Ανεπάρκεια αυτοφαγίας σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές Μέρος 3

Το FIP200 (επίσης γνωστό ως Rb1cc1) είναι ένα απαραίτητο γονίδιο για την επαγωγή αυτοφαγίας. Η ομάδα του Guan ανέφερε προηγουμένως ότι η εξάντληση του FIP200 προκαλεί προοδευτική απώλεια ΝΣΚ και βλάπτει τη νευρωνική διαφοροποίηση στον μεταγεννητικό εγκέφαλο των ποντικών, ο οποίος μπορεί να διασωθεί με θεραπεία με το αντιοξειδωτικό Ν-ακετυλοκυστεΐνη [58].

Με τη συνεχή εμβάθυνση της γενετικής έρευνας τα τελευταία χρόνια, οι άνθρωποι έχουν μια βαθύτερη κατανόηση της σχέσης μεταξύ γονιδίων και μνήμης. Καθένας από εμάς έχει έναν ορισμένο βαθμό γενετικής επιρροής στη μνήμη του.

Μερικοί άνθρωποι γεννιούνται με εξαιρετικές αναμνήσεις, ενώ άλλοι μπορεί να ξεχνούν πιο εύκολα ή να δυσκολεύονται να θυμηθούν. Ο βασικός παράγοντας βρίσκεται στα διάφορα γονίδια του σώματός μας και στο πώς αυτά εκφράζονται. Μερικά από αυτά τα γονίδια θεωρούνται «ουσιώδη γονίδια» και παίζουν ζωτικό ρόλο στη μνήμη και τις γνωστικές μας ικανότητες.

Συγκεκριμένα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα απαραίτητα γονίδια είναι σημαντικοί παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την ανάπτυξη και τη λειτουργία του εγκεφάλου μας. Αυτά τα γονίδια μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία των κυττάρων μας με διάφορους τρόπους, επηρεάζοντας τη γνώση και τη συμπεριφορά μας.

Επιπλέον, τα απαραίτητα γονίδια πιστεύεται ότι αλλάζουν τις συνάψεις μας και αυξάνουν τον μεταβολικό ρυθμό του εγκεφάλου, αυξάνουν τον αριθμό των νευρώνων και βελτιώνουν τη μνήμη και τη μάθηση. Επομένως, η γενετική έρευνα μπορεί να μας βοηθήσει να κατανοήσουμε καλύτερα τις διαδικασίες μνήμης και γνωστικής ανάπτυξης και πώς να αντιμετωπίσουμε τις διαταραχές μάθησης και μνήμης.

Αξίζει να σημειωθεί ότι τα απαραίτητα γονίδια καταλαμβάνουν συγκεκριμένες θέσεις στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Αυτές οι τοποθεσίες πιστεύεται ότι είναι περιοχές που σχετίζονται με τη γνωστική και νευρολογική ανάπτυξη, υποδεικνύοντας τη σημασία αυτών των γονιδίων για την ανθρώπινη νοημοσύνη και τη μνήμη.

Ως εκ τούτου, μπορούμε να πούμε ότι τα απαραίτητα γονίδια αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της ανθρώπινης μνήμης και παίζουν καθοριστικό ρόλο στη γνωστική και διανοητική μας ανάπτυξη. Κατανοώντας καλύτερα αυτά τα γονίδια, μπορούμε να αποκτήσουμε μεγαλύτερη εικόνα για τη φύση των ικανοτήτων μνήμης, βοηθώντας μας να μελετήσουμε πώς να ενισχύσουμε τη μνήμη και τις γνωστικές ικανότητες. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ τώρα για να βελτιώσετε τη μνήμη εργασίας σας

Πρόσφατα, η ίδια ομάδα βρήκε στοιχεία ότι η μικρογλοιακή δυσρύθμιση συμβάλλει στην εξασθένηση της νευρογένεσης σε FIP200-μηδενικά NSC από ποντίκια FIP200;p53hGFAP 2cKO [59].

Μηχανιστικά, η μελέτη αποκαλύπτει ότι η αφαίρεση του FIP200 οδηγεί σε αυξημένη διήθηση μικρογλοίας στην υποκοιλιακή ζώνη και επακόλουθη ενεργοποίηση μικρογλοίας στο FIP200. ποντίκια p53hGFAP 2cKO [59].

