Ανεπάρκεια αυτοφαγίας σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές Μέρος 1

Αφηρημένη

Η αυτοφαγία είναι ένα μονοπάτι αυτο-πέψης των κυττάρων μέσω του λυσοσώματος και παίζει κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση της κυτταρικής ομοιόστασης και της κυτταροπροστασίας. Ο χαρακτηρισμός των γονιδίων που σχετίζονται με την αυτοφαγία σε μοντέλα κυττάρων και ζώων αποκαλύπτει ποικίλες φυσιολογικές λειτουργίες της αυτοφαγίας σε διάφορους τύπους κυττάρων και ιστούς.

Η αυτοφαγία είναι ένα από τα καυτά σημεία της τρέχουσας έρευνας και η μνήμη είναι απαραίτητο μέρος της καθημερινότητάς μας. Οι δυο τους δεν φαίνεται να έχουν ιδιαίτερη σχέση, αλλά έχουν πολύ στενή σχέση.

Η αυτοφαγία είναι η διαδικασία με την οποία τα κύτταρα συλλαμβάνουν, διασπούν και επαναχρησιμοποιούν τα συστατικά τους. Αυτή η διαδικασία υπάρχει στα περισσότερα κύτταρα. Μπορεί να παρέχει τα θρεπτικά συστατικά που χρειάζονται τα κύτταρα, ενώ καθαρίζει τις επιβλαβείς ουσίες στα κύτταρα και διατηρεί τον φυσιολογικό μεταβολισμό των κυττάρων.

Τα τελευταία χρόνια, μελέτες έχουν βρει ότι η αυτοφαγία σχετίζεται στενά με τη μνήμη. Η αυτοφαγία μπορεί να καθαρίσει άχρηστα υλικά και επιβλαβείς ουσίες στα κύτταρα, επηρεάζοντας τη λειτουργία των νευρώνων και συνεπώς επηρεάζοντας την κανονική λειτουργία της μνήμης. Επιπλέον, η αυτοφαγία μπορεί επίσης να προάγει το μεταβολισμό και να δημιουργήσει νέα κυτταρικά συστατικά κατά τη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου, κάτι που είναι πολύ ευεργετικό για την επισκευή των νευρώνων και τη βελτίωση της μνήμης.

Επιπλέον, μελέτες έχουν βρει ότι η αυτοφαγία μπορεί επίσης να είναι πολύ ευεργετική για την πρόληψη ασθενειών. Για παράδειγμα, η αυτοφαγία μπορεί να καθαρίσει τις συσσωρευμένες πρωτεΐνες στα κύτταρα, οι οποίες παρατηρούνται συχνά σε ηλικιωμένους και ασθενείς με ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Ο καθαρισμός αυτών των πρωτεϊνών μπορεί να αποτρέψει αποτελεσματικά τον θάνατο και τον εκφυλισμό των νευρώνων, μειώνοντας έτσι την εμφάνιση ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία.

Με λίγα λόγια, η αυτοφαγία παίζει πολύ θετικό ρόλο στη βελτίωση της μνήμης και στην πρόληψη της εμφάνισης ασθενειών. Θα πρέπει να δίνουμε προσοχή στη διατήρηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής και στη διατήρηση της κατάλληλης άσκησης και διατροφής, που μπορεί να προάγει την εμφάνιση αυτοφαγίας, να ενισχύσει τη μνήμη και να αποτρέψει την εμφάνιση ασθενειών. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλαπλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου μέσω ποικίλων οδών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Στο κεντρικό νευρικό σύστημα, με την ανακύκλωση τραυματισμένων οργανιδίων και συμπλοκών ή συσσωματωμάτων πρωτεϊνών που έχουν αναδιπλωθεί λάθος, η αυτοφαγία ενσωματώνεται στις συναπτικές λειτουργίες των νευρώνων και υπόκειται σε διακριτή ρύθμιση σε προσυναπτικά και μετασυναπτικά νευρωνικά διαμερίσματα.

Πληθώρα μελετών έχουν δείξει τη νευροπροστατευτική λειτουργία της αυτοφαγίας σε μείζονες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η νόσος Alzhei-men (AD), η νόσος Parkinson (PD), η νόσος Huntington (HD) και η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS).

Πρόσφατα ανθρώπινα γενετικά και γονιδιωματικά στοιχεία έχουν δείξει έναν αναδυόμενο, σημαντικό ρόλο της αυτοφαγίας στην ανάπτυξη του ανθρώπινου εγκεφάλου και στην πρόληψη ενός φάσματος νευροαναπτυξιακών διαταραχών.

