Μέτρηση του ρόλου και του αντίκτυπου των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων και της αλλαγής του σκοπού στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές Μέρος 2

3.2. Γενετική προδιάθεση

Η γενετική είναι ένας από τους κύριους παράγοντες που καθορίζουν την έναρξη της ΝΔ. Οι οικογενείς μορφές της ΝΔ οφείλονται σε γενετικές μεταλλάξεις και αποτελούν το 5–10% της ΝΔ. Η γενετική προδιάθεση ενός ατόμου μπορεί να ταξινομηθεί σε δύο τύπους (Pihlstrom et al., 2017).

Υπάρχει σχέση μεταξύ γενετικής και μνήμης, αλλά δεν μπορεί να αποδοθεί όλη η μνήμη στη γενετική. Η έρευνα δείχνει ότι η μνήμη επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες, όπως το περιβάλλον, η σωματική υγεία, ο τρόπος ζωής και η εκπαίδευση. Ωστόσο, τα γονίδια παίζουν σημαντικό ρόλο στη γενετική μνήμη.

Οι επιστήμονες ανακάλυψαν γονίδια που συνδέονται με τη μνήμη. Για παράδειγμα, το γονίδιο APOE πιστεύεται ότι εμπλέκεται στη νόσο του Αλτσχάιμερ, η οποία έχει σημαντικό αντίκτυπο στη μνήμη. Επιπλέον, το γονίδιο BDNF έχει επίσης βρεθεί ότι επηρεάζει τις γνωστικές ικανότητες και τις διαδικασίες μάθησης και μνήμης.

Ωστόσο, τα γονίδια δεν είναι το παν. Μια μελέτη διδύμων και μη διδύμων διαπίστωσε ότι ακόμη και όταν είναι γενετικά πανομοιότυπα, το περιβάλλον εξακολουθεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας στη μνήμη. Το περιβάλλον μπορεί να περιλαμβάνει πράγματα όπως φαγητό, άσκηση, κοινωνικές δραστηριότητες και μαθησιακές εμπειρίες.

Έτσι, δεν μπορούμε να ελέγξουμε τα γονίδιά μας, αλλά μπορούμε να λάβουμε μέτρα για να βελτιώσουμε τη μνήμη μας. Ακολουθούν μερικοί τρόποι που μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης σας:

1. Ασκηθείτε και ενισχύστε τη σωματική υγεία.

2. Διατηρήστε μια αισιόδοξη στάση.

3. Προσέξτε τη διατροφή σας και καταναλώστε τροφές πλούσιες σε θρεπτικά συστατικά του εγκεφάλου.

4. Συμμετέχετε τακτικά σε κοινωνικές δραστηριότητες και διευρύνετε τον κοινωνικό σας κύκλο.

5. Επεκτείνετε την μαθησιακή εμπειρία και μάθετε νέες γνώσεις.

Με λίγα λόγια, πρέπει να προσέχουμε τη μνήμη μας, αλλά δεν πρέπει να ανησυχούμε πολύ ή να κατηγορούμε τον εαυτό μας. Μπορούμε να βελτιώσουμε τη μνήμη μας μέσω ενός υγιεινού τρόπου ζωής και ενεργών ενεργειών και τα γονίδια είναι μόνο μέρος της εξίσωσης. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

3.2.1. Μεντελική κληρονομικότητα

Εδώ, μια μετάλλαξη στο γονίδιο διαδίδεται μέσω γενεών μέσω της αυτοσωμικής επικρατούσας μορφής. Το κλασικό παράδειγμα τέτοιας κληρονομικότητας γενετικής μετάλλαξης με βάση τη Μεντελία βρίσκεται στην AD στην οποία μια γενετική μετάλλαξη σε οποιοδήποτε από τα τρία γονίδια APP, PSEN1 και PSEN2 μπορεί να οδηγήσει σε οικογενή ΝΑ με άγνωστη έναρξη. Ομοίως, σε PD γενετικές μεταλλάξεις στο SNCA, το LRRK1, το PARKIN και το PINK1 σχετίζονται με πρώιμη έναρξη οικογενούς PD (Pihlstrom et al., 2017).

3.2.2. Γονίδια που προσδίδουν υψηλή ευαισθησία στη ΝΔ

Οι μεταλλάξεις σε τέτοια γονίδια αυξάνουν την πιθανότητα ανάπτυξης ΝΔ. Η σύνθετη αλληλεπίδραση μεταξύ των άλλων αιτιολογικών παραγόντων, όπως η γήρανση και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, καθορίζει την έναρξη της νόσου. Για παράδειγμα- το APOEgene προσδίδει υψηλή ευαισθησία στην AD με βάση την ηλικία και τους διατροφικούς παράγοντες. Το APOE είναι μια από τις κύριες αιτίες της AD όψιμης έναρξης (Pihlstrom et al., 2017).

