Σύντομη εισπνοή σεβοφλουρανίου μπορεί να μειώσει τον σχηματισμό γλοιακής ουλής μετά από υποξικό-ισχαιμικό τραυματισμό του εγκεφάλου σε νεογνικούς αρουραίους Μέρος 3

Η ΠΧΠ ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση του HIF-1 στον ιππόκαμπο

Σε μια προηγούμενη μελέτη, βρήκαμε ότι το σεβοφλουράνιο μετά την προετοιμασία εξασθένησε την αστρογλοίωση και τον σχηματισμό γλοιακής ουλής στον ιππόκαμπο και βελτίωσε την εξασθένηση της μάθησης και της μνήμης μετά από HI.

Οι γλοιακές ουλές είναι μια ασθένεια που σχετίζεται με το νευρικό σύστημα. Η ασθένεια συχνά συνδέεται με απώλεια μνήμης και προκαλεί σημαντική ενόχληση στους ασθενείς. Ωστόσο, θα πρέπει να συνειδητοποιήσουμε ότι υπάρχει μια ισχυρή σχέση μεταξύ της γλοιακής ουλής και της μνήμης, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι η μνήμη θα μειωθεί αναπόφευκτα.

Κατά τη θεραπεία των νευρογλοιακών ουλών, η θετική στάση και οι σωστές μέθοδοι θεραπείας είναι πολύ σημαντικές. Πρέπει να προσπαθήσουμε να διατηρήσουμε μια αισιόδοξη στάση, να ενθαρρύνουμε τους ασθενείς να υποβληθούν σε κατάλληλη θεραπεία και να τους παρέχουμε την απαραίτητη βοήθεια.

Επιπλέον, η σωστή διατροφή και η άσκηση είναι σημαντικοί τρόποι για την πρόληψη και τη θεραπεία της γλοιακής ουλής. Μια ισορροπημένη και πλούσια διατροφή μπορεί να παρέχει επαρκή θρεπτικά συστατικά για να βοηθήσει το σώμα να ανακάμψει. Η σωστή άσκηση μπορεί να προωθήσει την κυκλοφορία του αίματος και το μεταβολισμό και να ενισχύσει την ανοσία του σώματος.

Συμπερασματικά, αν και οι γλοιακές ουλές μπορεί να επηρεάσουν τη μνήμη, η θετική στάση και η σωστή θεραπεία μπορούν να μας βοηθήσουν να ξεπεράσουμε τις δυσκολίες και να διατηρήσουμε ένα υγιές σώμα και κοφτερό μυαλό. Επομένως, ας αντιμετωπίσουμε τις προκλήσεις με θετική στάση και ας προχωρήσουμε με θάρρος. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

HIF{{0}} επιβεβαιώθηκε ως βασικός παράγοντας σε αυτόν τον νευροπροστατευτικό μηχανισμό (Yang et al., 2019). Για να διερευνήσουμε περαιτέρω τη συγκεκριμένη ρύθμιση που προκαλείται από το σεβοφλουράνιο, εξετάσαμε την έκφραση της πρωτεΐνης HIF-1 στον ιππόκαμπο 12 , 24 και 48 ώρες μετά την ΠΧΠ. Τα αποτελέσματά μας αποκάλυψαν δυναμικές αλλαγές στην έκφραση του HIF-1: 12 ώρες μετά τη θεραπεία, παρατηρήθηκε αυξημένη έκφραση HIF-1 στις ομάδες HIF και HIS σε σύγκριση με την εικονική ομάδα (P <0,0001), αλλά ουσιαστικά δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ του HI και HISgroups (Εικόνα 7Α και Β).

Είκοσι τέσσερις ώρες μετά την SPC, η έκφραση HIF1 μειώθηκε στην ομάδα HI σε σύγκριση με την ομάδα HIS (P < 0.001) αλλά παρόλα αυτά αυξήθηκε σε σύγκριση με την εικονική ομάδα (P <0,001, Εικόνα 7C) .

