Διαγνωστική χρησιμότητα του FGF-23 στη διαταραχή ορυκτών οστών κατά τη διάρκεια χρόνιας νεφρικής νόσου

Για περισσότερες πληροφορίες. Επικοινωνίαtina.xiang@wecistanche.com

ΑΦΗΡΗΜΕΝΗ

Τα δεδομένα μας επιβεβαιώνουν ότι η συγκέντρωση ανέπαφου αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών 23(iFGF-23) είναι αυξημένη σε ασθενείς μεχρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) και ότι αυξάνεται με την εξέλιξη της νόσου (στάδια IV). Επομένως, ο iFGF-23 θα μπορούσε να θεωρηθεί ως πρώιμος βιοδείκτης στην πορεία της χρόνιας νεφρικής νόσου-ορυκτικής διαταραχής των οστών (CKD-MBD), η οποία έχει πολλές πτυχές που το καθιστούν δυνητικά χρήσιμο στην κλινική πράξη, Η διαθεσιμότητα μιας αυτοματοποιημένης μεθόδου για τον προσδιορισμό iFGF-23 μπορεί να αντιπροσωπεύει μια προστιθέμενη αξία στη διαχείριση του ασθενούς με ΧΝΝ-ΜΒΔ ήδη από τα πρώιμα στάδια της νόσου, πριν από την αύξηση των εργαστηριακών παραμέτρων που χρησιμοποιούνται συνήθως, 1-84 παραθυρεοειδής ορμόνη (PTH) και 25-OH-βιταμίνη D(25-OH-vitD), που εμφανίζονται σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου.

Λέξεις-κλειδιά: Οστική πυκνότητα, ΧΝΝ, FGF-23

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε για το βιολογικό κιστανάκι και τα οφέλη του

Εισαγωγή

Ο όρος "χρόνια νεφρική νόσος-ορυκτική διαταραχή των οστών" (CKD-MBD) ορίζεται ως μια συστηματική διαταραχή του μεταβολισμού των οστών και των μετάλλων που οφείλεται σε ΧΝΝ, η οποία εμφανίζεται παρουσία μιας ή ενός συνδυασμού των ακόλουθων καταστάσεων: μεταβολές στις εργαστηριακές παραμέτρους (ασβεστιαιμία, φωσφοραμίδη, παραθορμόνη, βιταμίνη D). ανωμαλίες στον κύκλο εργασιών, την ανοργανοποίηση, τον όγκο, τη γραμμική ανάπτυξη ή την αντοχή των οστών. αγγειακές αποτιτανώσεις ή ασβεστώσεις μαλακών ιστών δευτεροπαθώς στη ΧΝΝ (1). Οι τρεις μεταβολές που υπάρχουν στη ΧΝΝ-ΜΒΔ έχουν διαφορετικό επιπολασμό στους ασθενείς. δηλαδή οι μεταβολικές αλλοιώσεις είναι οι πρώτες που εμφανίζονται ακολουθούμενες από οστικές αλλοιώσεις και αγγειακές ασβεστώσεις.

Πρόσφατα, μόρια που παράγονται από το οστό καινεφρόέχουν εντοπιστεί. Αυτά τα μονοπάτια παίζουν καθοριστικό ρόλο στους μηχανισμούς των οστικών και καρδιαγγειακών αλλοιώσεων κατά τη διάρκεια της ΧΝΝ-ΜΒΔ. Ο ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντας 23(FGF-23)/άξονας Klotho, εκτός από τον άξονα παραθυρεοειδούς ορμόνης (PTH)/βιταμίνης D, έχει βασικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της CKD-MBD, καθώς εμπλέκεται στο ασβέστιο, τον φώσφορο και την ομοιόσταση της καλσιτριόλης, καθώς και στους μηχανισμούς κυτταρικής γήρανσης.