3.3. Περιβαλλοντικοί παράγοντες

Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες κινδύνου είναι μια από τις κύριες αιτίες της ΝΔ. Τις περισσότερες φορές, η πρώιμη έκθεση σε περιβαλλοντικές/επαγγελματικές τοξίνες καταλήγει σε νευροεκφυλισμό στα τελευταία στάδια της ζωής ενός ατόμου.

Μερικά από τα μέταλλα που προκαλούν νευροτοξικότητα είναι ο μόλυβδος, ο υδράργυρος, το αρσενικό, το αλουμίνιο και το κάδμιο καθώς και ορισμένα νανοσωματίδια και φυτοφάρμακα. Συμμετέχουν στη δυσρύθμιση της σύνθεσης και της αποδόμησης της πρωτεΐνης APP, A και tau μέσω διαφορετικών μηχανισμών όπως το οξειδωτικό στρες, οι μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη που σχετίζονται με την αυτοφαγία και η υπεροξείδωση των λιπιδίων (Chin-Chanet al., 2015).

Ομοίως, η καταστροφή των ντοπαμινεργικών νευρώνων στην περιοχή της μέλαινας ουσίας μπορεί να συσχετιστεί με την έκθεση σε περιβαλλοντικά τοξικά όπως το MPTP, φυτοφάρμακα όπως το paraquat και εντομοκτόνα όπως η ροτενόνη (Klingelhoefer and Reichmann, 2015). Επίσης, η εισπνοή πτητικών χημικών διαλυτών όπως το τριχλωροαιθυλένιο (TCE) και το SiO2 είναι καλά αποδεδειγμένος αιτιολογικός παράγοντας για τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.

3.4. Τρόπος ζωής/διατροφής

Οι παράγοντες του τρόπου ζωής στη μέση ηλικία έχουν σημαντική επίδραση στον κίνδυνο ανάπτυξης ΝΔ κατά τη μετέπειτα ζωή (Schulz and Deuschl, 2015). Ο καθιστικός τρόπος ζωής αυξάνει τον κίνδυνο ΝΔ.

Οι συνήθεις παράγοντες που συμβάλλουν σε έναν καθιστικό τρόπο ζωής είναι η κοινωνικοοικονομική κατάσταση, η ηλικία και το φύλο, η πρόοδος στις τεχνολογίες και οι πολλές ώρες εργασίας. Οι χαμηλές συγκεντρώσεις ενδογενών αντιοξειδωτικών συστατικών όπως η γλουταθειόνη και η υψηλή αναλογία πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (PUFAs) καθιστούν τον εγκέφαλο ιδανικό στόχο για οξειδωτική βλάβη (Abdel Moneim, 2015).

Η υπεροξείδωση των λιπιδίων στον εγκέφαλο δημιουργεί αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) που θα μπορούσαν να αντιδράσουν με μακρομόρια και μπορεί να προκαλέσουν βλάβες στη λειτουργία των πρωτεϊνών της μεμβράνης, π.χ., αναστολή μεταφορέων γλουταμικού, αναστολή των Naþ/Kþ ATPases, αναστολή αντιοξειδωτικών ενζύμων όπως η ενδορρύθμιση του SOD1 και η ενδοασβεστοποίηση.

Επιπλέον, η διαταραχή της ομοιόστασης του Ca2þ μπορεί να οδηγήσει σε έναν καταρράκτη ενδοκυτταρικών γεγονότων και διεγερτική τοξικότητα. Η πρόσληψη αντιοξειδωτικών όπως τα φλαβονοειδή, τα βατόμουρα και οι φράουλες (ανθοκυανίνες), πιστεύεται ότι επιβραδύνει τον ρυθμό της γνωστικής έκπτωσης (Feng andWang, 2012).

Η πρόσληψη ξηρών καρπών, ειδικά αμυγδάλου, φουντουκιού και καρυδιού, που είναι πλούσιες φυσικές πηγές μονοακόρεστων και πολυακόρεστων λιπαρών οξέων, σχετίζεται με αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές, αντιυπερλιπιδαιμικές και νευροπροστατευτικές ιδιότητες κατά της AD (Grossoand Estruch, 2016; Gorjiet ., 2018). Επίσης, η σωματική δραστηριότητα σχετίζεται με καλύτερη γνωστική λειτουργία σε ηλικιωμένα άτομα (Weuve et al., 2004).

