Μέτρηση του ρόλου και του αντίκτυπου των αλληλεπιδράσεων και του επαναπροσδιορισμού των φαρμάκων σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές Μέρος 3

4.1.1. Γονίδια που σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων

Το γονίδιο ABCA7 (ATP binding cassette transporter A7) που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19p13.3 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στον νευρώνα CA1 του ιππόκαμπου και στα μικρογλοιακά κύτταρα και κωδικοποιεί το ABCA7 για τη μεταφορά λιποπρωτεϊνών στο κύτταρο.

Τα μικρογλοία είναι σημαντικά νευρικά κύτταρα που είναι υπεύθυνα για τη διατήρηση των φυσιολογικών λειτουργιών του νευρικού συστήματος και επηρεάζουν την ανθρώπινη γνώση και μνήμη. Ένας αυξανόμενος όγκος ερευνών δείχνει ότι η λειτουργία της μικρογλοίας έχει θετικό αντίκτυπο στην ανθρώπινη υγεία και ευημερία.

Πρώτον, η μικρογλοία μπορεί να ενισχύσει τη μνήμη. Η μνήμη χωρίζεται σε βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη μνήμη και τα μικρογλοία εμπλέκονται κυρίως στη γνωστική διαδικασία της μακροπρόθεσμης μνήμης. Όταν οι άνθρωποι εκτελούν μακροπρόθεσμη μνήμη, τα μικρογλοία απελευθερώνουν νευροδιαβιβαστές στους νευρώνες για να προωθήσουν τη διασύνδεση μεταξύ των νευρώνων, επιταχύνοντας έτσι τη διαδικασία της μνήμης. Επομένως, για όσους θέλουν να ενισχύσουν τη μνήμη τους, είναι πολύ σημαντικό να διατηρήσουν την υγεία της μικρογλοίας στον εγκέφαλο.

Επιπλέον, η μικρογλοία μπορεί να επιβραδύνει τη γνωστική βλάβη που σχετίζεται με τη γήρανση. Καθώς μεγαλώνουμε, οι ανθρώπινες γνωστικές ικανότητες μειώνονται σταδιακά, κάτι που συχνά σχετίζεται με τον θάνατο, την ατροφία και την αδρανοποίηση των εγκεφαλικών κυττάρων. Ωστόσο, η έρευνα δείχνει ότι η μικρογλοία μπορεί να προωθήσει την αναγέννηση και την προστασία των νευρώνων και να μειώσει την εμφάνιση γνωστικής εξασθένησης. Αυτό δείχνει επίσης τη σημασία της διατήρησης της φυσιολογικής λειτουργίας της μικρογλοίας στην πρόληψη ασθενειών όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ.

Γενικά, τα μικρογλοία σχετίζονται στενά με την ανθρώπινη γνώση και μνήμη. Η κατάσταση της υγείας τους όχι μόνο έχει θετικό αντίκτυπο στην ποιότητα ζωής, την εξέλιξη της σταδιοδρομίας και άλλες πτυχές των ανθρώπων, αλλά μπορεί επίσης να μειώσει τη γνωστική βλάβη που σχετίζεται με τη γήρανση και να βελτιώσει την υγεία των ηλικιωμένων. ποιότητα ζωής. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δώσουμε μεγαλύτερη προσοχή στην υγεία των μικρογλοίων και να υιοθετήσουμε τον κατάλληλο τρόπο ζωής, διατροφικές συνήθειες και μεθόδους άσκησης για την προώθηση της φυσιολογικής τους λειτουργίας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Στο GWAS το αλληλόμορφο G rs3764650 SNP βρέθηκε να είναι ο παράγοντας κινδύνου για AD καθώς σχετίζεται με την ατροφία του ιππόκαμπου και του φλοιού και τα γνωστικά ελλείμματα σε ασθενείς (Almeida et al., 2018).

4.1.2. Γονίδιο που σχετίζεται με την ανοσολογική απόκριση και τη φλεγμονή

Η νευροφλεγμονή είναι ένα από τα βασικά χαρακτηριστικά της AD που είναι η απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος. Το CR1 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1q32 το οποίο εκφράζεται ευρέως στα κύτταρα του αίματος. Το CR1 κωδικοποιεί για συμπληρωματικές ρυθμιστικές πρωτεΐνες.