Το FGF-23 είναι μια γλυκοπρωτεΐνη 252 αμινοξέων (32 kDa), που κωδικοποιείται από το ομώνυμο γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 12. Το FGF-23 ασκεί τη βιολογική του δράση μέσω αλληλεπίδρασης με έναν από τους τέσσερις συγκεκριμένους υποδοχείς (FGFR {{{ 5}}) από έναν παρακρινικό μηχανισμό(3). Ο FGF-23 μεταβολίζεται στα ανενεργά C-τερματικά και Ν-τερματικά θραύσματά του και το άθικτο FGF-23 (iFGF-23) αντιπροσωπεύει τη βιολογικά ενεργή του μορφή(4). Σε κυτταρικό επίπεδο, το FGF-23 δρα δεσμεύοντας ένα σύμπλεγμα FGF-23-FGFR με το Klotho. Αν και οι υποδοχείς εκφράζονται πανταχού παρόντα, η έκφραση Klotho περιορίζεται κυρίως στο επίπεδο των νεφρικών σωληναρίων, των παραθυρεοειδών αδένων και του χοριοειδούς πλέγματος, καθορίζοντας την εξειδίκευση των ιστών του FGF-23.

Ο FGF-23 δρα στο επίπεδο των νεφρικών σωληναρίων μειώνοντας την επαναρρόφηση του φωσφόρου και αναστέλλοντας την έκφραση του συμμεταφορέα νατρίου/φωσφορικού (Npt2a και Npt2c) στην κυτταρική μεμβράνη στο εγγύς σωληνάριο. Μειώνει επίσης τη μετατροπή της 25-OH-βιταμίνης D (25-OH-vitD) στη δραστική της μορφή 1,25(OH) αναστέλλοντας την έκφραση της 1 -υδροξυλάσης και αυξάνει την αποικοδόμησή της αυξάνοντας τη δραστηριότητα της 24-υδροξυλάσης.

Στη ΧΝΝ υπάρχει μια προοδευτική αύξηση των επιπέδων FGF-23 που σχετίζεται με μειωμένανεφρική λειτουργία. Διάφοροι παράγοντες μπορεί να συμβάλλουν σε αυτό το φαινόμενο, όπως η υπερφωσφαταιμία. υπερασβεστιαιμία, δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός και ανεπάρκεια Klotho. Τα επίπεδα του FGF-23 στον ορό αυξάνονται στα πρώιμα στάδια της ΧΝΝ ως αντισταθμιστικός μηχανισμός για την πρόληψη της εμφάνισης υπερφωσφαταιμίας και δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού. Ακόμη και μια παροδική αύξηση της φωσφοραμίδης, στα αρχικά στάδια της ΧΝΝ, διεγείρει την παραγωγή FGF-23, η οποία στη συνέχεια τείνει να εξομαλύνει τη φωσφοραιμία αλλά ταυτόχρονα προκαλεί μείωση του 1,25(OH)vitD με αποτέλεσμα και τα δύο σε αυξημένη παραθορμόνη σύνθεση και έκκριση.

Οι εξωνεφρικές εκδηλώσεις του FGF-23στη ΧΝΝ μπορεί να είναι εξαρτώμενες από το Klotho ή/και Klotho-ανεξάρτητη, δράση υποδοχέα του FGF-23 που δεν απαιτεί την παρουσία του συνυποδοχέα της μεμβράνης. Κλωθο-ανεξάρτητες επιδράσεις του FGF-23 στη ΧΝΝ εκφράζονται σε καρδιακό επίπεδο, με υπερτροφία των μυοκυττάρων της αριστερής κοιλίας και σε ηπατικό επίπεδο, με αυξημένη σύνθεση προφλεγμονωδών κυτοκινών.

Στη διάρκειαΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ, οι επιδράσεις τόσο του Klotho-εξαρτώμενου όσο και του ανεξάρτητου FGF-23 εκφράζονται αντίθετα στο επίπεδο του κεντρικού νευρικού συστήματος, του ανοσοποιητικού συστήματος και του αγγειακού συστήματος.

Οι ενζυμικές ανοσοδοκιμασίες, που χρησιμοποιήθηκαν μέχρι τώρα για τον προσδιορισμό του FGF-23, αναγνώρισαν τόσο το C-τερματικό τμήμα όσο και την άθικτη μορφή του FGF-23. Η τρέχουσα διαθεσιμότητα μιας νέας αυτοματοποιημένης ανοσοδοκιμασίας χημειοφωταύγειας (CLIA) για τον προσδιορισμό του ανέπαφου μορίου επιτρέπει μόνο την υπέρβαση αυτών των μεθοδολογικών περιορισμών, ευνοώντας τη συνήθη χρήση της ανάλυσης FGF-23 στην κλινική πράξη, σε συνδυασμό με παραμέτρους που έχουν ήδη χρησιμοποιηθεί συνήθως όπως η παραθορμόνη και η βιταμίνη D.

