Κίνδυνος επαναμόλυνσης από SARS-CoV-2 και COVID-19 Νοσηλεία σε άτομα με φυσική και υβριδική ανοσία: Μια αναδρομική, συνολική μελέτη κοόρτης πληθυσμού στη Σουηδία Μέρος 2

Ορισμοί μελέτης

Καμία ανοσία δεν ορίστηκε ως μη εμβολιασμένος και μη τεκμηριωμένη προηγούμενη μόλυνση από SARS-CoV-2 κατά την έναρξη. Η φυσική ανοσία ορίστηκε ως η τεκμηριωμένη προηγούμενη λοίμωξη αλλά η μη εμβολιασμένη κατά την έναρξη.

Η φυσική ανοσία αναφέρεται στη φυσική ικανότητα του ανθρώπινου σώματος να αντιστέκεται σε ξένα παθογόνα. Είναι ένας από τους σημαντικούς παράγοντες για τη διατήρηση της ανθρώπινης υγείας. Η μνήμη είναι μια σημαντική εκδήλωση της ανθρώπινης σοφίας, η οποία επηρεάζει τη μελέτη, την εργασία και τη ζωή μας. Υπάρχει σχέση μεταξύ των δύο;

Η απάντηση είναι ναι. Η επιστημονική έρευνα έχει βρει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα και το νευρικό σύστημα επηρεάζουν το ένα το άλλο. Η ανοσολογική απόκριση έχει λεπτές συνδέσεις με τους αισθητήριους νευρώνες και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Ρυθμίζουν και ελέγχουν το ένα το άλλο, διαμορφώνοντας μια αμφίδρομη ρυθμιστική σχέση. Επομένως, μπορούμε να διαπιστώσουμε ότι η ανοσία και η μνήμη σχετίζονται μεταξύ τους.

Καταρχάς, ο ρόλος της ανοσίας στη μνήμη είναι προφανής. Μόλις το ανοσοποιητικό μας προσβληθεί από παθογόνα, θα ξεκινήσει μια ανοσολογική απόκριση και θα καταναλώσει πολλή ενέργεια, οδηγώντας σε σωματική κόπωση και αδυναμία. Αυτή τη στιγμή, οι άνθρωποι θα παρουσιάσουν μείωση της μνήμης. Επομένως, η επαρκής ανάπαυση, ένας υγιεινός τρόπος ζωής και ένα ισχυρό ανοσοποιητικό σύστημα θα βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης.

Δεύτερον, η καλή μνήμη παίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην ανοσία. Ο εγκέφαλός μας χρησιμοποιεί τη μνήμη για να ενεργοποιήσει την απόκριση των αντισωμάτων, την εμφάνιση και τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων και των Β κυττάρων στο ανοσοποιητικό σύστημα και για να ενισχύσει την ανοσία του σώματος. Επομένως, ένα άτομο με καλή μνήμη είναι πιο πιθανό να έχει προστατευτική και προληπτική επίδραση στην ασθένεια από ένα άτομο με αρνητικά συναισθήματα.

Συνοψίζοντας, η σχέση μεταξύ φυσικής ανοσίας και μνήμης είναι αδιαχώριστη. Για να βελτιώσουμε την ανοσία, θα πρέπει να δίνουμε προσοχή στη διατήρηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής, να συμμετέχουμε ενεργά σε αθλήματα και άσκηση και να τρώμε περισσότερα τρόφιμα πλούσια σε πρωτεΐνες, βιταμίνες και ιχνοστοιχεία. Ταυτόχρονα, η συνεχής άσκηση του εγκεφάλου και η βελτίωση της μνήμης μπορούν επίσης να βοηθήσουν στην ενίσχυση της ανοσίας. Μόνο με δυνατό σώμα και ευκίνητο εγκέφαλο μπορούμε να δείξουμε καλύτερη κατάσταση ζωής στη ζωή. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η υβριδική ανοσία μιας δόσης ορίστηκε ότι είχε τεκμηριωμένη προηγούμενη λοίμωξη και είχε λάβει μία μόνο δόση είτε ChAdOx1 nCoV-19(Oxford-AstraZeneca), BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), ormRNA-1273 (Moderna) είτε πριν ή μετά την έναρξη της λοίμωξης.

Η υβριδική ανοσία δύο δόσεων ορίστηκε μετά από τεκμηριωμένη προηγούμενη μόλυνση και έχοντας λάβει δύο δόσεις οποιουδήποτε από τα εμβόλια κατά την έναρξη, με τουλάχιστον τη δεύτερη δόση να χορηγείται μετά τη μόλυνση.

Αποτελέσματα

Αυτή η μελέτη είχε δύο αποτελέσματα. Η πρώτη έκβαση ήταν μόλυνση από SARS-CoV-2 όπως τεκμηριώθηκε στο SmiNetregister από τις 20 Μαρτίου 2020 έως τις 4 Οκτωβρίου 2021. Δεδομένου ότι όλες οι επιβεβαιωμένες λοιμώξεις τεκμηριώνονται σε αυτό το μητρώο, αυτό το αποτέλεσμα ορίστηκε ως SARS-CoV{{ 7}} μόλυνση οποιασδήποτε σοβαρότητας για την παρούσα μελέτη.