Μια μελέτη βρήκε το rs6656401, μια παραλλαγή SNP που σχετίζεται έντονα με το LOAD (Lambert et al., 2009). Το EPHA1 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7q34 και είναι μέλος της οικογένειας των τυροσινεκινασών. Αυτό το γονίδιο εμπλέκεται στη λειτουργία του ανοσοποιητικού, τη χρόνια φλεγμονή, τη συναπτική πλαστικότητα και τις διεργασίες της κυτταρικής μεμβράνης. Το SNP, rs11767557 συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο LOAD (Hollingworth et al., 2011).

Το γονίδιο TREM2 (Triggering receptor που εκφράζεται στο μυελοειδές κύτταρο 2) εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 6q21.1, εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στην κυτταρική επιφάνεια της μικρογλοίας και σε όλο το κεντρικό νευρικό σύστημα και κωδικοποιεί τη μεμβράνη τύπου 1 απλής διέλευσης (Giri et al., 2016).

Οι Replogle et al. αναφέρθηκε παραλλαγή G rs6910730 να σχετίζεται με γνωστική έκπτωση. Μια σπάνια παραλλαγή TREM2 με λάθος νόημα T rs75932628 συνδέθηκε ισχυρά με την ADpathology (Replogle et al., 2015).

4.1.3. Γονίδια που σχετίζονται με την ενδοκυττάρωση και τη συναπτική λειτουργία

Το CD2AP βρίσκεται στο χρωμόσωμα 6p12, εκφράζεται στον εγκέφαλο και σε ασθενείς με AD, και κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη που σχετίζεται με το CD2-, η οποία είναι ένα μόριο σκαλωσιάς και ρυθμίζει τον κυτταροσκελετό της ακτίνης. Εμπλέκεται λειτουργικά στην ενδοκυττάρωση, την απόπτωση, την κυτταρική προσκόλληση και την ενδοκυτταρική διακίνηση που προκαλείται από υποδοχείς. Τα SNP rs9296559 και rs9349407 στο CD2AP είναι ύποπτα ότι αποτελούν κίνδυνο LOAD.

Το SNP rs9349407 σχετίζεται με νευριτική πλάκα (Shulman et al., 2013). Το γονίδιο CD2AP συνδέεται ισχυρά με τον κίνδυνο LOAD και παίζει σημαντικό ρόλο στην ενδοκυττάρωση που προκαλείται από υποδοχείς, η οποία πιστεύεται ότι διαταράσσεται κατά τα πρώιμα στάδια της AD (Dunstan et al., 2016). PICLAM (Phosphatidylinositol binding assembly protein) βρίσκεται στο 11q14, που εκφράζεται σε όλους τους ιστούς και σε εξέχοντες νευρώνες.

Το PICLAM εμπλέκεται στην ενδοκυττάρωση που προκαλείται από κλαθρίνη και επίσης φαίνεται να εμπλέκεται στη διακίνηση VAMP (Harold et al., 2009). Το SNP rs3851179 σχετίζεται με την πάχυνση του ενδορινικού φλοιού και του εκφυλισμού του ιππόκαμπου και τα rs3851179 & APOE ε4 συνδέονται ισχυρά με την ατροφία του εγκεφάλου και τη γνωστική έκπτωση (Biffi et al., 2010).

4.2. Νόσος Πάρκινσον

Η PD είναι η δεύτερη πιο διαδεδομένη μη αναστρέψιμη, προοδευτική, σύνθετη ΝΔ μετά τη νόσο του Αλτσχάιμερ, η οποία επηρεάζει σχεδόν το 2–3% του συνολικού πληθυσμού άνω των 65 ετών. Το νευροπαθολογικό χαρακτηριστικό περιλαμβάνει ντοπαμινεργική νευρωνική απώλεια στη μέλαινα ουσία και συσσωματώματα -συνουκλεΐνης (Poewe et al., 2017). Από το 1990 έως το 2016 τα κρούσματα της νόσου του Πάρκινσον αυξήθηκαν σχεδόν κατά 2,4 φορές (Συνεργάτες και GBDPsD, 2018).