Εδώ θα εξετάσουμε τα στοιχεία που καταδεικνύουν την αιτιολογική σύνδεση της ανεπάρκειας αυτοφαγίας με τις συγγενείς ασθένειες του εγκεφάλου, τον μηχανισμό με τον οποίο η αυτοφαγία λειτουργεί στη νευροανάπτυξη και τη θεραπευτική δυνατότητα της αυτοφαγίας.

Λέξεις κλειδιά: Νευροαναπτυξιακές διαταραχές, Αυτισμός, Νευρωνική αυτοφαγία, Νευρογένεση, Συναπτική ανάπτυξη.

Εισαγωγή

Η μακροαυτοφαγία (εφεξής θα αναφέρεται ως αυτοφαγία) είναι η θεμελιώδης οδός αποδόμησης μέσω της οποίας τα κυτταρικά συστατικά αποικοδομούνται και ανακυκλώνονται μέσω του λυσοσώματος.

Οι μεταμιτωτικοί, μακρόβιοι νευρώνες του εγκεφάλου βασίζονται στην αυτοφαγία για την αφαίρεση δυσλειτουργικών πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων και οργανιδίων για τη διατήρηση της νευρωνικής ομοιόστασης. Στους νευρώνες, η ανεπάρκεια αυτοφαγίας προκαλεί τη συσσώρευση πρωτεϊνών ουμπικιτινοποιημένων, δυστροφία νευραξόνων, ανώμαλη συναπτική μετάδοση και επακόλουθη αυτοεκφυλισμό νευροεκφυλισμού. Η δραστηριότητα σχετίζεται με διάφορες ασθένειες του ανθρώπινου κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), συμπεριλαμβανομένων των νευροεκφυλιστικών και νευροαναπτυξιακών διαταραχών [1,2].

Μέχρι σήμερα, ένα εξαιρετικά διατηρημένο σύνολο γονιδίων που σχετίζονται με την αυτοφαγία (ATGs) έχουν χαρακτηριστεί μαζί με τους ρόλους τους στη διαδικασία της αυτοφαγίας [3]. Η αυτοφαγία ξεκινά με το σχηματισμό συμπλόκου UNC-51-όπως κινάσης (ULK1) που αποτελείται από ULK1, ATG13L, FIP200 και ATG101 [4].

Ως απόκριση στη διατροφική κατάσταση των κυττάρων, το σύμπλεγμα ULK1 μπορεί να φωσφορυλιωθεί από τον στόχο θηλαστικών της ενεργοποιημένης με AMP πρωτεϊνική κινάση (AMPK) ή του συμπλόκου 1 (mTORC1) για την έναρξη ή τον τερματισμό της αυτοφαγίας, αντίστοιχα [5].

Σε συνθήκες εξάντλησης θρεπτικών συστατικών, το ULK1 απελευθερώνεται από την αναστολή του mTORC1 και στη συνέχεια φωσφορυλιώνει τα συστατικά του συμπλέγματος Beclin1-VPS34 για να ρυθμίσει τη δραστηριότητα της κινάσης VPS34, η οποία απαιτείται για τον πυρήνα του φαγοφόρου [6, 7]. Η επέκταση του φαγοφόρου εξαρτάται από δύο συστήματα σύζευξης που μοιάζουν με ουβικιτίνη, τα οποία διαμεσολαβούνται από το ATG7 [8].

Ως ένζυμο τύπου Ε1-, το ATG7 μπορεί να συζευχθεί με το ATG5 και το ATG12 για να σχηματίσει ένα σύμπλοκο ATG5-12 το οποίο συνδέεται περαιτέρω με το ATG16L1. Με τη βοήθεια του συμπλέγματος ATG16L1/ATG5-12, το ATG7 μπορεί επίσης να προάγει τη σύζευξη της πρωτεΐνης LC3-I με τη φωσφοαιθανολαμίνη για τη δημιουργία LC3-II, η οποία μπορεί να δεσμεύσει τις αυτοφαγοσωματικές μεμβράνες και να υποβοηθήσει το ερέθισμα πρόσληψη [9, 10].

Τελικά, το αυτοφαγοσώμα συγχωνεύεται με ένα λυσόσωμα για να σχηματίσει ένα αυτολυσόσωμα, όπου η αποικοδόμηση του κυτταροπλασματικού υλικού και των οργανιδίων συμβαίνει παρουσία των λυσοσωμικών υδρολυτικών ενζύμων. Οι αυξανόμενες εργασίες έχουν δείξει μια σύνδεση μεταξύ ανώμαλων σηματοδοτικών οδών συμπεριλαμβανομένης της αυτοφαγίας με νευροαναπτυξιακές διαταραχές. Οι νευροαναπτυξιακές διαταραχές αφορούν μια πολύπλευρη ομάδα ψυχικών ασθενειών, οι οποίες χαρακτηρίζονται από γνωστικά ελαττώματα και διαταραχές συμπεριφοράς.

