικιωμένα άτομα, μια τέτοια βλάβη μπορεί να γίνει μόνιμη λόγω των εξασθενημένων μηχανισμών επιδιόρθωσης του DNA. Αυτό οδηγεί σε έναν καταρράκτη γεγονότων που καταλήγουν σε αυξημένο οξειδωτικό στρες, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και γήρανση των κυττάρων που αθροιστικά οδηγεί σε νευροεκφυλισμό. (Hou et al., 2019). Μελέτες αυτοψίας ηλικιωμένων εγκεφάλων χωρίς προηγούμενες νευρολογικές επιπλοκές δείχνουν επίσης την παρουσία πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων όπως το Amyloid, τα σώματα Lewy και το TDP-43.

Ωστόσο, τέτοιες πρωτεΐνες υπάρχουν σε συγκέντρωση που δεν είναι παθολογική (Wyss-Coray, 2016; Hou et al., 2019). Τέτοια λανθασμένα διπλωμένα συσσωματώματα πρωτεΐνης καθαρίζονται με μια διαδικασία που ονομάζεται Αυτοφαγία. Η αυτοφαγία μπορεί να οριστεί ως μια διαδικασία κατά την οποία οι λανθασμένα διπλωμένες πρωτεΐνες και άλλα κυτταρικά υπολείμματα υποβάλλονται σε λυσοσωμική αποικοδόμηση μέσω του σχηματισμού ενός αυτοφαγοσώματος.

Η βλάβη στη μικρο-αυτοφαγία με την ηλικία μπορεί να οδηγήσει στη συσσώρευση τέτοιων λανθασμένων πρωτεϊνών, οι οποίες μπορούν να προάγουν χρόνια νευροφλεγμονή χαμηλού βαθμού και επακόλουθο νευροεκφυλισμό (Metaxakis et al., 2018; Walker, 2018). Τέτοια βλάβη στις διαδικασίες που σχετίζονται με την αυτοφαγία μπορεί να αποδοθεί στην υπερενεργοποίηση της οδού mTOR και στην αστάθεια της πρωτεΐνης LAMP2A που υπάρχει στη λυσοσωμική μεμβράνη. Επίσης, το αυξημένο συσσωρευμένο πρωτεϊνικό φορτίο στον ηλικιωμένο εγκέφαλο οδηγεί σε ενεργοποίηση της αποδιπλωμένης πρωτεϊνικής απόκρισης (UPR).

Σε φυσιολογικές ομοιοστατικές συνθήκες, το UPR τείνει να αυξάνει την κυτταρική επιβίωση ενεργοποιώντας τη διαδικασία της αυτοφαγίας, μειώνοντας τη μετάφραση πρωτεϊνών και ρυθμίζοντας προς τα πάνω τους συνοδούς που σχετίζονται με το ενδοπλασμικοκρετικό σύστημα. Ωστόσο, η παρατεταμένη ενεργοποίηση του UPR σε ηλικιωμένα άτομα μπορεί να προκαλέσει ενεργοποίηση προ-αποπτωτικών συμβάντων που οδηγούν σε κυτταρικό θάνατο και νευροεκφυλισμό (Cirone, 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com