Σαράντα οκτώ ώρες μετά το SPC, η έκφραση HIF-1 στην ομάδα HI επέστρεψε σε πολύ χαμηλό επίπεδο και δεν ήταν διαφορετική από την εικονική ομάδα. ωστόσο, η έκφραση HIF-1 διατηρήθηκε ακόμη σε πολύ υψηλό επίπεδο στην ομάδα HIS (P < 0.01; Εικόνα 7D). Στη συνέχεια, εξετάσαμε την έκφραση του HIF-1 mRNA ( σε σχέση με GAPDH) στον ιππόκαμπο 12, 24 και 48 ώρες μετά την ανάλυση SPCby PCR σε πραγματικό χρόνο.

Τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι η έκφραση του mRNA του HIF{{0}} κορυφώθηκε 24 ώρες μετά το HI (Ρ < 0,001, Εικόνα 7Ε) και δεν υπήρχαν εμφανείς διαφορές μεταξύ των ομάδων HI και HIS στα τρία σημεία που εξετάστηκαν. Έτσι, η δυναμική ρύθμιση του HIF-1 που προκαλείται από το σεβοφλουράνιο πιθανότατα περιελάμβανε μετα-μεταφραστική ρύθμιση, η οποία είναι σύμφωνη με την υπόθεσή μας.

Για να διερευνήσουμε περαιτέρω την υπόθεσή μας ότι η SPC μειώνει τη σασστρογλοίωση μετά από τραυματισμό HI σε νεογνικούς αρουραίους ρυθμίζοντας προς τα πάνω το DJ-1 για να αναστέλλει την ουβικιτυλίωση του HIF-1, εξετάσαμε την έκφραση των πρωτεϊνών VHL και DJ-1 (Εικόνα 8Α).

Η πρωτεΐνη VHL αλληλεπιδρά φυσικά με τον DJ{{0}} (Parsanejad et al., 2014), όπως αναλύθηκε σε μια αμερόληπτη οθόνη φασματομετρίας μάζας και επιβεβαιώθηκε στο μοντέλο aPD. Τα ευρήματά μας έδειξαν ότι ο DJ-1 θα μπορούσε να αναστείλει την εξαρτώμενη από VHL ουβικιυλίωση και να σταθεροποιήσει την έκφραση HIF-1. Επιπλέον, τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η έκφραση VHL μειώθηκε όταν η έκφραση DJ-1 αυξήθηκε στην ομάδα HIS σε σύγκριση με την Ομάδα ΗΙ (Ρ < 0,05, Εικόνα 8Β και Γ).

Ο αναστολέας HIF-1 YC-1 μειώνει τη βελτίωση της μάθησης και της μνήμης που προκαλείται από το σεβοφλουράνιο

Το νεογνικό HIE οδηγεί σε πολλές αρνητικές μακροπρόθεσμες επιπτώσεις. μια από τις πιο σοβαρές δυσλειτουργίες είναι η εξασθένηση της μάθησης και της μνήμης. Πληθώρα στοιχείων έχουν δείξει ότι το SPC μπορεί να προστατεύσει από τη βλάβη του HI και να βελτιώσει τη λειτουργία μάθησης και μνήμης (Wang et al., 2019a; Xue et al., 2019; Yanget al., 2019).

Κάναμε ένεση YC{{0}}, έναν αναστολέα του HIF-1 , για να επαληθεύσουμε εάν ο προστατευτικός μηχανισμός του σεβοφλουρανίου σχετίζεται με το HIF-1. Ο υδάτινος λαβύρινθος Morris χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της μάθησης και της αναγνώρισης τις ημέρες 29-34 μετά την επέμβαση (Εικόνα 9Α). Υπήρχαν εμφανείς διαφορές στον λανθάνοντα χρόνο διαφυγής μεταξύ των ομάδων HI και HIS (P < 0.0001). Η θεραπεία με YC{8}} αύξησε σημαντικά τον λανθάνοντα χρόνο διαφυγής μετά από έκθεση σε σεβοφλουράνιο (P <0,01, Εικόνα 9Β).