Η αναστολή της διήθησης και της ενεργοποίησης της μικρογλοίας μπορεί να διασώσει την ελαττωματική νευρογένεση σε αυτά τα ποντίκια 2cKO[59]. Αυτά τα ευρήματα καταδεικνύουν ότι η αυτοφαγία με τη μεσολάβηση FIP200-διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της νευρογένεσης στα μεταγεννητικά NSCs μέσω του ελέγχου της μικρογλοιομετανάστευσης και της ενεργοποίησης. Εκτός από την εμβρυϊκή νευρογένεση, η νευρογένεση των ενηλίκων μπορεί επίσης να ρυθμιστεί με αυτοφαγία [60].

Η οδός σηματοδότησης Notch έχει σημαντικό ρόλο στη νευρογένεση των ενηλίκων [61]. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η ενεργοποίηση της σηματοδότησης Notch αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των NSC στον ενήλικο εγκέφαλο [62, 63].

Η ομάδα του Rubinsztein ανέφερε πρόσφατα ότι το Notch1, ένας υποδοχέας που κατοικεί στη μεμβράνη του πλάσματος στη σηματοδότηση Notch, αποικοδομείται από αυτοφαγία μέσω της ATG16L1, της κρίσιμης πρωτεΐνης αυτοφαγίας [64]Έδειξαν ότι το επίπεδο πρωτεΐνης ATG16L1 ήταν μειωμένο, ενώ τα επίπεδα των πρωτεϊνών Notch σηματοδότησης, NICD1 και Notch Τα Hes1 είναι σημαντικά αυξημένα στον εγκέφαλο ATG16L1-υπόμορφων ποντικών [64]. Αυτοίέδειξε περαιτέρω μείωση της διαφοροποίησης των NSCs και των μικρότερων κυματοειδών πλακών στο ATG16L1-υπόμορφο σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου[64]. Χρησιμοποιώντας την επισήμανση BrdU, έδειξαν ότι ο αριθμός των θετικών σε BrdU κυττάρων μείωσε σημαντικά σε ATG16L1-υπόμορφα ποντίκια σε σύγκριση με τους μάρτυρες ηλικίας 9-11 μηνών [64]. οΤα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η αυτοφαγία με τη μεσολάβηση ATG16L1-ελέγχει τόσο την εμβρυϊκή όσο και την ενήλικη νευρογένεση ρυθμίζοντας την αποικοδόμηση των πρωτεϊνών στο μονοπάτι σηματοδότησης Notch.

Οι πρωτεΐνες Forkhead Box O (FOXO) είναι μια κατηγορία συντηρημένων παραγόντων μεταγραφής που ελέγχουν τα προγράμματα γονιδιακής έκφρασης που εμπλέκονται σε πολλαπλές οδούς σηματοδότησης κυττάρων [65]. Προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει τους ρόλους των πρωτεϊνών FOXO στη ρύθμιση της ομοιόστασης των ΝΣΚ των ενηλίκων και της επαγωγής αυτοφαγίας [66-68].

Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι το FOXO3 ρυθμίζει άμεσα την οδό αυτοφαγίας για τη διατήρηση της πρωτεόστασης σε ενήλικες ΜΣΚ [69]. Οι Wurst et al. πρόσφατα ανέφερε ότι ο υπό όρους νοκ-άουτ του FOXO1/3/4 σε ενήλικα ΝΣΚ με τη χρήση GLAST::CreERT2 βλάπτει την αυτοφαγία τόσο in vitro όσο και in vivo [70]. Η ανεπάρκεια FOXO1/3 οδηγεί σε αλλοιωμένη ανάπτυξη δενδρίτη και σπονδυλικής στήλης νευρώνων που δημιουργούνται από ενήλικες και τελικά σε εξασθενημένη μακροπρόθεσμη επιβίωση [70].

Περαιτέρω στοιχεία υποδεικνύουν ότι ο επαγωγέας αυτοφαγίας ραπαμυκίνη όχι μόνο διασώζει την εξασθενημένη ροή αυτοφαγίας στα NSCs, αλλά επίσης αναστρέφει τους εξασθενημένους φαινοτύπους του δενδρίτη και της σπονδυλικής στήλης των νευρώνων που δημιουργούνται από ενήλικες με ανεπάρκεια FOXO1/3/4[70]. Τα ευρήματα δείχνουν ότι οι πρωτεΐνες FOXO ρυθμίζουν τη μορφογένεση των νευρώνων μέσω της διατήρησης της ροής αυτοφαγίας κατά τη νευρογένεση των ενηλίκων.

Η αυτοφαγία ρυθμίζει την προσυναπτική και μετασυναπτική ανάπτυξη και τη συναπτική δραστηριότητα
Οι νευρώνες είναι μεταμιτωτικά κύτταρα που διατηρούνται καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής του οργανισμού. Ωστόσο, οι συνάψεις των νευρώνων είναι εξαιρετικά δυναμικές, ειδικά κατά τη διάρκεια της πρώιμης ζωής, καθώς ο αυξανόμενος ρυθμός των συνάψεων παρουσιάζει μια αρχική αύξηση και επακόλουθη μείωση πριν από μια τελική σταθεροποίηση της ανάπτυξης των συνάψεων.

Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης των συνάψεων, οι ιδιότητες των συνάψεων μπορούν να αλλάξουν και να αναδιαμορφωθούν, ενώ νέα νευρωνικά κυκλώματα αναπτύσσονται υπό συνθήκες όπως η μάθηση και το άγχος.

Τα διαθέσιμα στοιχεία έδειξαν ότι η αυτοφαγία παίζει ρόλο στο σχηματισμό και το κλάδεμα των συνάψεων, μια διαδικασία που διευκολύνει την απομάκρυνση των πληθωρικών νευρωνικών συνδέσεων [71]. Επιπλέον, η αυτοφαγία μπορεί επίσης να ρυθμίζει τη συναπτική δραστηριότητα, η λειτουργία της οποίας εξαρτάται από τη μετάδοση και την πλαστικότητα των συνάψεων.

Η αυτοφαγία ρυθμίζει την προσυναπτική και μετασυναπτική ανάπτυξη

Κατά την πρώιμη ανάπτυξη, απαιτείται αυτοφαγία για την εύρεση μονοπατιού και το σχηματισμό ομαδοποίησης συναπτικών κυστιδίων κατά τη διάρκεια της πρώιμης συναπτογένεσης [72-74]. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι η απώλεια της αυτοφαγικής σκαλωσιάς πρωτεΐνης ALFY οδηγεί σε αποτυχία στην καθοδήγηση των νευραξόνων και στην ανάπτυξη του εγκεφάλου του ποντικού [75].

Η νευρωνική εξάντληση του ATG9 οδηγεί σε ανώμαλη ανάπτυξη των οδών του νευράξονα σε περιοχές του εγκεφάλου του ποντικού, συμπεριλαμβανομένου του σωμάτιου κάλλου και της πρόσθιας κοίλης [73]. Στο C. elegansinterneuron, η αυτοφαγία ελέγχει τη δυναμική της προσυναπτικής συναρμολόγησης και της ανάπτυξης του άξονα, η οποία ρυθμίζεται χωρικά μέσω του συντονισμού του ATG9 και της κινεσίνης των συναπτικών κυστιδίων, KIF1A/UNC-104 [76].

Σύμφωνα με αυτήν την αντίληψη, μια προηγούμενη μελέτη που διεξήχθη στο Drosophila έδειξε ότι το μεταλλαγμένο Atg1 (ορθολόγος του ULK1 στο S. cerevisiae) προκαλεί μειωμένη περιοχή ολικής νευρομυϊκής σύνδεσης (NMJ) και μειωμένο αριθμό συνάψεων [77].

Ωστόσο, η υπερέκφραση του άγριου τύπου Atg1 αυξάνει τον αριθμό του NMJ συναπτικού μπουτόν κατά τρόπο που εξαρτάται από την αυτοφαγία [77]. Στη μετασυναπτική θέση, η αυτοφαγία αποδείχθηκε ότι εμπλέκεται στο συναπτικό κλάδεμα. ]. Για παράδειγμα, οι πρωτεύουσες καλλιέργειες νευρώνων του ιππόκαμπου με μειωμένη έκφραση Atg7 έδειξαν αυξημένη πυκνότητα PSD95, δείκτη για μετασυναπτική αφθονία [33]Τα παρόμοια αποτελέσματα εμφανίστηκαν σε μοντέλα ποντικών με Atg7knockdown [33].

Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι οι NMJ από νευρώνες με έλλειψη αυτοφαγίας εμφάνισαν μετασυναπτικές πτυχές χωρίς τερματικά προσυναπτικά άξονα σε αντίθεση με αυτές, υποδηλώνοντας ένα μη φυσιολογικό μετασυναπτικό κλάδεμα [78]. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η βασική αυτοφαγία μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην υποβάθμιση συγκεκριμένων μετασυναπτικών υποδοχέων και στο μεταγεννητικό κλάδεμα της σπονδυλικής στήλης.

Η αυτοφαγία ρυθμίζει τη συναπτική δραστηριότητα

Πολλαπλές σειρές στοιχείων δείχνουν ότι η αυτοφαγία ρυθμίζει την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών και τη νευρική πλαστικότητα. Marijn Kuijpers et al. πρόσφατα διαπίστωσε ότι η νευροδιαβίβαση και η ευαισθησία στο ασβέστιο αυξήθηκαν σημαντικά στους πρωτεύοντες διεγερτικούς νευρώνες του ιππόκαμπου σε ποντίκια Atg5knock λόγω της απορρύθμισης του κύκλου εργασιών ER[79].

Επιπλέον, μια προηγούμενη μελέτη διαπίστωσε ότι η εξάντληση της αυτοφαγίας με τη χρήση ενός ποντικιού Atg7knock-out με ειδικό ντοπαμινεργικό νευρώνα επηρεάζει σημαντικά την απελευθέρωση ντοπαμίνης και την επαναπρόσληψη [80] Η μελέτη έδειξε περαιτέρω ότι οι ραβδωτές φέτες από το Atg7 DAT::Cre ποντίκια είχαν αυξήσει την απελευθέρωση της δόσης κυκλοπαμινής ενισχυμένη προσυναπτική ανάκαμψη μετά από διέγερση ζευγαρωμένων παλμών.

Επιπλέον, η θεραπεία με ραπαμυκίνη μείωσε τα ερεθίσματα απελευθέρωσης ντοπαμίνης από ποντίκια Atg7 DAT::Cre [80] Αυτές οι μελέτες παρέχουν στοιχεία για το ρόλο της προσυναπτικής αυτοφαγίας στη ρύθμιση της νευροδιαβίβασης.

Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η αυτοφαγία ρυθμίζει τη συναπτική πλαστικότητα και τη μνήμη που σχετίζεται με την ανάπτυξη[81]. Η εξαρτώμενη από τον υποδοχέα NMDA μακροχρόνια κατάθλιψη (NMDAR-LTD) είναι μια μακροχρόνια μορφή συναπτικής πλαστικότητας [82]. Η επαγωγή του NMDAR-LTD μεσολαβείται από την απομάκρυνση των υποδοχέων AMPA από τις μετασυναπτικές μεμβράνες στα όψιμα ενδοσώματα για αποικοδόμηση [83]. Επάγεται στο πρώιμο στάδιο της νευρωνικής ανάπτυξης ενώ μειώνεται σημαντικά στην ενήλικη ζωή κατά την ανάπτυξη του ΚΝΣ.

Η προς τα κάτω ρύθμιση του NMDAR-LTD στους ενήλικες είναι φυσιολογικά σημαντική για το σχηματισμό μνήμης. Shen etal. αποκάλυψε ότι η αυτοφαγική ροή στους νευρώνες CA1 μειώθηκε παροδικά κατά τη διάρκεια της φάσης επαγωγής του NMDAR-LTD. Η αναστολή της αυτοφαγίας προκάλεσε μείωση της ενδοκυτταρικής ανακύκλωσης και απαιτείται για την εσωτερίκευση του υποδοχέα AMPA και τη συναπτική κατάθλιψη στους νευρώνες CA1 ποντικού.

Στην ενήλικη ζωή, η αυτοφαγία ρυθμίζεται προς τα πάνω για να μειώσει την επαγωγιμότητα της LTD, αποτρέποντας έτσι την αρνητική επίδραση της υπερβολικής LTD στην εδραίωση της μνήμης[81]. Επιπλέον, οι Compans et al. διαπίστωσε ότι απαιτείται αυτοφαγία για την αποικοδόμηση της Τ19-φωσφορυλιωμένης μορφής του PSD95 στην επαγωγή NMDAR-LTD, η οποία προκαλεί εξάντληση του PSD95 από τις συνάψεις και τελικά αυξάνει τη βραχυπρόθεσμη πλαστικότητα για τη βελτίωση της νευρωνικής ανταπόκρισης των καταθλιπτικών συνάψεων [84].