Οι πιο διαδεδομένες αναπτυξιακές διαταραχές Διαταραχές του φάσματος του αραουτισμού (ΔΑΦ) οι οποίες διαγιγνώσκονται κυρίως από ελαττώματα στην κοινωνική επικοινωνία και αλληλεπίδραση, καθώς και από περιορισμένες και επαναλαμβανόμενες συμπεριφορές [11].

Οι ΔΑΦ συνοδεύονται συχνά από άλλες συννοσηρότητες, όπως η διανοητική αναπηρία, τα κινητικά ελαττώματα και οι ανωμαλίες της αισθητηριακής επεξεργασίας [11]. Πολυάριθμες μελέτες έχουν αποκαλύψει την αιτιολογία των ΔΑΦ που αποδίδεται σε γενετικούς παράγοντες και μη γενετικούς παράγοντες, όπως περιβαλλοντικούς παράγοντες που επηρεάζουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ΔΑΦ με συμπληρωματικό τρόπο [12, 13].

Ένα υποσύνολο ΔΑΦ περιλαμβάνει τον αυτισμό, την κονδυλώδη σκλήρυνση, το σύνδρομο εύθραυστου Χ και άλλα [14]. Η αιτιολογική σύνδεση της διαταραχής της αυτοφαγίας με τις νευροαναπτυξιακές διαταραχές υπογραμμίζεται από μια πρόσφατη αναφορά επιβλαβών, υπολειπόμενων παραλλαγών του ATG7 σε ανθρώπους [15].

Εδώ, συνοψίζουμε τα στοιχεία που συνδέουν τη δυσρύθμιση της αυτοφαγίας με τις νευροαναπτυξιακές διαταραχές και εξετάζουμε τους συνοπτικούς ρόλους της αυτοφαγίας στη νευρική ανάπτυξη και τη συναπτική λειτουργία.

Στοιχεία για απορρύθμιση αυτοφαγίας σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές Γενετικές μεταλλάξεις νευροαναπτυξιακών διαταραχών της γενεσίνης που σχετίζονται με την αυτοφαγία

ΠΡΟΣΘΗΚΗ

Η ΔΑΦ προκαλείται από έναν συνδυασμό γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Η κληρονομικότητα της ΔΑΦ εκτιμάται σε 60-90% από μετα-αναλύσεις [16].

Μελέτες ανθρώπινης γενετικής από μεγάλες ομάδες ασθενών με ΔΑΦ και ελέγχους έχουν εντοπίσει πολλές σπάνιες γενετικές παραλλαγές, συμπεριλαμβανομένων των παραλλαγών του αριθμού αντιγράφου (CNVs) και των παραλλαγών ενός νουκλεοτιδίου (SNVs) που σχετίζονται με τη ΔΑΦ [17, 18].

Εφαρμόζοντας το μοντέλο eXomeHidden Markov (XHMM) σε ένα αντιστοιχισμένο με καταγωγή δείγμα περιπτώσεων και μαρτύρων ASD, ο Buxbaum και οι συνάδελφοί του εντόπισαν προηγουμένως μια αύξηση σε μικρές περιπτώσεις CNV σε περιπτώσεις ASD [19].

Πραγματοποιώντας εμπλουτισμό και αναλύσεις μονοπατιών των γονιδίων που διαταράσσονταν από διαγραφές σε περιπτώσεις ΔΑΦ, παρατήρησαν σημαντικό εμπλουτισμό πέντε γονιδίων που σχετίζονται με την αυτοφαγία, συμπεριλαμβανομένων των GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP και MAP1LC3B, τα οποία είναι ορθολογικά θηλαστικά στο γονίδιο ζυμομυκήτων891. Η μελέτη εμπλέκει δυσρύθμιση της αυτοφαγικής ΔΑΦ.

Προς υποστήριξη αυτής της ιδέας, μια πρόσφατη μελέτη ανέφερε ότι η συσσώρευση των GABARAPs αυξάνεται στον μεταθανάτιο εγκέφαλο ασθενών με ΔΑΦ και ότι η εξάντληση της αυτοφαγίας σε έφηβους ποντίκια με ενδονευρονσίνη GABA του πρόσθιου εγκεφάλου προκαλεί το σχηματισμό ειδών GABARAP υψηλού μοριακού βάρους [20]. Αυτά τα ποντίκια με ανεπάρκεια αυτοφαγίας εμφανίζουν ένα αλληλεπικαλυπτόμενο σύνολο κοινωνικών συμπεριφορικών διαταραχών που μοιάζουν με ASD [20].

Γενετικές λευκοεγκεφαλοπάθειες

Οι γενετικές λευκοεγκεφαλοπάθειες είναι ένα σύνολο ετερογενών διαταραχών που χαρακτηρίζονται από ελαττώματα λευκής ουσίας του εγκεφάλου στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), κινητική δυσλειτουργία, αταξία και διαταραχή της γνωστικής ανάπτυξης [21].