Στη δοκιμή χωρικού ανιχνευτή, η ομάδα HIS είχε καλύτερη απόδοση από τα HI (P < {{0}}.01) και HIS + YC-1 (P <0,05, Εικόνα 9C) ομάδες.Ωστόσο, η ομάδα έγχυσης YC-1 δεν παρουσίασε αξιοσημείωτη βελτίωση σε σύγκριση με την ομάδα HI. Πέρα από αυτό, δεν παρατηρήθηκε καμία κινητική βλάβη σύμφωνα με τα αποτελέσματα των δοκιμών ταχύτητας κολύμβησης ή ανάρτησης (P > 0,05, Εικόνα 9D και E).

Τα αποτελέσματα των δοκιμών ανοιχτού πεδίου δεν αποκάλυψαν διαφορές στον χρόνο που αφιερώθηκε στο κέντρο ή στη συνολική απόσταση που διανύθηκε μεταξύ των ομάδων (P > 0.05; Εικόνα 9F–H), υποδεικνύοντας ότι δεν υπήρχε απόκλιση συμπεριφοράς κινητικής δραστηριότητας ή άγχους μεταξύ των τεσσάρων ομάδων.

Συζήτηση

Το κλασικό μοντέλο Rice-Vannucci χρησιμοποιήθηκε σε αυτή τη μελέτη για την αξιολόγηση των επιδράσεων της SPC στο HIE σε αρουραίους P7 (Jevtovic-Todorovicet al., 2003; Grandvuillemin et al., 2017). Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι: (1) Η ΠΧΠ βελτίωσε τη μακροπρόθεσμη μάθηση και τη μνήμη του νεογνικού HIE μετριάζοντας την υπερβολική αστρογλοίωση του ιππόκαμπου και τις γλοιακές ουλές. (2) Το σεβοφλουράνιο μπορεί να προκαλέσει την παρατηρούμενη νευροπροστασία σταθεροποιώντας την έκφραση του HIF-1 μέσω της αναστολής της ουβικιυλίωσης του. και (3) η αναστολή της ουβικιυλίωσης του HIF-1 από το σεβοφλουράνιο μπορεί να προκληθεί μέσω της ανοδικής ρύθμισης του DJ-1, το οποίο έχει αποδειχθεί ότι είναι νευροπροστατευτικό PD (Parsanejad et al., 2014) και ρυθμίζεται από την ΠΧΠ.

Οι γλοιακές ουλές επηρεάζουν την ευθυγράμμιση των νευρώνων και τη δημιουργία συνάψεων στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. Εδώ, ανακαλύψαμε ότι το σεβοφλουρανιο ρυθμίζει την πρωτεΐνη DJ-1 που προστατεύει τον εγκέφαλο, μειώνει το επίπεδο της HIF-1 ουβικουιτίνης, βελτιώνει τις γλοιακές ουλές και επηρεάζει τη μακροπρόθεσμη μάθηση και τις λειτουργίες μνήμης για την προστασία του εγκεφάλου. Τα περισσότερα ζωντανά μωρά Οι επιζώντες HIE υποφέρουν από σοβαρή νευρολογική δυσλειτουργία, όπως εγκεφαλική παράλυση, επιληψία και ιδιαίτερα μακροπρόθεσμη εξασθένηση της μάθησης και της μνήμης (Edwards et al., 2010; Descloux et al., 2015).

Ωστόσο, η τρέχουσα θεραπεία του HIE επικεντρώνεται κυρίως στη συμπτωματική θεραπεία (Yuan, 2009). Μόνο μερικές θεραπείες, όπως η μέτρια υποθερμία ολόκληρου του σώματος, μπορούν να προσφέρουν νευροπροστασία και να βελτιώσουν τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα.

Η εφαρμογή του εισπνεόμενου αναισθητικού σεβοφλουράνιο μετά από νεογνικό HIE παρέχει νευροπροστασία που μπορεί να αναστρέψει τη βλάβη που προκαλείται από HI, όπως επαληθεύεται σε μελέτες σε ζώα (Lai et al., 2016; Kim et al., 2017). Η επίδραση των αναισθητικών στο αναπτυξιακό νευρικό σύστημα είναι επίσης ένα καυτό θέμα έρευνας για πολλά χρόνια (Archer et al., 2017).