Η PD θεωρήθηκε για πρώτη φορά ως μη γενετική διαταραχή και μόνο «σποραδικής» προέλευσης, αλλά τις τελευταίες δεκαετίες, βρέθηκε ότι συνδέεται στενά με το γενετικό υπόβαθρο. Μαζί με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες, οι κληρονομικοί παράγοντες είναι εξίσου υπεύθυνοι για τον κίνδυνο της ΠΔ. Οι πολλαπλοί γενετικοί κόκκοι και τα γονίδια που σχετίζονται με την PD είναι τα εξής: Ο τόπος PARK1 και PARK4 χαρτογραφούνται και οι δύο στο χρωμόσωμα 4q21 και συνδέονται με το SNCA, ένα γονίδιο που κωδικοποιεί τη συνουκλεΐνη.

Τρεις σπάνιες μεταλλάξεις: A53T, A30P και E46K εμφανίζονται στο SNCA, από το οποίο το A53T βρέθηκε πιο συχνά. Ο διπλασιασμός και ο τριπλασιασμός του PARK4 θεωρούνται τοξικοί. Ο διπλασιασμός των γονιδίων μοιάζει με ιδιοπαθή PD, ενώ το τριπλό είναι υπεύθυνο για την πρώιμη έναρξη και την ταχεία πρόοδο της νόσου (Lesage and Brice, 2009).

Οι μεταλλάξεις (διπλασιασμός/-τριπλασιασμός) είναι παθολογικά υπεύθυνες για τη γνωστική έκπτωση, τη δυσλειτουργία του αυτόνομου συστήματος και την απώλεια νευρώνων στη μέλαινα και στον ιππόκαμπο (Farrer, 2006). Οι τόποι PARK2 απεικονίζονται στο χρωμόσωμα 6q25.2 και σχετίζονται με το γονίδιο του πάρκου, οι μεταλλάξεις μπορεί να οδηγούν σε αυτοσωμική υπολειπόμενη μορφή PD. Το Parkin είναι μια λιγάση e3 της ουβικιτίνης που δρα μαζί με το PINK1 στη ρύθμιση της μιτοφαγίας.

Μια μελέτη ανέφερε ότι σύνθετες ετεροζυγωτικές μεταλλάξεις στο PARK2 με μετάλλαξη ενός σημείου του G403C και μετάλλαξη διαγραφής του εξονίου 6 μπορεί να συμβάλλουν στην ανάπτυξη EOPD (Fang et al., 2019). στην περιοχή nigral.

PARK5: Ο γονιδιακός τόπος UCHL1 (Ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1) PARK5 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4p14 και κωδικοποιεί την ουβικιτινοθειολεστεράση. Η πρωτεΐνη UCHL1 υπάρχει σε μεγάλο βαθμό στους νευρώνες σε όλο τον εγκέφαλο. Αυτή η πρωτεΐνη σχετίζεται με το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος, το οποίο βοηθά στην απομάκρυνση των μη φυσιολογικών και μη αναδιπλωμένων πρωτεϊνών.

Μια εσφαλμένη μετάλλαξη σε αυτό το γονίδιο συμβαίνει με την αντικατάσταση του αμινοξέος λευκίνης με μεθειονίνη στη θέση 93 (I93M), η οποία οδηγεί σε διαταραχή στη φυσιολογική λειτουργία του συστήματος ουβικιτίνης-πρωτεασώματος. Αυτή η μετάλλαξη σχετίζεται με αυτοσωμική επικρατούσα PD (Selvaraj and Piramanayagam, 2019). PARK6: Ο τόπος PARK6 εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 1p 36 που σχετίζεται με το γονίδιο PINK1 (κινάση 1 που προκαλείται από PTEN), μια μιτοχονδριακή σερίνη/θρεοζονίνη και η πρωτεΐνη που σχετίζεται με την αυτοκινάση υπολειπόμενη πρώιμη έναρξη της PD.

Η λειτουργία του PINK1 είναι να αναγνωρίζει τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια για να αποτρέψει τη συσσώρευσή τους μέσα στο κύτταρο. Η μετάλλαξη PINK1 p.I3689 βρέθηκε ότι εμπλέκεται στην PD η οποία επηρεάζει τη δραστηριότητα της κινάσης και την ενεργοποίηση του PARKIN (Ando et al., 2017). PARK7: Οι τόποι PARK7 που σχετίζονται με το γονίδιο DJ-1 που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1p36.23, είναι επίσης υπεύθυνοι για αυτοσωμική υπολειπόμενη ΠΔ.

Είναι γνωστό ότι εμπλέκεται στην προστασία του εγκεφάλου από το οξειδωτικό στρες.Takahashi-niki K et al. βρέθηκαν 4 μεταλλάξεις που σχετίζονται με τον DJ-1 εκ των οποίων οι δύο ήταν ομόζυγες μεταλλάξεις (L166P, M26I0) και δύο ετερόζυγες μεταλλάξεις (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki et al., 2004). Μετά τη μετάλλαξη, χάνεται η φυσιολογική λειτουργικότητα, όπως η αντιοξειδωτική και νευροπροστατευτική δράση της πρωτεΐνης.

PARK8: Ο τόπος PARK8 αναγνωρίζεται στο χρωμόσωμα 12q12, που σχετίζεται με το LRRK2 (πλούσια σε λευκίνη επαναλαμβανόμενη κινάση 2). Βοηθά στη μεταφορά των φυσαλίδων, στην αλληλεπίδραση πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, καθώς και στην αυτοφαγία (Selvaraj and Piramanayagam, 2019). Πολλές μεταλλάξεις εμπλέκονται στο LRRK2 που μπορεί να θεωρηθεί υπεύθυνη για τη φωσφορυλίωση της -συνουκλεΐνης και της ταυ, ενός βασικού παράγοντα που σχετίζεται με τη συσσώρευση και τη συσσώρευση της ξεδιπλωμένης πρωτεΐνης πολλών ND (Zimprich et al., 2004). PARK9: Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1p36 και σχετίζεται με γονίδιο ATPase 13A2).

Είναι γνωστό ότι αρκετές λανθασμένες μεταλλάξεις προκαλούν παθογένεια PD, αλλά ο ακριβής μηχανισμός είναι ακόμα άγνωστος (Klein and Westenberger, 2012). Η μετάλλαξη στο ATP13A2 δεν σχετίζεται μόνο με την PD, αλλά και σε άλλες ΝΔ, όπως το σύνδρομο Kufor-Rabef και οι νευρωνικές κεροειδείς λιποφουσκινώσεις. Ομοίως, το PARK10 που ταυτοποιήθηκε στο χρωμόσωμα 1p32 παραμένει να συσχετιστεί με ένα γονίδιο. Εκτός από όλα αυτά τα αιτιολογικά γονίδια PD, αρκετοί τόποι PARK αναγνωρίζονται από το GWAS για την πρόκληση παθογένειας σε ασθενείς με PD.

Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση, περισσότεροι από 800 GWAS βρήκαν πολλαπλούς τόπους που σχετίζονται με PD όπως CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3, ITGA8, STK39 και SYT11/RAB25 (Zhang et al. , 2018a). Άλλα ND που περιλαμβάνουν πολλαπλές γονιδιακές μεταλλάξεις στην παθολογία τους είναι:

4.3. Πολλαπλή σκλήρυνση

Η ΣΚΠ είναι μια χρόνια, φλεγμονώδης, αυτοάνοση διαταραχή που επηρεάζει το ΚΝΣ. Οι Th1 και Th17 είναι ο κύριος παθογενετικός παράγοντας καθώς παράγουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και χημειοκίνες όπως IL-6, IL-9, IL-12, IL{-17, IL{{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF- , TNF- και INF- (Jadidi-Niaragh andMirshafiey, 2011).

Το λειτουργικό γονίδιο IL-6 βρίσκεται στο χρωμόσωμα7p21. Είναι υπεύθυνο για την ενεργοποίηση μικρογλοίων και αστροκυττάρων, επαγωγή μορίων εγκεφαλοαγγειακής προσκόλλησης και μεταφορά Β & Τλεμφοκυττάρων μέσω του ΒΒΒ στο ΚΝΣ. Ένα SNP στο rs1800975 έχει βρεθεί ως παράγοντας κινδύνου για ΣΚΠ. Ένα άλλο σημαντικό προφλεγμονώδες γονίδιο του παράγοντα IL-7 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 5p13.2, το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη CD127.