Η πρωτεΐνη VPS11, που κωδικοποιείται από το γονίδιο VPS11, είναι ένα βασικό συστατικό συμπλόκων πρωτεϊνών CORVET (κατηγορία C πυρήνα κενοτοπίων/ενδοσωμάτων) που εμπλέκονται στη διακίνηση μεμβρανών και τη σύντηξη λυσοσώματος-ενδοσώματος.

Χρησιμοποιώντας πλήρη εξωαλληλουχία, η πρόσφατη μελέτη μας ανέφερε ομοζυγωτία για μια παραλλαγή του VPS11 (C846G) με λάθος νόημα σε πέντε άτομα με σύνδρομο λευκοεγκεφαλοπάθειας [14].

Η μελέτη περαιτέρω δείχνει ότι η μετάλλαξη C846G στο VPS11 εμφανίζει απώλεια λειτουργίας στο μονοπάτι της αυτοφαγίας στα ανθρώπινα κύτταρα και ότι το ζέβρα που φέρει μετάλλαξη VPS11 παρουσιάζει σημαντική μείωση στη μυελίωση του ΚΝΣ [14]. Η μελέτη αποκαλύπτει ένα ελάττωμα στη διαμεσολαβούμενη από VPS11-οδό διακίνησης αυτοφαγίας-λυσοσωμάτων ως υποκείμενο μηχανισμό για ορισμένες μορφές λευκοεγκεφαλοπάθειας.

Παιδική αταξία

Η παιδική αταξία είναι μια σπάνια ασθένεια που οδηγεί σε δυσκολίες ασυντονισμού και κινήσεων, καθώς και γνωστικά προβλήματα και αναπτυξιακή καθυστέρηση στα παιδιά [22].

Μια πρόσφατη μελέτη εντόπισε μια ομόζυγη εσφαλμένη μετάλλαξη στο ATG5, ένα γονίδιο πυρήνα στην αυτοφαγία, σε δύο αδέρφια με συγγενή αταξία [22]. Τα κύτταρα που προέρχονται από τα άτομα εμφανίζουν ελαττώματα στη δραστηριότητα της αυτοφαγίας [22].

Οι ζυμομύκητες που φιλοξενούν μια ομόζυγη μετάλλαξη του ATG5 εμφανίζουν χαμηλότερα επίπεδα αυτοφαγίας σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα [22].

Περαιτέρω πειράματα καταδεικνύουν ότι η εισαγωγή του άγριου τύπου ATG5, αλλά όχι μεταλλαγμένης μορφής, σε μύγες που δεν διαθέτουν fy ATG5 μπορεί να αποκαταστήσει την κανονική κίνηση [22]. Τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η μετάλλαξη στο ATG5 είναι υπεύθυνη για τα συμπτώματα της παιδικής αταξίας.

Πρωτοπαθής μικροκεφαλία

Η πρωτοπαθής μικροκεφαλία είναι μια συγγενής νευροαναπτυξιακή διαταραχή που χαρακτηρίζεται από μειωμένη περιφέρεια κεφαλής και όγκο εγκεφάλου [23].

Χρησιμοποιώντας ολόκληρη την ανάλυση εξωαλληλουχίας, μια πρόσφατη μελέτη εντόπισε μια κυρίαρχη μετάλλαξη στο ALFY, που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη ικριώματος αυτοφαγίας, ως αιτιολογική μετάλλαξη στην πρωτοπαθή μικροκεφαλία[23].

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι διαγονιδιακές μύγες με υπερέκφραση του μεταλλαγμένου ανθρώπινου ALFY ανακεφαλαιώνουν τον φαινότυπο της μικροκεφαλίας σε ανθρώπους ασθενείς [23]. Περαιτέρω πειράματα καταδεικνύουν ότι το ALFY άγριου τύπου, αλλά όχι το μεταλλαγμένο ανθρώπινο ALFY, ελέγχει την αφαίρεση των συσσωματωμάτων DVL3 για τη ρύθμιση της σηματοδότησης Wnt [23].

Πρόσφατα, οι Mason et al. έχουν αναφέρει ότι η εξάλειψη της έκφρασης του ALFY σε εγκεφάλους ποντικών προκαλεί αναπτυξιακή αξονική συνδεσιμότητα και βλάπτει τον σχηματισμό των μείζονος πρόσθιου εγκεφάλου [24].

Συλλογικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η μεσολαβούμενη από το ALFY αυτοφαγία παίζει κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη του ανθρώπινου εγκεφάλου και της μικροκεφαλίας.

For more information:1950477648nn@gmail.com