3.5. Μικροβίωση του εντέρου

Μέσα σε όλους ζουν τρισεκατομμύρια μικροοργανισμοί, μικροσκοπικοί οργανισμοί, λοιμώξεις, παράσιτα και άλλα σχήματα ζωής που είναι συνολικά γνωστά ως μικροβίωμα.

Διαφορετικά όργανα έχουν μικροβιακούς επιβάτες, ωστόσο, η συγκέντρωση που έχει τραβήξει τη μεγαλύτερη προσοχή στη βιοϊατρική εξερεύνηση είναι αυτή στο έντερο. Μερικές εξετάσεις έδειξαν ότι η εντερική μικροχλωρίδα στέλνει και λαμβάνει διάφορα σήματα και από τον εγκέφαλο, έχει γίνει προοδευτικά σαφές ότι η αμφίδρομη σήμανση εντέρου-εγκεφάλου που σχετίζεται με μικροοργανισμούς αναλαμβάνει ρόλο στις ανθρώπινες γνωστικές ικανότητες, την υγεία του εγκεφάλου και την παθοφυσιολογία του εγκεφάλου (Collins andBercik , 2009).

Μερικές εξετάσεις έχουν δείξει ότι η διόγκωση του εντερικού πορώδους μπορεί να επιτρέψει τη μετακίνηση από το έντερο στη συστηματική ροή είτε των μικροοργανισμών είτε των συστατικών και των μεταβολιτών τους (π.χ. -Ν-μεθυλαμινο-L-αλανίνη-ΒΜΑΑ, μια νευροτοξίνη που παράγεται από κυανοβακτήρια και λιποπολυσακχαρίτες ) (Kohler et al., 2016; dela Fuente-Nunez et al., 2018).

Βακτηριακά συστατικά όπως το LPS αφού φτάσουν στην κυκλοφορία του αίματος μπορούν να διασχίσουν το μειωμένο BBB σε ασθενείς με ΝΔ και να ενεργοποιήσουν τον υποδοχέα 4 που μοιάζει με διόδια, ο οποίος θα μπορούσε να επιδεινώσει περαιτέρω τη νευροφλεγμονή και τον νευροεκφυλισμό. Ομοίως, το BMAA έχει βρεθεί σε σημαντικές συγκεντρώσεις στους εγκεφάλους ασθενών με AD, PD και ALS (Brenner, 2013).

Το BMAA στην κυκλοφορία του αίματος μπορεί να διασχίσει το BBB με μηχανισμούς ενεργής μεταφοράς (Xie et al., 2011). Μόλις εισέλθει στον εγκέφαλο, το BMAA δεσμεύει και ενεργοποιεί τους διεγερτικούς υποδοχείς γλουταμικού προκαλώντας διεγερτική τοξικότητα και νευρωνικό θάνατο που προκαλείται από οξειδωτικό στρες (Caller et al., 2018; Chiu et al., 2012). Αυτή η τοξικότητα που σχετίζεται με το BMAA είναι μόνο ένας πιθανός αιτιολογικός σύνδεσμος σε ένα πεδίο που είναι ακόμα υπό διερεύνηση, π.χ. άξονας μικροβιακής εντέρου-εγκεφάλου και νευροεκφυλισμού.

3.6. Μικροαγγειακή διάσπαση του εγκεφάλου

Η θραύση του ενδοθηλίου έχει παγιδευτεί ως καθοριστική περίπτωση για την πρόοδο ορισμένων προβλημάτων του ΚΝΣ, όπως η AD, η PD, το ALS, η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS), ο ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV)-1-που σχετίζεται με νευρογνωστική διαταραχή και τραυματική εγκεφαλική βλάβη (Γράμματα et al., 2011). Τα τριχοειδή είναι τα μικρότερα εγκεφαλικά αιμοφόρα αγγεία. αντιπροσωπεύουν περίπου το 85% του μήκους των εγκεφαλικών αγγείων και αποτελούν σημαντική θέση του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) ​​(Zlokovic, 2008).

Η διατήρηση της ακεραιότητας της BBB είναι ζωτικής σημασίας. Δεδομένου ότι, η διάσπαση του BBB μπορεί να ανοίξει την είσοδο σε φλεγμονώδη λευκοκύτταρα και βακτηριακές ενδοτοξίνες στον εγκέφαλο, οι οποίες θα μπορούσαν να ξεκινήσουν μια αλυσίδα ανοσολογικής απόκρισης και νευροφλεγμονωδών συμβάντων που καταλήγουν στη διάσπαση του ND.BBB στον ιππόκαμπο, όπως φαίνεται σε ηλικιωμένα άτομα και ασθενείς που πάσχουν από AD (Montagne et al., 2015, 2016).