Παίζει καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση των Τλεμφοκυττάρων. Μια αιτιολογική παραλλαγή στο γονίδιο SNP rs6897932 στο εξόνιο6 παρατηρήθηκε επίσης ότι επηρεάζει τη ΣΚΠ. Ομοίως, οι παραλλαγές IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 και rs11567686 μπορεί να εμπλέκονται στη συμβολή στη γενετική ευαισθησία στην ΠΣ (Benesova et al., 2018). Επίσης, το HLA (Humanleukocyte Antigen) DRB1*1501 είναι ένα από τα κύρια γονίδια που πιστεύεται ότι εμπλέκονται στη ΣΚΠ (Alcina et al., 2012).

4.4. Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση

Το ALS είναι μια μοιραία, προοδευτική ΝΔ. Υπάρχει μια πληθώρα γονιδίων που σχετίζονται με περιοχές με ALS: Το γονίδιο SOD1 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 21q22.1 και έχει τεκμηριωθεί ότι έχει περισσότερες από 150 μεταλλάξεις που φαίνεται να εξαπλώνονται σε όλη τη μεταφρασμένη πρωτεΐνη.

Τέτοια ανώμαλα συσσωματώματα πρωτεΐνης, όταν συσσωρεύονται, μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα τον θάνατο των κινητικών νευρώνων που οδηγεί στην ανάπτυξη του φαινοτύπου ALS. Από όλα τα γονίδια, μια γενετική μετάλλαξη μόνο στο SOD1 αντιπροσωπεύει έως και το 20% του οικογενούς τύπου ALS.

Αυτό το δεύτερο σημαντικό γονίδιο που σχετίζεται με το ALS είναι το TARDBP που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη TDP-43 που παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του ματίσματος και της μεταφοράς του RNA. Σε μη ρυθμισμένους/παθολογικούς νευρώνες, η TDP-43 βρέθηκε ότι ουμπικιτινώνεται σε συσσωματώματα που σχηματίζουν κυτταρόπλασμα (Jeon et al., 2019).

Σε μια μελέτη, μια ενιαία αλλαγή ζεύγους βάσεων στη θέση 1028 (A1028G) στο TDP-43 βρέθηκε να επηρεάζεται από την οικογενειακή ALS (Yokoseki et al., 2008). Άλλα μεταλλαγμένα γονίδια που εμπλέκονται στην εξέλιξη της ALS είναι τα ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3 και TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. νόσος του Huntington

Η HD είναι μια θανατηφόρα διαταραχή ενός γονιδίου που περιλαμβάνει μια μετάλλαξη στην επανάληψη CAG τριπλούν στο σημείο έναρξης του εξονίου στο γονίδιο HTT στο χρωμόσωμα 6. Σχεδόν 10-35 μη φυσιολογικές επαναλήψεις έχουν συνδεθεί με την HD (Ghosh and Tabrizi, 2018).

Ένα τέτοιο γονίδιο όταν μεταφράζεται σχηματίζει μια κυτταροτοξική πρωτεΐνη (στην περίπτωση αυτή το Huntingtin) με μακριές οδούς πολυγλουταμίνης. Εν ολίγοις, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι όλες οι νευρογεννητικές ασθένειες, με τον ένα ή τον άλλο τρόπο, σχετίζονται με πολλαπλά γονίδια και είναι πολυπαραγοντικής προέλευσης. Η γονιδιακή μετάλλαξη σε μια ασθένεια μπορεί να είναι ο παράγοντας κινδύνου για την άλλη ασθένεια.

Ως αποτέλεσμα, χρειάζεται ακόμη περισσότερη έρευνα για να συνεχιστεί στον τομέα της γενετικής για να κατανοηθεί καλύτερα ο παθολογικός ρόλος των γονιδίων που σχετίζονται με τη ΝΔ. Τα γονίδια που αναφέρονται παραπάνω συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

5. Πολυφαρμακολογία

Κάθε μόριο φαρμάκου που διατίθεται στη φαρμακευτική αγορά είναι μια χημική ένωση που αποτελείται από πολυάριθμα ετεροκυκλικά ικριώματα υποκατεστημένα με διαφορετικές λειτουργικές ομάδες.