Μια πιο πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η ιδιοσυστατική επαγωγή της εξαρτώμενης από mTOR αυτοφαγίας σώζει την πρόληψη του NMDAR-LTD που προκαλείται από τη διαταραχή της συνεργιστικής δράσης του CREB και του CRTC1, δύο βασικών μεταγραφικών παραγόντων για μακροπρόθεσμη συναπτική ενίσχυση όψιμης φάσης [85]. λειτουργίες της αυτοφαγίας στη ρύθμιση της συναπτικής πλαστικότητας και της μνήμης (Εικ. 1).

Καταληκτικές παρατηρήσεις

Τα αυξανόμενα στοιχεία έχουν τονίσει τον σημαντικό ρόλο της αυτοφαγίας στη ρύθμιση της νευροανάπτυξης και της συναπτικής πλαστικότητας.

Η αλλαγή της αυτοφαγίας μπορεί να οδηγήσει στην ανώμαλη νευροανάπτυξη και δυσλειτουργία των συναψιών στον εγκέφαλο. Πρόσφατες ανθρώπινες γενετικές και κλινικές μελέτες έχουν εντοπίσει τη σύνδεση των συγγενών μεταλλάξεων σε γονίδια που σχετίζονται με την κλειδαυτοφαγία με νευροαναπτυξιακές διαταραχές (Πίνακας 1).

Ωστόσο, η αιτιότητα της ανεπάρκειας αυτοφαγίας στη νόσο περιμένει περαιτέρω διευκρίνιση λόγω λειτουργιών μη αυτοφαγίας που σχετίζονται με πολλά γονίδια που σχετίζονται με την αυτοφαγία. Είναι επίσης εξαιρετικά δύσκολο να αντιμετωπιστεί ο συγκεκριμένος ρόλος της αυτοφαγίας λόγω της δυσκολίας παρακολούθησης της λειτουργίας της αυτοφαγίας απευθείας στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Ενώ τα μοντέλα τρωκτικών είναι πολύτιμα εργαλεία για την ανατομή της οροφής για την αυτοφαγία στη νευροανάπτυξη και τη διαφοροποίηση (π.χ. μηχανική διαγραφή γονιδίου αυτοφαγίας στο ΚΝΣ), παρατηρήθηκαν οι πιθανές διαφορικές λειτουργίες των αυτοφαγοομόλογων γονιδίων μεταξύ του ανθρώπινου ανθρώπου και μπορεί να περιπλέξουν την ερμηνεία του [{2}

Μια πιο πρόσφατη μελέτη εντόπισε υπολειπόμενες και με απώλεια λειτουργίας μεταλλάξεις και στα δύο αλληλόμορφα ATG7 σε ασθενείς με νευροαναπτυξιακές διαταραχές σε πέντε άσχετες οικογένειες [15]. Παρά την πλήρη απουσία της πρωτεΐνης ATG7, οι ασθενείς που φέρουν τις παραλλαγές του ATG7 είχαν πλησιάσει το προσδόκιμο ζωής του πληθυσμού [15,87]. Αντίθετα, τα ποντίκια που δεν έχουν το γονίδιο Atg7 πεθαίνουν νωρίς μετά τον τοκετό.

Τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι οι άνθρωποι είναι πολύ πιο ανεκτικοί στην απώλεια της αυτοφαγίας που προκαλείται από ATG7 ή ATG7-. Η εναλλακτική εξήγηση είναι ότι οι κυτταρικές λειτουργίες που μπορούν να αντισταθμίσουν την απώλεια της λειτουργίας ATG7 στην επιβίωση είναι πιο ισχυρές στους ανθρώπους από ότι στα τρωκτικά. Για την άμεση ανατομή της αυτοφαγίας με τη μεσολάβηση ATG7-σε νευροαναπτυξιακούς απάνθρωπους, μελλοντικά πειράματα θα πρέπει να χρησιμοποιούν ανθρώπινους νευρώνες που φέρουν αντίστοιχους μεταλλάκτες. οΟι ανθρώπινοι νευρώνες που προέρχονται από επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs) θα παρείχαν ένα σημαντικό μοντέλο για τη διερεύνηση του θεματικού μηχανισμού όπου η ανεπάρκεια αυτοφαγίας οδηγεί σε νευροαναπτυξιακή νόσο και για τη δοκιμή της θεραπευτικής στρατηγικής αποκαθιστώντας τη λειτουργία της αυτοφαγίας.

Ευχαριστίες

Ευχαριστούμε τα μέλη του Yue lab και του Lu lab για τις προτάσεις τους.

Συνεισφορές συγγραφέων

Οι ZY, JL και ZD συνέλαβαν το έργο. Οι ZD και XZ έψαξαν τη βιβλιογραφία και συνέταξαν το χειρόγραφο. Οι ZY, JL, ZD και XZ επεξεργάστηκαν και αναθεώρησαν το χειρόγραφο. Όλοι οι συγγραφείς διάβασαν και ενέκριναν το οικονομικό χειρόγραφο.

Χρηματοδότηση

Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από τον Υπουργό Επιστήμης και Τεχνολογίας της Κίνας grantMoST-2017YFE0120100, το Ταμείο Ανάπτυξης Επιστήμης και Τεχνολογίας, Macau SAR (Αρ. 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Κίνα), το Πανεπιστήμιο του Macaugrants ( Αρ. MYRG2019-00129-ICMS, Κίνα) απονεμήθηκε στον Jia-Hong Lu και τα NIH/R01NS060123 και R01 R01AG072520 απονεμήθηκαν στον Zhenyu Yue.

Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικών

Δεν εφαρμόζεται.

Έγκριση δεοντολογίας και συναίνεση συμμετοχής

Δεν εφαρμόζεται.

Συγκατάθεση για δημοσίευση

Δεν εφαρμόζεται.

Ανταγωνιστικά συμφέροντα

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

AutoDetailsls

State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine, Instituteof Chinese Medical Sciences, University of Macau, Macao SAR 999078, China. 2 Τμήμα Νευρολογίας, The Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Νέα Υόρκη, NY 10029, ΗΠΑ. 3 Τμήμα Γηριατρικής, Νοσοκομείο Xiangya, Central South University, Changsha 410008, Χουνάν, Κίνα.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Nixon RA. Ο ρόλος της αυτοφαγίας στη νευροεκφυλιστική νόσο. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Βιολογικές λειτουργίες των γονιδίων αυτοφαγίας: μια προοπτική ασθένειας. Κύτταρο. 2019; 176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. Μια ενοποιημένη ονοματολογία για γονίδια που σχετίζονται με την αυτοφαγία ζυμομύκητα. Dev Cell. 2003; 5:539-45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. Η δομή του συμπλέγματος Atg101Atg13 αποκαλύπτει τους ουσιαστικούς ρόλους του Atg101 στην έναρξη της αυτοφαγίας.Nat Struct Mol Biol. 2015; 22:572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. Η κινάση ULK1 που εκκινεί την αυτοφαγία ρυθμίζεται μέσω αντίθετης φωσφορυλίωσης από AMPK και mTOR. Αυτοφαγία.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP,Dillin A, Guan KL. Το ULK1 προκαλεί αυτοφαγία φωσφορυλιώνοντας το Beclin-1και ενεργοποιώντας την λιπιδική κινάση VPS34. Nat Cell Biol. 2013; 15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. Η μεσολαβούμενη από ULK1-φωσφο-ρυλίωση του ATG14 προάγει την αυτοφαγία και είναι εξασθενημένη στα μοντέλα της νόσου του Huntington. ΜοΙ Νευροεκφυλιστικό. 2016; 11:76.

8. Xie Z, Klionsky DJ. Σχηματισμός αυτοφαγοσώματος: μηχανήματα πυρήνα και προσαρμογές. Nat Cell Biol. 2007; 9:1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. Ένα πρωτεϊνικό σύστημα σύζευξης απαραίτητο για την αυτοφαγία. Φύση. 1998; 395:395-8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush-ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. Ένα σύστημα που μοιάζει με ουβικιτίνη μεσολαβεί στη λιπίδωση πρωτεΐνης. Φύση. 2000; 408:488-92.

For more information:1950477648nn@gmail.com