Μια ελαφρά αλλαγή στην ακεραιότητα του BBB μπορεί να οδηγήσει στον σχηματισμό μικροαιμορραγιών στον εγκέφαλο, τέτοιες μικροαιμορραγίες μπορεί να εμφανιστούν συχνά σε ασθενείς που πάσχουν από AD (Brundel et al., 2012). Πολλές μελέτες δείχνουν ότι η βλάβη των τριχοειδών του εγκεφάλου και οι ανωμαλίες της εγκεφαλικής αιμάτωσης μπορεί να είναι πρώιμοι βιοδείκτες διανοητική εξασθένηση και νευροεκφυλισμός (Shams and Wahlund, 2016; Melzer et al., 2011; Nation et al., 2019).

3.7. Μεταβολικές διαταραχές

Καθώς όλοι γερνούν συνεχώς, η διάχυση της παχυσαρκίας, οι μεταβολικές ασθένειες και τα νευροεκφυλιστικά προβλήματα συνεχίζουν να αυξάνονται, καθώς συνδέονται προσεκτικά μεταξύ τους.

Οι μεταβολικές ασθένειες και ο νευροεκφυλισμός συνδέονται στενά. Πολυάριθμες έρευνες έδειξαν ότι η υπεργλυκαιμία μπορεί να συνδέεται με την παθοφυσιολογία της AD. Στο σημείο που τα ποντίκια ελέγχονται σε υψηλές μετρήσεις γλυκόζης, υπάρχει αύξηση στη διάσπαση tau και απόπτωση που επιφέρει τη νευρωναλδημία στον εγκέφαλο ποντικών (Kim et al., 2009).

Παρομοίως, διαταραχή της σηματοδότησης ινσουλίνης και η αντίσταση στην ινσουλίνη (IR) έχουν επίσης βρεθεί στο ΚΝΣ των ασθενών με AD. Είναι ενδιαφέρον ότι η μεταφορά γλυκόζης που μεσολαβεί στα περισσότερα από τα μέρη του εγκεφάλου δεν εξαρτάται από την ινσουλίνη. Ωστόσο, μερικές περιοχές του εγκεφάλου όπως ο ιππόκαμπος (που εμπλέκονται στη μνήμη) εκφράζουν κανάλια GLUT4 που είναι εξαρτώμενοι από την ινσουλίνη μεταφορείς γλυκόζης.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη στον εγκέφαλο θα μπορούσε να διαταράξει την ενεργειακή ομοιόσταση/μεταβολισμό στους πλούσιους νευρώνες του ιπποκάμπου{0}}GLUT, για να επιφέρει εκφυλισμό των νευρώνων του HC που παρατηρείται στην παθολογία της AD. Επιπλέον, πρόσφατα, μια κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε από τους De La Monte et al. αναφέρει διαταραχή στα επίπεδα ΕΝΥ και περιφερικής συστημικής ινσουλίνης σε ασθενείς με MCI και AD. Η μελέτη επιβεβαιώνει περαιτέρω ότι παρατηρείται μειωμένο επίπεδο ινσουλίνης στο ΕΝΥ ασθενών που πάσχουν από MCI/AD σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες.

Ένα τέτοιο μειωμένο επίπεδο ινσουλίνης υποδηλώνει ότι η AD δεν είναι μονομοριακή πρωτεϊνική παθολογία αλλά πολυμοριακή πρωτεϊνική παθολογία που σχετίζεται με μεταβολικές ανωμαλίες που συνδέονται με την ινσουλίνη (de la Monte et al., 2019). Ο ρόλος της αντίστασης στην ινσουλίνη σε μια γνωστική ασθένεια όπως το Alzheimer συζητείται περαιτέρω με πιο λεπτομερή τρόπο από τους Rhea et al. στην ανασκόπησή τους (Rhea et al., 2020).

3.8. Πολυπλοκότητα της ΝΔ

Διαφορετικοί παθολογικοί μηχανισμοί συμβάλλουν στον νευροεκφυλισμό, όλοι αυτοί οι μηχανισμοί συνδέονται μεταξύ τους και συμβάλλουν στην πολυπλοκότητα που παρατηρείται στη ΝΔ. Το Σχ. 2 δείχνει ποικίλους παθολογικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στη ΝΔ.

4. Ένα πολλαπλό γονίδιο ασθένειας

Αρκετές ΝΔ διακρίνονται από την κλινική τους στορατομική κατανομή (Dugger and Dickson, 2017). Πολλές πρόοδοι έχουν γίνει τις τελευταίες δεκαετίες στην κατανόηση των παθολογικών οδών που συμβάλλουν στην εξέλιξη των ασθενειών νευροεκφυλισμού, από τις οποίες η γενετική είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες.

Η γενετική μελέτη έφερε επανάσταση από την αρχική αλληλουχία του ανθρώπινου γονιδιώματος (Lander et al., 2001), ακολουθούμενη από το διεθνές HapMapproject και 1000 έργα γονιδιώματος.

Η μεθοδολογία όπως ο έλεγχος υψηλής απόδοσης και οι συστοιχίες γονότυπου έχουν σημειώσει πρόοδο στη δημιουργία γενετικών δεδομένων.

Η μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος (GWAS) έχει γίνει ο κύριος σχεδιασμός μελέτης από το 2005 για τη μελέτη πολύπλοκης γενετικής, όπου μπορούν να αναλυθούν χιλιάδες και εκατομμύρια μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) για την κατανόηση μιας ασθένειας (Pihlstrom et al., 2017). . Αναρίθμητα γονίδια σχετίζονται με την εξέλιξη της ΝΔ, τα οποία συζητούνται παρακάτω:

4.1. Η ασθένεια Αλτσχάϊμερ

Το Αλτσχάιμερ είναι μια θανατηφόρα μορφή άνοιας που είναι η έκτη κύρια αιτία θανάτου στις Ηνωμένες Πολιτείες (Taylor et al., 2017). Ένας από τους κύριους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη της AD είναι η κληρονομικότητα ή η μετάλλαξη.

Με βάση την έναρξη της νόσου, η νόσος διακρίνεται στην πρώιμη έναρξη της νόσου Alzheimer (EOAD) η οποία εμφανίζεται ως επί το πλείστον πριν από την ηλικία των 65 ετών και αντιπροσωπεύει περίπου το 10% των συνολικών περιπτώσεων AD και τη δεύτερη σε όψιμη έναρξη της νόσου Alzheimer (LOAD) που είναι πιο συχνή και κυρίως εμφανίζεται μετά την ηλικία των 65 ετών (Giri et al., 2016).

Ο παράγοντας κινδύνου για EOAD περιλαμβάνει κυρίως τρεις σπάνιες μεταλλάξεις στο APP, PSEN1 και PSEN2. Η εφαρμογή APP εντοπίζεται και κλωνοποιείται στο χρωμόσωμα 21. Οι ασθενείς με σύνδρομο Down με μερικό ή πλήρη διπλασιασμό του χρωμοσώματος 21 που οδηγεί σε επανάληψη του γονιδίου APP διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για πρώιμη έναρξη της νόσου (Hunter και Brayne, 2018).

Αργότερα, παρατηρήθηκε ότι δεν έδειξαν όλες οι οικογένειες με EOAD σύνδεση με το χρωμόσωμα 21. Μεταγενέστερες μελέτες βρήκαν ότι η σύνδεση με το χρωμόσωμα 14 σχετίζεται με μετάλλαξη στο PSEN1 και το χρωμόσωμα 1 που περιλάμβανε την ομολογία του PSEN1, που ήταν PSEN2, είναι επίσης υπεύθυνο για την πρώιμη έναρξη της AD ( Najand Schellenberg et al., 2017).

Η απολιποπρωτεΐνη Ε (ApoE) που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19q13.2 είναι ο μόνος σημαντικός γενετικός παράγοντας που σχετίζεται με το LOAD που έχει βρεθεί μέχρι τώρα, εκ των οποίων η ApoE4 βρέθηκε ότι είναι η κύρια αιτία της AD και της ApoE3 σε μικρότερο βαθμό. Η μελέτη συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) αναμόρφωσε τη γενετική μελέτη και η πολυσταδιακή πολυανάλυση που σχετίζεται με το SNP βρήκε σχεδόν 10 γονίδια που σχετίζονται με AD:ABCA7, BIN1, CD33, CLU, CR1, CD2AP, EPHA1, MS4A και PICALM (Misra et al., 2018).

Σύμφωνα με τις κυτταρικές λειτουργίες που πραγματοποιούνται από τη μεταφρασμένη πρωτεΐνη μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε: i) Μεταβολισμός λιπιδίων: ABCA7 και CLU (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011), ii) Ανοσολογική απόκριση και φλεγμονή: CR1, EPHA1, CD33 , TREM (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011; Jin et al., 2015) και iii) Ενδοκυττάρωση και συναπτική λειτουργία: BIN1, CD2AP, EPHA1, PICALM (Jin et al., 2015; Najet. , 2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com