Οι λειτουργικές ομάδες μαζί με τη στερεοχημεία καθορίζουν τη συγγένεια στόχο του μορίου του φαρμάκου. Η συγκεκριμένη αλληλεπίδραση φαρμάκου-στόχου παράγει θεραπευτικό αποτέλεσμα, ενώ ταυτόχρονα, η ακούσια αλληλεπίδραση φαρμάκου-στόχου μπορεί να οδηγήσει σε ορισμένες σοβαρές παρενέργειες.

Η πολυφαρμακολογία είναι ένας ευρύς όρος που αναφέρεται είτε σε ένα μεμονωμένο φάρμακο που δρα σε πολλαπλούς στόχους είτε σε συνδυασμό φαρμάκων που μπορεί να ρυθμίσει πολλούς στόχους ταυτόχρονα για να επιλύσει τα παθογόνα συμπτώματα μιας συγκεκριμένης ασθένειας (Reddy and Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini et al. , 2020). Το πρόγραμμα ανακάλυψης ναρκωτικών τα προηγούμενα χρόνια είχε ιδιαίτερη εστίαση στη στρατηγική «ένα φάρμακο-ένας στόχος».

Ωστόσο, η αποτυχία οποιουδήποτε μονολειτουργικού στοχευμένου φαρμάκου να επιδείξει σημαντικά θεραπευτικά οφέλη σε περίπλοκες νευροεκφυλιστικές καταστάσεις όπως το Αλτσχάιμερ και το Πάρκινσον οδηγεί σε μια σταδιακή στροφή προς την ανακάλυψη πολυφαρμακολογικών φαρμάκων.

Επίσης, η πολυπαραγοντική φύση της ΝΔ και η περιέργεια για την ανακάλυψη πιθανών εκτός στόχων για τα τρέχοντα θεραπευτικά φάρμακα (ανακαθορισμός φαρμάκων) χρησιμεύει ως πρόσθετος κινητήριος παράγοντας για να προχωρήσουμε προς μια πολυφαρμακολογική προσέγγιση για τη θεραπεία της ΝΔ.

5.1. Πολυφαρμακολογική προσέγγιση ενός φαρμάκου-πολλαπλών στόχων

Τα φάρμακα που ταξινομούνται σε αυτήν την ομάδα ονομάζονται επίσης κατευθυνόμενοι συνδετήρες πολλαπλών στόχων (MTDL) ή απλώς συνδέτες/φάρμακα πολλαπλών στόχων (Albertini et al., 2020). Τα MTDL σε σύγκριση με τα ήδη υπάρχοντα μεμονωμένα μονολειτουργικά στοχευμένα φάρμακα μπορούν να στοχεύσουν πολλαπλά μονοπάτια σηματοδότησης ταυτόχρονα και ως αποτέλεσμα, τα MTDL εμφανίζουν μεγαλύτερη θεραπευτική αποτελεσματικότητα με πιστοποίηση λόγω των συνεργιστικών ή προσθετικών μηχανισμών τους.

Επίσης, μειώνονται οι πιθανότητες αντοχής στα φάρμακα από άλλους βιολογικούς μηχανισμούς αντιστάθμισης και από γονιδιακές μεταλλάξεις (Van der Schyf, 2011). Τα MTDLs είναι όρος στο εξωτερικό και μπορούν περαιτέρω να ταξινομηθούν σε 1) συν-συνδέτες και 2) υβριδικούς συνδέτες.

Μια τεχνική σύγκριση μεταξύ και των δύο κατηγοριών προσδεμάτων παρουσιάζεται στο Σχήμα 3. Μερικά MTDL που δεν έχουν ακόμη εγκριθεί αλλά ενδέχεται να παρουσιάζουν θεραπευτικό όφελος σε διάφορες καταστάσεις ND συζητούνται στην παρακάτω ενότητα.

For more information:1950477648nn@gmail.com