Το δεύτερο αποτέλεσμα ήταν η νοσηλεία σε νοσοκομείο με τον COVID-19 ως κύρια διάγνωση και λόγο εισαγωγής, που εντοπίστηκε με χρήση του Εθνικού Μητρώου Εσωτερικών Νοσηλευτικών ασθενών και της Διεθνούς Ταξινόμησης Νόσων (ICD) έκδοση 10, κωδικός U071.

Αυτό το μητρώο διαχειρίζεται το Εθνικό Συμβούλιο Υγείας και Πρόνοιας. Οι νοσηλείες στις κοόρτες θα μπορούσαν να διαρκέσουν από τις 30 Μαρτίου 2020 έως τις 5 Σεπτεμβρίου 2021. Αξιολογήθηκαν μόνο οι εισαγωγές στο νοσοκομείο και οι λοιμώξεις που εμφανίστηκαν περισσότερες από 14 ημέρες μετά την αρχική τιμή.

Η προγραμματισμένη παρακολούθηση για την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων ήταν 20 μήνες για την κοόρτη 1 και 9 μήνες για τις κοόρτες 2 και 3 και ο χρόνος παρακολούθησης σε ημέρες μετρήθηκε μέχρι την ημερομηνία είτε επιβεβαιωμένης λοίμωξης SARS-CoV-2 ή COVID{{9} } νοσηλεία, εμβολιασμός μετά την έναρξη (για μη εμβολιασμένα άτομα και άτομα με υβριδική ανοσία μιας δόσης), θάνατος, ή τέλος του πιθανού χρόνου παρακολούθησης (4 Οκτωβρίου 2021, για την έκβαση της λοίμωξης και 5 Σεπτεμβρίου 2021, για την έκβαση της νοσηλείας), όποιο από τα δύο συνέβη πρώτος.

Στατιστική ανάλυση

Οι κίνδυνοι με την πάροδο του χρόνου για την έκβαση της λοίμωξης SARS-CoV-2με βάση την κατάσταση ανοσίας απεικονίστηκαν χρησιμοποιώντας μοντέλα αναλογικών κινδύνων με 95% CI και περιορισμένες κυβικές σφήνες. Οι κόμβοι τοποθετήθηκαν στην προεπιλεγμένη θέση. Για να συγκριθεί ο κίνδυνος και των δύο εκβάσεων (SARS-CoV-2λοίμωξης και νοσηλείας COVID-19) με βάση την κατάσταση ανοσίας, χρησιμοποιήθηκε παλινδρόμηση Cox για τον υπολογισμό των αναλογιών κινδύνου (HR) .

Για την προσαρμογή για τα αντιστοιχισμένα δείγματα, υπολογίστηκαν 95% CI χρησιμοποιώντας ισχυρά τυπικά σφάλματα από την επιλογή androbust εντολής πίνακα διακύμανσης-συνδιακύμανσης (VCE) στο Stata. Για να ελεγχθεί επισήμως εάν οι συσχετίσεις εξαρτώνται από το χρόνο, τα υπολείμματα του Schoenfeld αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την εντολή δοκιμής περιουσίας στο Stata. Επειδή η δοκιμή έδειξε ότι παραβιάστηκε η αναλογική υπόθεση κινδύνου (σελ.<0·05) for some of the main exposures, the associations were also evaluated in time intervals in the cohorts. 

Σε όλες τις κοόρτες, το πρώτο μοντέλο προσαρμόστηκε για την ηλικία και την ημερομηνία έναρξης, για να ληφθούν υπόψη οι διακυμάνσεις της πίεσης μόλυνσης κατά την παρακολούθηση (αναφέρθηκε ως HR). Το δεύτερο μοντέλο περιελάμβανε τις πρόσθετες συμμεταβλητές φύλο, υπηρεσία νοικοκυράς (ναι ή όχι), εκπαίδευση (έξι κατηγορίες), οικογενειακή κατάσταση (πέντε κατηγορίες), αν το άτομο γεννήθηκε στη Σουηδία ή όχι, και εννέα διαγνώσεις κατά την έναρξη (ναι ή όχι· αναφέρθηκε ως προσαρμοσμένο [a]HR).

Για να διερευνηθεί εάν υπήρξε τροποποίηση του μέτρου επίδρασης των συσχετισμών μεταξύ της έκθεσης και του αποτελέσματος από οποιαδήποτε από τις συμμεταβλητές, οι αναλύσεις αλληλεπίδρασης πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας όρους προϊόντος που δημιουργήθηκαν πολλαπλασιάζοντας τη μεταβλητή κωδικοποίηση για την κατάσταση ανοσίας στην αρχική τιμή με κάθε αντίστοιχη συμμεταβλητή, η οποία προστέθηκε στο πλήρως προσαρμοσμένο Coxmodel. Δεδομένου ότι οι όροι αλληλεπίδρασης ήταν σημαντικοί (σελ<0·001) for many covariates, associations were investigated in subgroups according to these covariates, including the type of vaccine for two-dose hybrid immunity compared with natural immunity. 

Άλλες υποομάδες αναλύσεις ήταν ανά ηλικία, φύλο, κατάσταση συννοσηρότητας (σε σύγκριση με τον συνολικό πληθυσμό) και υπηρεσία νοικοκυράς (σε σύγκριση με τον συνολικό πληθυσμό). Οι συμμεταβλητές επιλέχθηκαν a priori με βάση προηγούμενη μελέτη σε παρόμοιο πληθυσμό.25 Για τις διαγνώσεις ενδιαφέροντος, Το Εθνικό Μητρώο Εξωτερικών Νοσοκομείων χρησιμοποιήθηκε για τη λήψη πληροφοριών σχετικά με την ενδονοσοκομειακή περίθαλψη από τις αρχές του 1998 και το Εθνικό Μητρώο Εξωτερικών Ιατρείων χρησιμοποιήθηκε για τη λήψη πληροφοριών σχετικά με την εξειδικευμένη περίθαλψη εξωτερικών ασθενών από τις αρχές του 2001.

Πληροφορίες σχετικά με συνταγογραφούμενα φάρμακα ενδιαφέροντος κατά την έναρξη και θάνατο κατά την παρακολούθηση λήφθηκαν χρησιμοποιώντας το Μητρώο Συνταγογραφούμενων Φαρμάκων από τις αρχές του 2014 και μετά και το Μητρώο Αιτίας Θανάτου, αντίστοιχα, το οποίο διαχειρίζεται επίσης το Εθνικό Συμβούλιο Υγείας και Πρόνοιας. Πληροφορίες σχετικά με τις υπηρεσίες νοικοκυράς (δηλαδή, βοήθεια από την κοινότητα με εργασίες καθαριότητας που δεν μπορούν πλέον να εκτελούν οι ηλικιωμένοι) ελήφθησαν επίσης από το Εθνικό Συμβούλιο Υγείας και Πρόνοιας. Το έτος και ο μήνας γέννησης, η χώρα γέννησης, η οικογενειακή κατάσταση, το επίπεδο ανώτερης εκπαίδευσης και το φύλο για όλα τα άτομα στην κοόρτη ελήφθησαν από τη StatisticsSweden.

Οι ορισμοί των συννοσηροτήτων παρέχονται στο Παράρτημα σελ 2. Όλες οι αναλύσεις έγιναν χρησιμοποιώντας SPSS έκδοση 27.0 για Macand Stata έκδοση 16·1 για Mac. Μια αμφίπλευρη τιμή p μικρότερη από 0·05 ή ένα HR με CI 95% που δεν διασχίζει το 1 θεωρήθηκε σημαντική. Στην κοόρτη υβριδικής ανοσίας δύο δόσεων έναντι φυσικής ανοσίας, ο αριθμός που χρειαζόταν για εμβολιασμό για την πρόληψη μιας επαναμόλυνσης σε άτομα με φυσική ανοσία υπολογίστηκε ως η διαφορά ανεστραμμένου ποσοστού μεταξύ των δύο ομάδων.

Αποτελέσματα

Σύμφωνα με το μητρώο SmiNet, το 94,4% των λοιμώξεων επιβεβαιώθηκαν με χρήση PCR, το 4,8% μέσω προσδιορισμού αλληλουχίας και οι υπόλοιπες με συνδυασμό μεθόδων. Στη κοόρτη 1 (φυσική ανοσία έναντι μη ανοσίας), η μέση ημερομηνία έναρξης ήταν η 1 Ιανουαρίου, 2021, και η διάμεση ηλικία ήταν 39·2 έτη (IQR 25·5–53·0, Πίνακας 1).

Τα άτομα incohort 2 (υβριδική ανοσία μιας δόσης έναντι φυσικής ανοσίας) είχαν μέση ηλικία 39,9 ετών (28,3–52,4) κατά την έναρξη και η μέση ημερομηνία έναρξης ήταν η 7 Ιουνίου 2021, περισσότερο από 6 μήνες αργότερα από την αρχική ημερομηνία στην κοόρτη 1, με ελάχιστη προκύπτουσα πίεση μόλυνσης κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, καθώς τα άτομα στην κοόρτη 2 και 3 έχασαν το πρώτο κύμα και συντομότερο χρόνο παρακολούθησης. Τα άτομα στην κοόρτη 3 (υβριδική ανοσία δύο δόσεων έναντι φυσικής ανοσίας) είχαν μέση ηλικία 37,6 ετών (27,8–50,3) με ημερομηνία αναφοράς την 9η Ιουλίου 2021.
Τα άτομα με φυσική ανοσία στη δεύτερη και τρίτη κοόρτη γεννήθηκαν συχνότερα εκτός Σουηδίας από εκείνα με φυσική ανοσία στην πρώτη κοόρτη. Τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων σε διαφορετικά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης στις κοόρτες περιλαμβάνονται στο παράρτημα (σελ. 3–4). Ο αριθμός των επιβεβαιωμένων λοιμώξεων SARS-CoV-2 στη Σουηδία κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης και SARS-CoV-2 παραλλαγές που ακολουθήθηκαν στη Σουηδία κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης, φαίνονται στο παράρτημα (σελ. 5, 8).

Κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης, υπήρξαν τρία μεγάλα κύματα COVID-19. Τα δύο πρώτα κύματα (τον Μάρτιο-Ιούνιο 2020 και τον Οκτώβριο του 2020 έως τον Ιανουάριο του 2021) εμφανίστηκαν πριν γίνουν διαθέσιμα τα δεδομένα αλληλουχίας και πριν η παραλλαγή άλφα γίνει κυρίαρχη στη Σουηδία. Με βάση τα δεδομένα αλληλουχίας, η παραλλαγή άλφα κυριάρχησε κατά τη διάρκεια του τρίτου κύματος (Φεβρουάριος-Μάιος 2021) και η παραλλαγή δέλτα κυριάρχησε από τον Ιούλιο του 2021 και μετά (συμπεριλαμβανομένου έτσι το τέταρτο κύμα που ξεκίνησε τον Αύγουστο του 2021).

Κατά τη διάρκεια μιας μέσης παρακολούθησης 164 ημερών (SD 100), 34090 άτομα με φυσική ανοσία καταγράφηκαν ότι είχαν επαναμόλυνση SARS-CoV-2 σε σύγκριση με 99168 λοιμώξεις σε μη άνοσα άτομα. Σε σύγκριση με την έλλειψη ανοσίας, η φυσική ανοσία συσχετίστηκε με σταδιακά μειωμένο κίνδυνο επαναμόλυνσης κατά τους πρώτους 3 μήνες της παρακολούθησης (εικόνα 2Α). Μετά από 3 μήνες, η μείωση του σχετικού κινδύνου ήταν 95% (aHR 0,05 [95% CI0·05–0,05]· p<0·001), with no signs of attenuation for up to 20 months of follow-up (figure 2A; table 2). 

Οι συσχετίσεις φάνηκαν να μειώνονται με την αύξηση της ηλικίας (πίνακας 2), σε άτομα που γεννήθηκαν εκτός Σουηδίας (δεδομένα δεν εμφανίζονται), με αυξανόμενο επίπεδο εκπαίδευσης (τα δεδομένα δεν εμφανίζονται) και σε άτομα που λαμβάνουν υπηρεσία νοικοκυράς (πίνακας 2, p<0·001 for all). For the outcome of COVID-19 hospitalization (table 3), 3195 people with natural immunity were hospitalized and 1976 people with no natural immunity were hospitalized; natural immunity was associated with increased risk during the first 3 months of follow-up, but from 3 months onwards there was an associated 87% lower risk of COVID-19 hospitalization in people with natural immunity than in people with no immunity (aHR 0·13, 95% CI 0·11–0·16, p<0·001) for up to 19 months of follow-up. 

Οι συσχετίσεις ήταν πιο αδύναμες με την αύξηση της ηλικίας και στα άτομα που λάμβαναν υπηρεσία οικιακού (και οι δύο σελ<0·001). During a mean follow-up of 52 days (SD 38), 639 individuals with one-dose hybrid immunity were registered with a SARS-CoV-2 reinfection, compared with 1662 individuals with natural immunity (appendix p 6). The associations attenuated with increasing follow-up time (figure 2B, p<0·001). 

Έτσι, κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 μηνών παρακολούθησης, σε σύγκριση με τη φυσική ανοσία, η υβριδική ανοσία μιας δόσης συσχετίστηκε με 58% χαμηλότερο κίνδυνο επαναμόλυνσης (aHR 0·42 [95% CI 0· 38–0·47];σελ<0·001), which was reduced to 45% (0·55 [0·39–0·76]; p<0·001) from 2 months onwards. Overall, the associations were weaker in older individuals, in individuals with homemaker service (p<0·001), and in individuals with comorbidities (p<0·001; appendix p 6).
Όσον αφορά τις νοσηλείες για τον COVID{{0}}, οκτώ άτομα νοσηλεύτηκαν μεταξύ ατόμων με υβριδική ανοσία μίας δόσης (ποσοστό επίπτωσης [IR] 0·{04) σε σύγκριση με 113 άτομα με φυσική ανοσία (IR 0·56; HR 0·06 [95% CI 0·03–0·12]· p<0·001). During a mean follow-up of 66 days (SD 53), 438 individuals with two-dose hybrid immunity were registered as having had a SARS-CoV-2 reinfection, compared with 808 individuals with natural immunity (appendix p 7). Correspondingly, the number of individuals with natural immunity needed to be double vaccinated to prevent one reinfection during follow-up was 767. Overall, two-dose hybrid immunity was associated with a 66% lower risk of reinfection than natural immunity (aHR 0·34 [95% CI 0·31–0·39]; p<0·001). 

Κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 μηνών παρακολούθησης, η υβριδική ανοσία δύο δόσεων συσχετίστηκε με 69% (0·31 [0·26–0·36]· p<0·001) lower risk of reinfection than natural immunity. From 2 months onwards, the associated risk reduction was 56% (0·44 [0·35–0·56]; p<0·001), with no significant attenuation up to 9 months (p=0·07; figure 2C). Overall, the associations were slightly weaker in older individuals, in individuals with homemaker service (p<0·001), and in individuals with comorbidities (p<0·001; (appendix p 7). 

Όσον αφορά τους τύπους εμβολίων, παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση για τα εμβόλια mRNA (aHR {{0}}·32 [95% CI0·28–0·37]· p<0·001) but not ChAdOx1 nCoV-19 (0·75 [0·41–1·37]; p=0·35; appendix p 7). Concerning COVID-19 hospitalizations, six individuals with two-dose hybrid immunity were hospitalized (IR 0·04) compared with 40 individuals with natural immunity (IR 0·44; HR 0·10 [95% CI 0·04–0·22]; p<0·001).

Συζήτηση

Σε αυτήν τη μελέτη σε εθνικό επίπεδο, η ανοσία που αποκτήθηκε από προηγούμενη λοίμωξη συσχετίστηκε με χαμηλό κίνδυνο επαναμόλυνσης από SARS-CoV-2 και νοσηλεία για έως και 20 μήνες COVID-19. Σε συγκρίσεις κατά μέτωπο, η ανοσία που αποκτήθηκε από προηγούμενη λοίμωξη συν μία ή δύο δόσεις εμβολίου για τον COVID-19 συσχετίστηκε με μεγαλύτερο μειωμένο κίνδυνο επαναμόλυνσης SARS-CoV-2 και COVID-19 νοσηλεία για έως και 9 μήνες μόνο από προηγούμενη λοίμωξη, αν και με μικρές διαφορές στους απόλυτους αριθμούς κατά την παρακολούθηση.

Πολλές αρχές συνιστούν ότι όλα τα άτομα πρέπει να λαμβάνουν και τον αρχικό σειριακό και τον αναμνηστικό εμβολιασμό, ανεξάρτητα από το αν έχουν μολυνθεί στο παρελθόν. Το ισχυρότερο επιχείρημα πίσω από αυτήν τη σύσταση μπορεί να είναι η έλλειψη στοιχείων σχετικά με τη μακροπρόθεσμη προστασία από τη φυσική ανοσία. Μια μετα-ανάλυση 15 μελετών παρατήρησης έδειξε ότι η φυσική ανοσία συσχετίστηκε με 87% χαμηλότερο κίνδυνο επαναμόλυνσης από τη μη ανοσία για έως και 1 έτος.13 Η μελέτη μας επεκτείνει το σύνολο των στοιχείων με έως και 20 μήνες παρακολούθησης και περισσότερα από 130.000 τεκμηριωμένα SARS -Λοιμώξεις από CoV-2 και τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι τα άτομα με φυσική ανοσία είχαν 95% σχετιζόμενη προστασία έναντι της επαναμόλυνσης SARS-CoV-2 κατά την παρακολούθηση (από 3 μήνες μετά την αρχική μόλυνση έως 20 μήνες), χωρίς σημεία φθίνουσα.

Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η φυσική ανοσία μπορεί να διατηρηθεί καλύτερα από την ανοσία που προκαλείται μόνο από τον εμβολιασμό, όπως προτείνεται επίσης από προκαταρκτικά δεδομένα από μια Ισραηλινή μελέτη.19 Σε περαιτέρω υποστήριξη των ευρημάτων μας, αναφέραμε πρόσφατα μείωση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου κατά της λοίμωξης SARS-CoV-2 μέσα σε λίγα μήνες σε παρόμοια μελέτη με βάση τον συνολικό πληθυσμό της Σουηδίας.26

Ένα άλλο σημαντικό εύρημα της παρούσας μελέτης είναι η συσχέτιση μεταξύ φυσικής ανοσίας και μετέπειτα νοσηλείας για επαναμόλυνση, η οποία δεν έχει αναφερθεί προηγουμένως στη βιβλιογραφία. Όπως ήταν αναμενόμενο, υπήρχε αυξημένος κίνδυνος νοσηλείας κατά τους πρώτους 3 μήνες μετά την πρώτη λοίμωξη, αλλά για όσους επέζησαν, η φυσική ανοσία συσχετίστηκε με 87% προστασία έναντι της νοσηλείας-19στο νοσοκομείο κατά τη διάρκεια της υπόλοιπης παρακολούθησης. Το σχετιζόμενο επίπεδο προστασίας παρέμεινε υψηλό (78%) ακόμη και από 9 έως 19 μήνες παρακολούθησης, συνολικά υποδηλώνοντας μακροχρόνια προστασία, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής ασθένειας, από τη φυσική ανοσία.

Μαζί, αυτά τα ευρήματα ενδέχεται να υποδηλώνουν ότι τυχόν διαβατήρια ή έγγραφα που χρησιμοποιούνται για την αναγνώριση του αν ένα άτομο έχει ανοσία ή όχι και χρησιμοποιούνται για κοινωνικούς περιορισμούς, θα πρέπει να αναγνωρίζουν είτε προηγούμενη μόλυνση είτε εμβολιασμό ως απόδειξη ανοσίας, σε αντίθεση με τον εμβολιασμό μόνο. Αυτή η πολιτική θα μπορούσε να έχει κοινωνικές επιπτώσεις και επιπτώσεις στη δικαιοσύνη, ειδικά για άτομα σε χώρες με χαμηλή κάλυψη εμβολίου, λαμβάνοντας επίσης υπόψη ότι η κυρίαρχη παραλλαγή του όμικρον είναι λιγότερο ευαίσθητη στα τρέχοντα εμβόλια από τις προηγούμενες παραλλαγές. που αναφέρθηκε προηγουμένως σε μια πανεθνική μελέτη από τη Δανία.28

Επειδή αυτά τα άτομα διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο κρίσιμης ασθένειας και θανάτου από COVID-19,24,29 είναι σημαντική η ενίσχυση του επιπέδου προστασίας τους. Έτσι, όπως φαίνεται περαιτέρω μέσω συγκρίσεων κεφαλής με κεφάλι, τα άτομα που είχαν αναρρώσει από προηγούμενη λοίμωξη είχαν πρόσθετη σχετιζόμενη προστασία έναντι της επαναμόλυνσης SARS-CoV-2 εάν είχαν επίσης εμβολιαστεί, αν και οι συσχετίσεις φάνηκαν ελαφρώς πιο αδύναμες στα ηλικιωμένα άτομα. Το σχετικό όφελος φαινόταν ελαφρώς ισχυρότερο και πιο σταθερό για εκείνες που δόθηκαν δύο δόσεις αντί για μία δόση εμβολίου και ήταν πιο ξεκάθαρα ανιχνεύσιμο μεταξύ αυτών που εμβολιάστηκαν με εμβόλια mRNA από το ChAdOx1 nCoV-19 (στους οποίους η συσχέτιση ήταν πιο αδύναμη και όχι σημαντική, αν και ο αριθμός των οι συμμετέχοντες που συνέβαλαν σε αυτήν την ανάλυση ήταν μικροί). Αυτό το εύρημα υποστηρίζεται από μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-παλίνδρομο των μελετών αποτελεσματικότητας των εμβολίων, οι οποίες πρότειναν ταχύτερη εξασθένηση της ανοσίας με το ChAdOx1 nCoV-19 σε σχέση με το BNT162b2.30 Στην παρούσα μελέτη, υπήρχαν επίσης ενδείξεις μείωσης της προστασίας, ειδικά για εκείνους με υβριδική ανοσία μιας δόσης.

Μειωμένη προστασία από την υβριδική ανοσία παρατηρήθηκε επίσης σε μια πρόσφατη ισραηλινή προεκτυπωμένη μελέτη 5,7 εκατομμυρίων ατόμων.19 Επιπλέον, η απόλυτη μείωση κινδύνου που σχετίζεται με την υβριδική ανοσία στην παρούσα μελέτη ήταν μικρή, υποδεικνύοντας ότι για την πρόληψη μιας επαναμόλυνσης SARS-CoV-2 Όσοι έχουν φυσική ανοσία, 767 άτομα θα πρέπει να εμβολιαστούν με δύο δόσεις. Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρθηκαν σε μια μελέτη Israelipreprint που περιελάμβανε 14 029 ταιριαστά ζεύγη,31 στην οποία μία επιπλέον δόση εμβολίου σε άτομα με φυσική ανοσία συσχετίστηκε με επτά λιγότερες περιπτώσεις συμπτωματικής επαναμόλυνσης, υποδηλώνοντας ότι περίπου 2000 άτομα έπρεπε να εμβολιαστούν για να αποφευχθεί μία επαναμόλυνση.

Εάν αυτές οι συσχετίσεις είναι αιτιολογικές, η συνολική κλινική σημασία αυτών των επιδράσεων φαίνεται αβέβαιη. Στην παρούσα μελέτη, τόσο η υβριδική ανοσία μιας δόσης όσο και η υβριδική ανοσία δύο δόσεων συσχετίστηκαν με προστασία έναντι της νοσηλείας από τον COVID-19 που ήταν πάνω από το επίπεδο προστασίας που παρέχει η φυσική ανοσία. Επειδή ο πρωταρχικός στόχος του εμβολιασμού κατά του COVID-19 είναι η πρόληψη σοβαρής νόσου, αυτό το εύρημα είναι σημαντικό. Ωστόσο, οι νοσηλεύσεις ήταν σπάνιες και επειδή αυτές οι αναλύσεις βασίστηκαν σε μικρό αριθμό περιπτώσεων, περαιτέρω μελέτες θα πρέπει να επιδιώξουν την αξιολόγηση της διάρκειας προστασίας της υβριδικής ανοσίας έναντι του σοβαρού COVID-19.

Αυτή η μελέτη έχει περιορισμούς που πρέπει να ληφθούν υπόψη. Πρώτον, η παρατηρητική φύση της μελέτης περιορίζει τη δυνατότητα εξαγωγής αιτιωδών συμπερασμάτων και μπορεί να υπάρχουν άγνωστες συγχύσεις ή προκαταλήψεις που δεν λαμβάνονται υπόψη. Για παράδειγμα, υπάρχει κίνδυνος μεροληψίας επιλογής σε άτομα χωρίς προηγούμενη λοίμωξη, επειδή μπορεί να είναι λιγότερο διατεθειμένα να κάνουν τεστ PCR σε σχέση με άτομα με τεκμηριωμένη προηγούμενη λοίμωξη, αν και αυτή η προκατάληψη δεν θα επηρέαζε τις εκτιμήσεις για την έκβαση της νοσηλείας-19του COVID. Επιπλέον, καθώς τα άτομα με προηγούμενη μόλυνση λογοκρίθηκαν κατά τον εμβολιασμό, η εναπομείνασα κοόρτη μπορεί να είχε γίνει λιγότερο αντιπροσωπευτική όσο περνούσε ο χρόνος, εισάγοντας μια άλλη μεροληψία επιλογής.

Αν και οι συσχετίσεις ήταν σταθερές μετά την προσαρμογή για ένα αρκετά πλούσιο σύνολο συμμεταβλητών, η πιθανότητα μη μετρημένης σύγχυσης ή μεροληψίας παραμένει. Επιπλέον, στην ανάλυση της υβριδικής ανοσίας έναντι της φυσικής ανοσίας, τα εμβολιασμένα άτομα με συμπτώματα μόλυνσης μπορεί να είναι πιο επιρρεπή σε αυτοέλεγχο από άτομα που παραμένουν ανεμβόλια μετά από μια τεκμηριωμένη μόλυνση. Εάν ναι, αυτή η συμπεριφορά θα αμβλύνει τις συσχετίσεις για την έκβαση της μόλυνσης. ωστόσο, δεν θα επηρέαζε τις συσχετίσεις με τη νοσηλεία. Δεύτερον, η μέση ημερομηνία έναρξης δεν ήταν η ίδια σε όλες τις ομάδες, πράγμα που θα μπορούσε να σημαίνει ότι οι διακυμάνσεις στην πίεση λοίμωξης και οι κυρίαρχες παραλλαγές SARS-CoV-2 κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης επηρέασαν τα αποτελέσματα, αν και προσαρμοσμένα όλα τα μοντέλα για δεδομένα βάσης. Τρίτον, δεν μπορέσαμε να αξιολογήσουμε πώς διαφορετικές παραλλαγές του SARS-CoV-2 επηρέασαν τις συσχετίσεις, καθώς δεν είχαμε πρόσβαση σε τέτοια δεδομένα σε ατομικό επίπεδο.

Τέταρτον, αν και τα άτομα με τεκμηριωμένη προηγούμενη λοίμωξη αποκλείστηκαν από τη μη-άνοση κοόρτη, άτομα με προηγούμενη ασυμπτωματική λοίμωξη μπορεί να εξακολουθούσαν να έχουν συμπεριληφθεί. Ομοίως, υπάρχει κίνδυνος λανθασμένης ταξινόμησης (δηλαδή, ψευδώς θετικά και ψευδώς αρνητικά τεστ, τα οποία θα μπορούσαν δυνητικά να οδηγήσουν σε υποεκτιμημένα σχετικά οφέλη της φυσικής ανοσίας έναντι της μη ανοσίας). Ωστόσο, η δοκιμή PCR έχει εκτιμηθεί ότι έχει ευαισθησία 97,1% και ειδικότητα 99,9%.32 Πέμπτον, δεν μπορεί να προσδιοριστεί σε ποιο βαθμό τα αποτελέσματα ισχύουν για τη μικρομεταβλητή.

Ωστόσο, μια μελέτη διαπίστωσε ότι η προηγούμενη λοίμωξη συσχετίστηκε με περίπου 60% προστασία έναντι συμπτωματικής επαναμόλυνσης και περίπου 90% προστασία έναντι σοβαρής επαναμόλυνσης (νοσοκομειακή περίθαλψη ή θάνατος) με την παραλλαγή omicron.33 Στα πλεονεκτήματα της παρούσας μελέτης περιλαμβάνεται η χρήση μητρώων με 100% εθνική κάλυψη και παρακολούθηση χρόνος έως 20 μήνες για την έκθεση σε φυσική ανοσία και έως 9 μήνες για υβριδική ανοσία. Ένα άλλο πλεονέκτημα είναι οι συγκρίσεις της υβριδικής ανοσίας έναντι της φυσικής ανοσίας, στις οποίες τα άτομα σε κάθε ζεύγος ταιριάστηκαν κατά το έτος γέννησης, είχαν παρόμοια βασικά χαρακτηριστικά και ξεκίνησαν την παρακολούθηση την ίδια ημερομηνία και στις οποίες προσαρμόστηκαν πολλές συμμεταβλητές. , αυτές οι μέθοδοι μειώνουν τον κίνδυνο σύγχυσης όταν ο στόχος είναι να πραγματοποιηθούν άμεσες συγκρίσεις. Τέλος, το μεγάλο μέγεθος του δείγματος με βάση τον πληθυσμό αυξάνει τη δυνατότητα γενίκευσης των αποτελεσμάτων σε άλλες χώρες με παρόμοιες δομές πληθυσμού.

Συνεισφέροντες

Όλοι οι συγγραφείς συνέλαβαν και σχεδίασαν τη μελέτη. Η ΠΝ απέκτησε τα δεδομένα και έκανε τις στατιστικές αναλύσεις. Οι PN και MB είχαν πρόσβαση και επαλήθευσαν τα υποκείμενα δεδομένα και συνέταξαν το χειρόγραφο. Οι ΠΝ και ΑΝ επέβλεπαν την εργασία. Όλοι οι συγγραφείς ερμήνευσαν τα δεδομένα, αναθεώρησαν κριτικά το χειρόγραφο για πνευματικό περιεχόμενο, έδωσαν την τελική έγκριση της προς δημοσίευση έκδοσης, είχαν πλήρη πρόσβαση σε όλα τα δεδομένα και είχαν την τελική ευθύνη για την απόφαση υποβολής για δημοσίευση.

Κοινή χρήση δεδομένων

Τα αρχεία δεδομένων που χρησιμοποιούνται για την παρούσα μελέτη δεν είναι διαθέσιμα στο κοινό σύμφωνα με τους κανονισμούς της σουηδικής νομοθεσίας. Ωστόσο, η πρόσβαση σε όλα τα δεδομένα που χρησιμοποιούνται για την παρούσα μελέτη μπορεί να ζητηθεί από το Εθνικό Συμβούλιο Υγείας και Πρόνοιας, τη Στατιστική Υπηρεσία της Σουηδίας και τον Οργανισμό Δημόσιας Υγείας της Σουηδίας.

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του εμβολίου BNT162b2 mRNA COVID-19. N Engl J Med 2020;383: 2603–15.

2 Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του εμβολίου mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021;384: 403–16.

3 Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του εμβολίου ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) κατά του SARS-CoV-2: μια ενδιάμεση ανάλυση τεσσάρων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών στη Βραζιλία, τη Νότια Αφρική και το Ηνωμένο Βασίλειο. Lancet 2021;397: 99–111.

4 Chemaitelly Η, Yassine HM, Benslimane FM, et αϊ. Αποτελεσματικότητα του εμβολίου mRNA-1273COVID{-19 κατά των παραλλαγών B.1.1.7 και B.1.351 και της σοβαρής νόσου COVID-19 στο Κατάρ. Nat Med 2021; 27: 1614–21.

5 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Αποτελεσματικότητα των εμβολίων COVID-19 κατά της παραλλαγής B.1.617.2 (δέλτα).N Engl J Med 2021; 385: 585–94.

6 Nordström P, Ballin M, Nordström A. Αποτελεσματικότητα του ετερόλογουChAdOx1 nCoV-19 και του πρωτογενούς εμβολιασμού mRNA έναντι της συμπτωματικής λοίμωξης COVID-19 στη Σουηδία: μια εθνική μελέτη κοόρτης. Lancet Reg Health Eur 2021; 11: 100249.

7 Chung H, He S, Nasreen S, et al. Αποτελεσματικότητα των εμβολίων BNT162b2 και mRNA-1273 COVID-19 κατά της συμπτωματικής λοίμωξης SARS-CoV-2και των σοβαρών αποτελεσμάτων COVID-19 στο Οντάριο του Καναδά: αρνητική μελέτη σχεδίασης δοκιμής. BMJ 2021; 374: n1943.

8 Thomas SJ, Moreira ED Jr, Kitchin N, et al. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του εμβολίου BNT162b2 mRNA COVID-19 για 6 μήνες.N Engl J Med 2021; 385: 1761–73.

9 El Sahly HM, Baden LR, Essink B, et al. Αποτελεσματικότητα του εμβολίου mRNA-1273SARS-CoV-2 στην ολοκλήρωση της τυφλής φάσης. N Engl J Med2021; 385: 1774–85.

10 Falsey AR, Sobieszczyk ME, Hirsch I, et al. Φάση 3 ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του εμβολίου AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19) COVID-19.N Engl J Med 2021; 385: 2348–60.

For more information:1950477648nn@gmail.com