Τα αποτελέσματα των εισπνεόμενων αναισθητικών στον εγκέφαλο εξαρτώνται από τη συγκέντρωση. Οι θεραπείες χαμηλής συγκέντρωσης και βραχυπρόθεσμες θεραπείες έχουν προστατευτικά αποτελέσματα στον τραυματισμένο εγκέφαλο, ενώ οι θεραπείες υψηλής συγκέντρωσης και μακροχρόνιες θεραπείες μπορούν να βλάψουν τον εγκεφαλικό ιστό. Ωστόσο, ο μηχανισμός στον οποίο βασίζεται η προστασία από εγκεφαλική βλάβη δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί.

Ως εκ τούτου, διερευνήσαμε τους πιθανούς μηχανισμούς του σεβοφλουρανίου για τη βελτίωση της λειτουργίας μάθησης και μνήμης. Τα αστροκύτταρα είναι βασικά συστατικά του κεντρικού νευρικού συστήματος της απόκρισης τραυματισμού, συμπεριλαμβανομένης της νεογνικής ασφυξίας (Zhao andRempe, 2010). Στην οξεία φάση μετά τη βλάβη του HI, αυτά τα νευρογλοιακά κύτταρα ενεργοποιούνται και αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται.

Ο πολλαπλασιασμός των νευρογλοιακών κυττάρων είναι ζωτικής σημασίας για τη σφράγιση της θέσης του τραυματισμού, την αναδιαμόρφωση της δομής του ιστού του ιππόκαμπου και τον χρονικά και χωρικό έλεγχο της τοπικής ανοσολογικής απόκρισης. Ωστόσο, αυτή η απόκριση γίνεται επιβλαβής στη χρόνια φάση (Peknyand Nilsson, 2005; Pekny et al., 2014). Πράγματι, αυτή η υπερβολική υπερτροφία αστροκυττάρων βλάπτει τις ανατομικές δομές του ιππόκαμπου.

Πιο συγκεκριμένα, τα αποτελέσματα του ανοσοφθορισμού μας έδειξαν ότι τα αστροκύτταρα γύρω από την πυραμιδική στιβάδα CA1 και CA3, καθώς και στην περιοχή DG (ειδικά το όριο μεταξύ του στρώματος κοκκώδους κυττάρου και του χείλους), κατέστρεψαν σοβαρά τη δομή του φυσιολογικού ιστού. Οι διεργασίες των γλοιακών ικριωμάτων αναπτύχθηκαν στην κανονική διάταξη νευρώνων.

Τα μορφολογικά αποτελέσματα έδειξαν ότι αυτές οι υπερβολικές ακτινικές εκφραζόμενες GFAP προσανατολίζουν τις διεργασίες τους σε ένα πυκνό πλέγμα, το οποίο σχημάτισε μια δομή σαν τοίχωμα που εμπόδιζε την ανάπτυξη των συνάψεων και μείωσε άμεσα τη μάθηση και τη μνήμη που εξαρτάται από το χώρο (Wanner et al., 2008). ένα κλασικό τεστ συμπεριφοράς που χρησιμοποιείται για την ανίχνευση της μάθησης και της μνήμης που σχετίζεται με τον ιππόκαμπο (Wu et al., 2018), συνδυάστηκε σε αυτή τη μελέτη με αποτελέσματα χρώσης ανοσοφθορισμού για να παρέχει νέα στοιχεία ότι το σεβοφλουράνιο θα μπορούσε να βελτιώσει τη μάθηση και τη μνήμη μειώνοντας την υπερβολική αστρογλοίωση και τις γλοιακές ουλές.