Ο στόχος της παρούσας περιγραφικής μελέτης ήταν να αξιολογήσει τα κυκλοφορούντα επίπεδα του iFGF-23 σε ασθενείς με ΧΝΝ σε διάφορα στάδια της ειδικής παρακολούθησης με τη δοκιμασία Liaison iFGF-23.

Μέθοδοι

Επιλέχθηκαν εξήντα τρεις ασθενείς (35 άνδρες και 28 γυναίκες, ηλικίας 20-80 ετών) με διάγνωση ΧΝΝ-ΜΒΔ. όλα υποβλήθηκανμεταμόσχευση νεφρού. Οι ασθενείς νοσηλεύτηκαν στο Teaching Hospital του Πανεπιστημίου της Καμπανίας "Luigi Vanvitelli" της Νάπολης (Ιταλία) και υπέγραψαν ενημερωμένη συγκατάθεση κατά την ώρα εισαγωγής.

Ηλικιωμένοι ασθενείς<18 years,="" with="" inflammatory="" bowel="" dis-ease,="" acute="" infectious="" or="" inflammatory="" disease,="" or="" advanced="" neoplasia="" were="" excluded="" from="" the="">

Τα κυκλοφορούντα επίπεδα iFGF-23,1-84 PTH, 25-OH-vitD, κρεατινίνης και λευκωματίνης προσδιορίστηκαν για κάθε ασθενή.

Δείγματα αίματος συλλέχθηκαν στις 8 π.μ. από νηστικούς ασθενείς, φυγοκεντρήθηκαν και αποθηκεύτηκαν σε-20 βαθμό μέχρι να αναλυθούν.

Οι 1-84 PTH, 25-OH-vitD και iFGF-23 αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας μεθόδους χημειοφωταύγειας (CLIA) στην πλατφόρμα LIAISON XL (DiaSorin spa, Ιταλία).

Η λευκωματίνη και η κρεατινίνη προσδιορίστηκαν με τη χρωματομετρική μέθοδο (Architect Abbott Diagnostics).

Οι τιμές αναφοράς για 1-84 PTH κυμαίνονταν από 4,6 έως 58,1 pg/mL, ενώ για το 25-OH-vitD ήταν<10 ng/ml="" (deficiency),="" 10-30="" ng/ml="" (insufficiency),="" 30-100="">

Το εύρος αναφοράς για το ifFGF{{0}} ήταν 25.1-95.5 pg/mL· για την κρεατινίνη ήταν 0.72-1.25 mg/dL για τους άνδρες. και 0.57-1.11 mg/dL για τις γυναίκες και για τη λευκωματίνη ήταν 3.5-5.2 g/dL.

Το σπειραματικό διήθημα εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας την κάθαρση της κρεατινίνης σύμφωνα με την εξίσωση eGFR-EPI για την ταξινόμηση των ασθενών σε ένα δεδομένο στάδιο της ΧΝΝ. Έτσι, από τους 63 ασθενείς με eGFR μεταξύ 16 και 104 mL/min/1,73 m2. Οι 10 είχαν στάδιο, 19 στάδιο ΙΙ, 22 στάδιο IⅢl, 7 στάδιο IV και 5 στάδιο V ΧΝΝ.

Στατιστική ανάλυση

Τα δεδομένα αναφέρονται ως μέσος όρος ± τυπική απόκλιση (SD), εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά. Η σύγκριση μεταξύ των ομάδων έγινε με τη χρήση x²test. Η σημασία υποτέθηκε για τιμές p μικρότερες από 0.05.

Αποτελέσματα

About 39.7%(25/63)of patients with CKD had iFGF-23 levels above normal (>95.5 pg/mL), 14.3%(9/63) of patients had 1-84 PTH values increased beyond the normal range (>58,1 pg/mL) και το 7,9 τοις εκατό (5/63) είχε ανεπαρκείς τιμές 25-OH-vitD(<10>

Ο Πίνακας I δείχνει τον αριθμό των ασθενών που κατανέμονται στα διαφορετικά στάδια της ΧΝΝ με τιμές iFGF-23 και 1-84 PTH πάνω από το όριο και με ανεπάρκεια 25-OH-vitD.