Όχι μόνο μειώθηκε η ένταση ανοσοφθορισμού των υπερτροφικών αστροκυττάρων neurocan και GFAPin μετά την SPC, αλλά και τα επίπεδα έκφρασης πρωτεΐνης μειώθηκαν. Εν τω μεταξύ, η χρώση Nissl αποκάλυψε μια πιο πυκνή, πιο κανονική αρχιτεκτονική ιππόκαμπου, υπερχρωματικό κυτταρόπλασμα, πολύ μικρή νευρωνική απώλεια και έντονη κυτταρική ατροφία μετά την SPC.

Η χρώση Golgi παρείχε επίσης στοιχεία ότι η ΠΧΠ θα μπορούσε να αυξήσει τον αριθμό των δενδριτικών σπονδύλων. Ένα άλλο νέο εύρημα αυτής της μελέτης είναι ότι το SPC ρύθμισε προς τα πάνω την έκφραση των συναπτικών δεικτών PSD95 και GAP43 στον ιππόκαμπο σε σύγκριση με την ομάδα HI.

Αυτό το φαινόμενο υποδεικνύει ότι εκτός από την εξασθένιση των νευρογλοιακών ουλών, το σεβοφλουράνιο μπορεί να διευκολύνει το σχηματισμό ιπποκαμπικών συνάψεων, κάτι που βελτιώνει άμεσα τις λειτουργίες μάθησης και μνήμης (Zhanget al., 2015; Lu et al., 2017).

Η SPC εξασθενούσε τις γλοιακές ουλές και τον υπερβολικό πολλαπλασιασμό των αστροκυττάρων σε νεογνικό HIE κατά την ανάπτυξη. Οι αριθμοί δενδριτεσπίνης μπορούν να αυξηθούν μετά την ΠΧΠ, παρέχοντας έτσι στοιχεία ότι το σεβοφλουράνιο μπορεί να προκαλέσει σχηματισμό συνάψεων μετά από HI (Roberts et al., 2010). Η εφαρμογή του YC-1, ενός αναστολέα HIF1, ανέστρεψε το θεραπευτικό αποτέλεσμα που προκαλείται από την SPC, υποδεικνύοντας ότι η προστασία του σχηματισμού συνάψεων σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με το HIF-1 .

Ως κρίσιμος μεταγραφικός παράγοντας, το HIF-1 έχει διάφορα στοχευόμενα γονίδια που εκτελούν διακριτές λειτουργίες, όπως διαδικασίες που εμπλέκονται στην κυτταρική επιβίωση, τη μεταφορά γλυκόζης και τον μεταβολισμό και την αγγειογένεση, μετά από ισχαιμία (Ostrowski and Zhang, 2020). Επιπλέον, HIF{{{ 2}} έκφραση ρυθμίζεται στενά από διάφορους μηχανισμούς. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι το HIF-1 δεν μπορεί να υπάρχει σταθερά στον εγκεφαλικό ιστό σε υψηλό, αποτελεσματικό επίπεδο λόγω της οδού αποικοδόμησης που εξαρτάται από το οξυγόνο (Hirayama and Koizumi, 2017).

Επομένως, η εύρεση ενός τρόπου διατήρησης των επιπέδων έκφρασης του HIF μπορεί να επεκτείνει τα προστατευτικά του αποτελέσματα μετά από HI. Πρόσφατα, έχει προταθεί μια νέα μέθοδος θεραπείας, στην οποία εφαρμόζεται ήπια υποξική μετεγκατάσταση μετά από μια περίοδο τραυματισμού του HIF για την ανακούφιση της εγκεφαλικής βλάβης (Zhan et al., 2012) .Η υποξική μετεγκατάσταση έχει επαληθευτεί ότι μειώνει τη γλοιοενεργοποίηση, συμπεριλαμβανομένων τόσο των αστροκυττάρων όσο και των μικρογλοίων.

Επιπλέον, έχουν παρατηρηθεί μειώσεις στους δείκτες φλεγμονής μετά από υποξική μεταρρύθμιση (Teo et al., 2015). Ο δυνητικός μηχανισμός που κρύβεται πίσω από αυτήν την προστασία αποδείχθηκε ότι σχετίζεται στενά με τη διατήρηση της έκφρασης του HIF-1 (Zhu et al., 2014). Προς το παρόν, η μετεγκατάσταση της υποξίας είναι σχεδόν αδύνατο να εφαρμοστεί στην κλινική πράξη ως συμβατική επιβλαβής θεραπεία και έχει πολλούς πιθανούς κινδύνους. Επιπλέον, οι ατομικές διαφορές στην ανοχή στην υποξία καθιστούν δύσκολη την τυποποίηση του ελέγχου της δόσης της υποξίας μετά τη θεραπεία προετοιμασίας (Zhan et al., 2012).

Για το νεογνικό HIE, η ανακριβής μετά την προετοιμασία της θεραπείας της υποξίας είναι εξαιρετικά πιθανό να προκαλέσει δευτερογενή τραυματισμό. Αντίθετα, το σεβοφλουράνιο είναι ασφαλέστερο, πιο ήπιο και πιο ελεγχόμενο στην κλινική πράξη, και όπως αποδεικνύεται στην έρευνά μας, μπορεί επίσης να ρυθμίσει προς τα πάνω την έκφραση του HIF-1.

Παρόμοια με τον νευροπροστατευτικό του ρόλο στην PD, ο DJ-1 φαίνεται να παίζει ουσιαστικό ρόλο στο SPC στην έρευνά μας. Το καλύτερα καθορισμένο υπόστρωμα του VHL, ενός ευρέως γνωστό συμπλέγματος λιγάσης ουβικιτίνης Ε3, είναι το HIF-1 (Zhang et al., 2018). Ο DJ-1 έχει επαληθευτεί ότι αλληλεπιδρά με το VHL και μπορεί να μειώσει αποτελεσματικά την έκφραση του VHL, η οποία προκαλεί σταθεροποίηση του HIF-1 (Parsanejad et al., 2014).

Υποθέσαμε ότι το σεβοφλουράνιο προστατεύει τον εγκέφαλο από την υποξική βλάβη ρυθμίζοντας προς τα πάνω τον DJ-1 και αναστέλλοντας τη δραστηριότητα της ουβικιτυλίωσης του VHL. Τα νέα ευρήματά μας που ελήφθησαν από PCR σε πραγματικό χρόνο και ανάλυση western blot υποστηρίζουν αυτήν την υπόθεση. Πρώτον, η διαφορά στο HIF-1 μεταξύ SPC και ομάδων HI δεν προέκυψε από μεταγραφικές αλλοιώσεις.

Δεύτερον, η έκφραση VHL μειώθηκε ενώ η έκφραση του DJ-1 αυξήθηκε στην ομάδα SPC. Τρίτον, η σταθεροποίηση του HIF-1 προστάτευσε τον σχηματισμό συνάψεων και τη λειτουργία μάθησης και μνήμης και την ανάστροφη δαστρογλίωση και τις γλοιακές ουλές. Έτσι, το σεβοφλουράνιο πιθανότατα ρυθμίζει το HIF-1 μέσω της αναστολής της ουβικιτυλίωσης από την αλληλεπίδραση VHL μέσω DJ-1. Μια προηγούμενη μελέτη έδειξε ότι το HIF-1 παίζει ουσιαστικό ρόλο στη ρύθμιση των νευρικών βλαστικών προγονικών κυττάρων και στην προώθηση των αντιδράσεων στην υποξία (Cunningham et al., 2012).

Το HIF-1 είναι ένας εγγενής ρυθμιστής της πολυδυναμικότητας των νευρικών βλαστικών προγονικών κυττάρων και των αναπτυξιακών αποτελεσμάτων κατά τη διαφοροποίηση. Περαιτέρω έρευνα έδειξε ότι το HIF-1 προώθησε τη διαφοροποίηση των νευρικών βλαστοκυττάρων σε νευρώνες και ανέστειλε τη διαφοροποίησή τους σε νευρογλοιακά κύτταρα μέσω της ρύθμισης των οδών σηματοδότησης Notch και Wnt στην υποκοιλιακή ζώνη (Lie et al., 2005; Morris et al., 2007; Kuwabara et al., 2009, Mazumdaret al., 2010).

Στον ιππόκαμπο νεογνών αρουραίου, το HIF-1 μπορεί επίσης να παρέχει νευροπροστασία διαμορφώνοντας τα αποτελέσματα διαφοροποίησης των νευρικών προγονικών κυττάρων για την άμβλυνση της υπερβολικής αστρογλοίωσης. Ωστόσο, ο συγκεκριμένος μηχανισμός δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί και απαιτεί περαιτέρω έρευνα. Η τρέχουσα μελέτη είχε αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, δεν παρατηρήθηκαν ούτε καταγράφηκαν δυναμικές αλλαγές στην ενεργοποίηση των αστροκυττάρων.

Δεύτερον, ο οριστικός μηχανισμός με τον οποίο το HIF1 μειώνει την αστρογλοίωση δεν διερευνήθηκε. Τρίτον, αν και η ενεργοποίηση αστροκυττάρων και μικρογλοίας έχει παρατηρηθεί να συμβαίνει ταυτόχρονα, η μελέτη μας επικεντρώθηκε στα αστροκύτταρα αντί για την ενεργοποίηση της μικρογλοίας ή στην επακόλουθη φλεγμονώδη αντίδραση, η οποία θα ήταν εξαιρετικά πολύτιμη να διερευνηθεί.

Δεύτερον, η απόδοση της δοκιμής συμπεριφοράς των θηλυκών αρουραίων ήταν ελαφρώς καλύτερη από αυτή των αρσενικών αρουραίων και η αύξηση των γλοιοκυττάρων των θηλυκών αρουραίων ήταν επίσης ελαφρώς μικρότερη από αυτή των αρσενικών αρουραίων.

Ωστόσο, τα αποτελέσματα των δοκιμών συμπεριφοράς των δύο φύλων δεν έδειξαν στατιστικές διαφορές μετά την προετοιμασία του σεβοφλουρανίου. Ο συγκεκριμένος μηχανισμός που κρύβεται πίσω από τις ειδικές για το φύλο επιπτώσεις στην ανάπτυξη μετά από HI θα διερευνηθεί στη μελλοντική μας έρευνα. Επιπλέον, γενετικές μέθοδοι όπως το νοκ-άουτ του γονιδίου που κωδικοποιεί τον DJ-1 θα ήταν ωφέλιμες για να αποδειχθεί εάν τα νευροπροστατευτικά αποτελέσματα της θεραπείας με SPC προκύπτουν από την αναστολή της ουβικιυλίωσης του HIF-1.

Ανεξάρτητα, τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι το σεβοφλουράνιο ανακουφίζει την αστρογλοίωση και τον σχηματισμό γλοιακής ουλής στον ιππόκαμπο του αρουραίου και μειώνει την εξασθένηση της μάθησης και της μνήμης μετά από τραυματισμό HI σταθεροποιώντας την έκφραση του HIF-1. Αυτός ο μηχανισμός μπορεί να σχετίζεται με την επαγόμενη από το σεβοφλουράνιο ανοδική ρύθμιση της νευροπροστατευτικής πρωτεΐνης DJ-1, μειώνοντας έτσι το VHL, την ουμπικουιτλινλιγάση του HIF-1. Αυτά τα ευρήματα παρέχουν νέους στόχους για τη θεραπεία της νεογνικής ισχαιμικής υποξικής εγκεφαλοπάθειας.

Συνεισφορές συγγραφέα: Σύλληψη και σχεδιασμός μελέτης: PZ και QSG, πειραματική υλοποίηση: QSG, YHZ και ZYW. ανάλυση δεδομένων: QSG;παροχή αντιδραστηρίων/υλικών/εργαλείων ανάλυσης: HX, CL; γραφή χαρτιού:QSG; στατιστική εμπειρογνωμοσύνη, απόκτηση χρηματοδότησης, διοικητική, τεχνική ή υλική υποστήριξη και επίβλεψη: PZ. Όλοι οι συγγραφείς ενέκριναν την τελική έκδοση της εργασίας.

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν σύγκρουση συμφερόντων. Οικονομική υποστήριξη: Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα NatureScience της Κίνας, Nos. 81671311, 81870838. the KeyResearch and Development Program of Liaoning Province of China, No.2018225004; και το Outstanding Scientific Fund of Shengjing Hospitalof China, No. 201708 (όλα προς PZ). Οι πηγές χρηματοδότησης δεν είχαν κανένα ρόλο στη σύλληψη και στο σχεδιασμό της μελέτης, στην ανάλυση ή ερμηνεία δεδομένων, στη σύνταξη χαρτιού, στην απόφαση υποβολής αυτής της εργασίας για δημοσίευση.

Συμφωνία άδειας χρήσης πνευματικών δικαιωμάτων: Η άδεια χρήσης πνευματικών δικαιωμάτων έχει υπογραφεί από όλους τους συγγραφείς πριν από τη δημοσίευση. Δήλωση κοινής χρήσης δεδομένων: Τα σύνολα δεδομένων που αναλύθηκαν κατά τη διάρκεια της τρέχουσας μελέτης είναι διαθέσιμα από τον αντίστοιχο συγγραφέα κατόπιν εύλογου αιτήματος. Έλεγχος λογοκλοπής: Ελέγχθηκε δύο φορές από το iThenticate. Αξιολόγηση από ομοτίμους: Εξωτερική κριτική .

Δήλωση ανοιχτής πρόσβασης: Αυτό είναι ένα περιοδικό ανοιχτής πρόσβασης και τα άρθρα διανέμονται σύμφωνα με τους όρους της άδειας Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, η οποία επιτρέπει σε άλλους να αναμιγνύουν, να τροποποιούν και να βασίζονται στο έργο μη εμπορικά, αρκεί να δοθεί η κατάλληλη πίστωση και οι νέες δημιουργίες αδειοδοτηθούν με τους ίδιους όρους.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Aleyasin H, Rousseaux MW, Phillips M, Kim RH, Bland RJ, Callaghan S, SlackRS, When MJ, Mak TW, Park DS (2007) Το γονίδιο της νόσου του Πάρκινσον DJ-1είναι επίσης βασικός ρυθμιστής του εγκεφαλικού -προκαλούμενη βλάβη. Proc Natl Acad Sci US A104:18748-18753.

2. Aleyasin H, Rousseaux MW, Marcogliese PC, Hewitt SJ, Irrcher I, Joselin AP, Parsanejad M, Kim RH, Rizzu P, Callaghan SM, Slack RS, Mak TW, Park DS(2010) DJ-1 προστατεύει ο μέλαινα ραβδωτός άξονας από τη διαμόρφωση της νευροτοξίνης MPTP της οδού AKT. Proc Natl Acad Sci USA 107:3186-3191.

3. Archer DP, Walker AM, McCann SK, Moser JJ, Appireddy RM (2017) Anestheticneuroprotection in πειραματικό εγκεφαλικό επεισόδιο σε τρωκτικά: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Anesthesiology 126:653-665.

4.Barkhuizen M, van den Hove DL, Vles JS, Steinbusch HW, Kramer BW,Gavilanes AW (2017) 25 χρόνια έρευνας για την παγκόσμια ασφυξία στον ανώριμο εγκέφαλο αρουραίων. Neurosci Biobehav Rev 75:166-182.

5. Berra E, Benizri E, Ginouvès A, Volmat V, Roux D, Pouysségur J (2003) Η HIFprolyl-hydroxylase 2 είναι ο βασικός αισθητήρας οξυγόνου που ορίζει χαμηλά επίπεδα σταθερής κατάστασης του HIF-1άλφα στη νορμοξία. EMBO J 22:4082-4090.

6. Burda JE, Sofroniew MV (2014) Η αντιδραστική γλοίωση και η πολυκυτταρική απόκριση σε βλάβη και νόσο του ΚΝΣ. Neuron 81:229-248.

7. Choudhury GR, Ding S (2016) Αντιδραστικά αστροκύτταρα και θεραπευτικό δυνητικό ενημερωτικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Neurobiol Dis 85:234-244.

For more information:1950477648nn@gmail.com