Συγκεκριμένα, το 20 τοις εκατό του σταδίου Ι, το 26,3 τοις εκατό του σταδίου ΙΙ, το 40,9 τοις εκατό του σταδίου, το 85,7 τοις εκατό του σταδίου IV και το 60 τοις εκατό των ασθενών με ΧΝΝ σταδίου V είχαν επίπεδα iFGF-23 πάνω από το όριο. Δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των σταδίων ΧΝΝ (σελ<>

Τιμές 1-84 PTH πάνω από το φυσιολογικό εύρος παρατηρήθηκαν στο 10,5 τοις εκατό του σταδίου Il, 18,2 τοις εκατό του σταδίου II και 14,3 τοις εκατό και 40 τοις εκατό των ασθενών σταδίου IV και σταδίου V με ΧΝΝ, αντίστοιχα. Για ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου Ι, δεν βρέθηκαν αυξημένες τιμές 1-84 PTH.

Επιπλέον, ανεπαρκείς τιμές 25-OH-vitD βρέθηκαν στο 9 τοις εκατό , το 28,6 τοις εκατό και το 20 τοις εκατό των ασθενών στα στάδια Ι, IV και V ΧΝΝ, αντίστοιχα.

Ο Πίνακας I δείχνει τα ποσοστά των ασθενών με αυξημένες τιμές ορού iFGF-23,1-84 PTH και 25-ανεπάρκειας OH-vitD διαιρεμένα ανάλογα με τον αριθμό των ετών από τη μεταμόσχευση<10 years,11-20years,="" and="">20 χρόνια).

Τριάντα δύο από τους 63 ασθενείς είχαν λάβει μεταμόσχευση για<10 years,="" 20="" for="" 11-20="" years,="" and="" 11for="">21 χρόνια.

Values of iFGF-23 beyond the normal range were found in 43.7% of organ transplant patients received less than 10 years, 35% received between 11 and 20 years, and 36%received >20 χρόνια.

Αυξημένες τιμές της 1-84 PTH έχουν ανιχνευθεί στο 18,7 τοις εκατό των μεταμοσχευμένων ασθενών που έλαβαν λιγότερο από 10 χρόνια, το 10 τοις εκατό των ασθενών με μεταμόσχευση έλαβαν 11-20 έτη και το 9,1 τοις εκατό των μεταμοσχευμένων ασθενών για περισσότερα από 20 χρόνια.

Μια 25-ανεπάρκεια OH-vitD υπήρχε στο 9,4 τοις εκατό των ασθενών που είχαν λάβει μεταμόσχευση για λιγότερο από 10 χρόνια και στο 10 τοις εκατό των ασθενών που είχαν λάβει μεταμόσχευση για περισσότερα από 11 χρόνια. Δεν βρέθηκαν ανεπαρκείς τιμές 25-OH-vitD για ασθενείς που είχαν μεταμοσχευθεί για περισσότερα από 20 χρόνια.

Συζήτηση

Τα αυξημένα επίπεδα FGF-23 στον ορό από τα πρώτα στάδια της ΧΝΝ αντιπροσωπεύουν τον πρώτο δείκτη αλλαγών στον μεταβολισμό των ανόργανων συστατικών. Τα αυξημένα επίπεδα FGF-23,1-84 PTH και φωσφόρου με ταυτόχρονη μείωση των επιπέδων της ενεργής βιταμίνης D στον ορό σχετίζονται στενά με τον μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR).

Η αύξηση της συγκέντρωσης του FGF-23 μπορεί να προκληθεί από την ανώμαλη διέγερση της έκκρισής του που ασκείται από ουσίες που απελευθερώνονται από το κατεστραμμένο νεφρικό παρέγχυμα ή από τις επιδράσεις που ασκούνται από την ουραιμική κατάσταση στις διαδικασίες ανοργανοποίησης των οστών. Άλλα στοιχεία, αντίθετα, υποδηλώνουν τον κρίσιμο ρόλο που παίζει ο φώσφορος στην ανεξέλεγκτη διέγερση της έκκρισης FGF-23(3). Ο περιορισμός της μελέτης μας είναι η κατανομή των δειγμάτων ανά στάδιο της νόσου. Από τους 63 εγγεγραμμένους ασθενείς, οι 41 είχαν στάδια ΧΝΝ Il-I.

Παρά αυτόν τον περιορισμό, τα αποτελέσματά μας δείχνουν αυξημένα επίπεδα FGF-23 σε υψηλό ποσοστό ασθενών με ΧΝΝ, κάτι που είναι σύμφωνο με όσα αναφέρθηκαν πρόσφατα(12). Επιπλέον, τα δεδομένα μας δείχνουν ότι το ποσοστό των ασθενών με τιμές iFGF-23 πάνω από τα όρια αναφοράς αυξάνεται με την εξέλιξη της νόσου (στάδια IV).

Στα αρχικά στάδια της ΧΝΝ, η αύξηση του iFGF-23 θα μπορούσε να αντιπροσωπεύει έναν αντισταθμιστικό μηχανισμό για την πρόληψη της δημιουργίας υπερφωσφαταιμίας και δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού. Ξεκινώντας από το στάδιο IV, με περαιτέρω μείωση της υπολειπόμενης νεφρικής λειτουργίας, τα επίπεδα Klotho μειώνονται επίσης, με αποτέλεσμα περιφερική αντίσταση λόγω της δράσης FGF-23 και περαιτέρω αύξηση των επιπέδων iFGF-23.

Η μεταμόσχευση νεφρού αντιπροσωπεύει τη θεραπεία εκλογής στη ΧΝΝ, επιτρέποντας, σε σύγκριση με την αιμοκάθαρση, καλύτερη ποιότητα ζωής και αυξημένη επιβίωση.

Πράγματι, αναφέρεται ότι μετά τη μεταμόσχευση νεφρού η συγκέντρωση του FGF-23 μειώνεται γρήγορα. Εδώ, παρατηρήσαμε μια συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης iFGF-23 στο πλάσμα και των ετών από τη μεταμόσχευση. Πράγματι, τιμές iFGF-23 πάνω από το φυσιολογικό όριο βρέθηκαν στο 43,7 τοις εκατό των ασθενών που μεταμοσχεύθηκαν σε λιγότερο από 10 χρόνια, στο 35 τοις εκατό των ασθενών που μεταμοσχεύθηκαν 10-20 χρόνια και στο 36 τοις εκατό των ασθενών που είχαν λάβει μεταμόσχευση για περισσότερα από 20 χρόνια.

Επιπλέον, αυξημένα επίπεδα 1-84 PTH έχουν παρατηρηθεί στο 18,7 τοις εκατό των ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού για λιγότερο από 10 χρόνια, ενώ στο 10 τοις εκατό των ασθενών με μεταμόσχευση για 10-20 χρόνια και στο 9 τοις εκατό των ασθενών με μεταμόσχευση για περισσότερα από 20 χρόνια. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν, όπως έχει επισημανθεί, ότι μετά τη μεταμόσχευση νεφρού, ο επίμονος υπερπαραθυρεοειδισμός σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα iFGF-23, τα οποία μπορεί να συμβούν με την αναστολή της σύνθεσης της δραστικής μορφής της βιταμίνης D, με αποτέλεσμα την επιμονή της αυξημένα επίπεδα 1-84 PTH.

Η επιμονή των υψηλών επιπέδων iFGF-23 μετά τη μεταμόσχευση νεφρού μπορεί να ερμηνευθεί ως μηχανισμός αντιστάθμισης και προσαρμογής στη νέα μεταβολική ισορροπία που δημιουργείται στις πρώιμες φάσεις μετά τη μεταμόσχευση. Παράγοντες που μπορεί να ευνοούν την επιμονή υψηλών επιπέδων FGF-23 μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να περιλαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία: κορτικοστεροειδή, αναστολείς καλσινευρίνης και στόχος θηλαστικών αναστολέων ραπαμυκίνης (mTOR), που διεγείρουν την παραγωγή iFGF-23.

συμπεράσματα

Η διαθεσιμότητα μιας αυτοματοποιημένης μεθόδου για τον προσδιορισμό iFGF-23 μπορεί να αντιπροσωπεύει μια προστιθέμενη αξία στη διαχείριση του ασθενούς με ΧΝΝ-ΜΒΔ ήδη από τα αρχικά στάδια της νόσου, πριν από την αύξηση των εργαστηριακών παραμέτρων που χρησιμοποιούνται συνήθως, {{ 2}} PTH και 25-OH-vitD, που εμφανίζονται σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου.