Σπειραματονεφρίτιδα σχετιζόμενη με κυτταροπλασματικό αντίσωμα κατά των ουδετερόφιλων που περιπλέκει τη θεραπεία με υδραλαζίνη

Για περισσότερες πληροφορίες:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 και Glen S. Markowitz

1 Τμήμα Παθολογίας, Ιατρικό Κέντρο Irving University Columbia, Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη, Η.Π.Α.

2 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Irving Medical Center, Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη, Η.Π.Α.

Αφηρημένη

Η υδραλαζίνη, μια ευρέως χρησιμοποιούμενη θεραπεία για την υπέρταση και την καρδιακή ανεπάρκεια, μπορεί να προκαλέσει αυτοάνοση νόσο, συμπεριλαμβανομένης της σπειραματονεφρίτιδας που σχετίζεται με το κυτταροπλασματικό αντίσωμα κατά των ουδετερόφιλων (ANCA-GN). Εντοπίσαμε 80 περιπτώσεις ANCA-GN που περιπλέκει τη θεραπεία με υδραλαζίνη, αντιπροσωπεύοντας το 4,3 τοις εκατό (80/1858 βιοψίες) των ANCA-GN που διαγνώστηκαν μεταξύ 2006 και 2019. Πάνω από τα τρία τέταρτα των ασθενών έλαβαν υδραλαζίνη για τουλάχιστον ένα έτος, με μέση ημερήσια δόση περίπου 250 mg/ημέρα. Η δοκιμή ANCA αποκάλυψε οροθετικότητα p-ANCA/μυελοϋπεροξειδάση-ANCA στο 98 τοις εκατό, συμπεριλαμβανομένου 39 τοις εκατό με διπλή p-ANCA μυελοϋπεροξειδάση-ANCA και cANCA/αντι-πρωτεϊνάση {{21 }}Θετικότητα ANCA, που συχνά συνοδεύεται από αντιπυρηνικό αντίσωμα (89 τοις εκατό ), αντίσωμα κατά της ιστόνης (98 τοις εκατό ) και υποσυμπληρωμαιμία (58 τοις εκατό ). Η βιοψία νεφρού αποκάλυψε νεκρωτική και μισογυνική σπειραματονεφρίτιδα, παρόμοια με την πρωτοπαθή ANCA-GN, αλλά σημαντικά λιγότερο συχνά ανοσοάνοση (77 έναντι 100 τοις εκατό) και πιο συχνά σχετίζεται με μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα (30 έναντι 5 τοις εκατό), εναποθέσεις πυκνότητας ηλεκτρονίων (62 έναντι 20 τοις εκατό), και ενδοθηλιακά σωληναριδικά εγκλείσματα (11 χρόνια, 0 τοις εκατό). όλες τις σημαντικές διαφορές. Κατά την παρακολούθηση, 42 από τους 51 ασθενείς έλαβαν επαγωγή

ανοσοκαταστολή:19 έφτασε στα συνδυασμένα τελικά σημεία τουνεφρόαποτυχίαή θάνατο και 32 είχαν μέση κρεατινίνη 1,49 mg/dL στην τελευταία παρακολούθηση. Έτσι, το ANCA-GN που σχετίζεται με την υδραλαζίνη συχνά εμφανίζει επικαλυπτόμενα κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά ήπιας σπειραματονεφρίτιδας ανοσοσυμπλέγματος που μοιάζει με νεφρίτιδα λύκου. Με τη διακοπή της υδραλαζίνης και της ανοσοκαταστολής, τα αποτελέσματα είναι παρόμοια με το πρωτογενές ANCA-GN.

Το Cistanch μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία των νεφρών

Η θεραπεία με ορισμένα φάρμακα ή η έκθεση σε αυτά μπορεί να προκαλέσει τη δημιουργία αυτοαντισωμάτων και κλινικών αυτοάνοσων νοσημάτων που επηρεάζουν τηννεφρά, συμπεριλαμβανομένης της μεσολαβούμενης από ανοσοσύμπλεγμα ή της αυτοάνοσης σπειραματονεφρίτιδας (GN) και της μεμβρανώδους σπειραματοπάθειας.1 Η κλινική επίγνωση της αυτοάνοσης νόσου που προκαλείται από φάρμακα είναι σημαντική δεδομένης της ανάγκης διακοπής του επιθετικού παράγοντα στη διαχείριση αυτών των καταστάσεων. Φάρμακα που σχετίζονται με αγγειίτιδα (AAV) που σχετίζεται με το κυτταροπλασματικό αντίσωμα κατά των ουδετερόφιλων (ANCA) περιλαμβάνουν προπυλθειουρακίλη, κοκαΐνη νοθευμένη με λεβαμισόλη, αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκου-x και υδραλαζίνη.

Η υδραλαζίνη, ένα αρτηριακό αγγειοδιασταλτικό, χρησιμοποιείται ευρέως ως αντιυπερτασικός παράγοντας και στη διαχείριση της καρδιακής ανεπάρκειας. Η αυτοανοσία που προκαλείται από φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου του AAV που προκαλείται από φάρμακα και του λύκου που προκαλείται από φάρμακα, είναι μια από καιρό αναγνωρισμένη πιθανή επιπλοκή της χρήσης υδραλαζίνης. Ο επαγόμενος από φάρμακα λύκος εμφανίζεται στο 59 τοις εκατό έως 10 τοις εκατό των ασθενών που λαμβάνουν υδραλαζίνη και χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη αντιπυρηνικών αυτοαντισωμάτων (ANAs) και αντισωμάτων αντι-ιστόνης και συμπτώματα που περιλαμβάνουν μυαλγίες, πυρετό και οροσίτιδα. Η νεφρική συμμετοχή είναι ασυνήθιστη. Το AAV φαίνεται να είναι μια σπάνια επιπλοκή, με<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

Η κλινική πορεία του AAV που σχετίζεται με την υδραλαζίνη κυριαρχείται από ταχέως εξελισσόμενο GN. Η εξωνεφρική νόσος, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονικής συμμετοχής, είναι σπάνια. Εκτός από το MPO-ANCA υψηλού τίτλου, η ορολογική αξιολόγηση τυπικά αποκαλύπτει θετικά αυτοαντισώματα ANA και αντι-ιστονών και υποσυμπληρωμενιαιμία. Οι περιγραφές του αποδεδειγμένου με βιοψία ANCA-GN που σχετίζεται με την υδραλαζίνη περιορίζονται σε μεγάλο βαθμό σε αναφορές περιστατικών και μικρές σειρές περιστατικών, τα περισσότερα τα οποία αποκαλύπτουν μικρό-άνοσο νεκρωτικό και μισοφέγγαρο ΓΝ. Ωστόσο, λείπουν συστηματικές και λεπτομερείς περιγραφές ιστολογικών, ανοσοφθορισμού (IF) και υπερδομικών ευρημάτων, καθώς και συγκρίσεις με το πρωτογενές ANCA-GN και αναφορές για μακροχρόνια παρακολούθηση. Στο παρόν, αναφέρουμε 80 ασθενείς που διαγνώστηκαν με ANCA-GN ενώ λάμβαναν υδραλαζίνη, τη μεγαλύτερηνεφρόσειρά βιοψιών μέχρι σήμερα, παρέχοντας λεπτομερείς περιγραφές κλινικοπαθολογικών ευρημάτων και μακροχρόνια παρακολούθηση. Συγκρίνουμε επίσης βασικά κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά με μια ομάδα ελέγχου πρωτογενούς ANCA-GN.

ΜΕΘΟΔΟΙ

Όλα γηγενείςνεφρόβιοψίες με διάγνωση GN που σχετίζεται με το ANCA που προστέθηκαν στο Εργαστήριο Νεφρικής Παθολογίας του Πανεπιστημίου Κολούμπια από το 2006 έως το 2019 εξετάστηκαν για ιστορικό θεραπείας με υδραλαζίνη πριν από τη νεφρική βιοψία. Τα κριτήρια συμπερίληψης περιελάμβαναν: (i) κυρίαρχα μικροσκοπικά ευρήματα φωτός νεκρωτικού και μισοφέγγαρου GN· (ii) οροθετικότητα ANCA. και (i) ιστορικό θεραπείας με υδραλαζίνη. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιελάμβαναν γνωστό ιστορικό ΑΑΒ, συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ή άλλη αυτοάνοση/ νόσο του συνδετικού ιστού πριν από τη θεραπεία με υδραλαζίνη, την έναρξη της θεραπείας με υδραλαζίνη μόνο κατά τη στιγμή της αρχικής εμφάνισης με οξείανεφρόβλάβη, και γνωστή έκθεση σε άλλα φάρμακα που σχετίζονται με AAV (συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με προπυλθειουρακίλη, κοκαΐνη ή παράγοντα κατά του όγκου νέκρωσης-2). Εβδομήντα πέντε διαδοχικές βιοψίες από το 2016 που δείχνουν πρωτογενή ANCA-GN, ελλείψει τεκμηριωμένης

Το Cistanche μπορεί να θεραπεύσεινεφρόνόσος

Το ιστορικό θεραπείας με υδραλαζίνη χρησιμοποιήθηκε ως ομάδα σύγκρισης επιλεγμένων αρχικών κλινικών και δημογραφικών χαρακτηριστικών καθώς και παθολογικών ευρημάτων. Βιοψίες από ασθενείς με τεκμηριωμένη έκθεση σε υδραλαζίνη, προπυλοθειουρακίλη, κοκαΐνη ή παράγοντα κατά της νέκρωσης του όγκου-2. Η θεραπεία αποκλείστηκε από την ομάδα σύγκρισης, όπως και βιοψία με επικαλυπτόμενες ορολογικές ή IF ενδείξεις αντισπειραματικής βασικής μεμβράνης νεφρίτιδας.

ΟλανεφρόΟι βιοψίες υποβλήθηκαν σε επεξεργασία σύμφωνα με τυπικές τεχνικές για μικροσκοπία φωτός, IF και ηλεκτρονική μικροσκοπία και ερμηνεύτηκαν από 1 από τους 6 παθολόγους νεφρών. Για το IF, 3-μm κατεψυγμένες τομές χρωματίστηκαν με συζευγμένη με ισοθειοκυανική φλουορεσκεΐνη κουνελιού αντι-ανθρώπινη IgG, IgM, IgA, C3, Clq και K και ελαφριά αλυσίδα 入 (Dako).

Οι νεφρολόγοι που υποβλήθηκαν παρείχαν τις ακόλουθες πληροφορίες: δημογραφικά στοιχεία του ασθενούς, ιατρικό ιστορικό, συστηματικά ευρήματα εξωνεφρικού AAV, διάρκεια χρήσης υδραλαζίνης, ημερήσια δόση υδραλαζίνης τη στιγμή τηςνεφρό biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 κύτταρα/πεδίο υψηλής ισχύος), αντιπυρηνικό αντίσωμα, αντισώματα αντι-ιστόνης, αντισώματα δίκλωνου DNA, συμπληρώματα ορού, κυτταροπλασματικά αντισώματα κατά των ουδετερόφιλων, αντιπηκτικό του λύκου και αντισώματα κατά της καρδιολιπίνης. Επιπλέον, ελήφθησαν πληροφορίες παρακολούθησης σχετικά με επαναλαμβανόμενους ορολογικούς ελέγχους κρεατινίνης ορού και τον τύπο της θεραπείας.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 τοις εκατό ),3); (vii) βαθμός αγγειακής σκλήρυνσης (κλίμακα,0-3); (vi)παρουσία συνυπάρχουσας διαδικασίας νόσου· (ix) ένταση χρώσης IF (κλίμακα,{{{ 3}} συν );(x)παρουσία και θέση εναποθέσεων πυκνότητας ηλεκτρονίων. και (xi)παρουσία ή απουσία ενδοθηλιακών σωληναριδικών εγκλεισμών. Οι ιστοπαθολογικές ταξινομήσεις εκχωρήθηκαν σύμφωνα με το σχήμα που περιγράφεται από τους Berden et al. Το Pauci-immune ορίστηκε ως χρώση μικρότερη ή ίση με 1 συν ένταση για όλα τα άνοσα αντιδρώντα, σε μια κλίμακα έντασης που βαθμολογείται από 0 έως 3 συν.

Τα βασικά χαρακτηριστικά για τους ασθενείς παρουσιάστηκαν περιγραφικά, με μέσο όρο ± SD για συνεχείς μεταβλητές και ποσοστό για τις κατηγορικές μεταβλητές. Συγκρίναμε τις αρχικές κλινικές παραμέτρους και τις παραμέτρους βιοψίας μεταξύ ασθενών με ANCA GN που σχετίζεται με υδραλαζίνη και μιας ομάδας σύγκρισης με πρωτογενή GN που σχετίζεται με ANCA χρησιμοποιώντας ένα 2-δείγμα τεστ Wilcoxon rank-sum(Mann-Whitney) για συνεχείς μεταβλητές και την ακριβή Fisher δοκιμή για κατηγορικές μεταβλητές. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας STATA έκδοση 12.1 (StataCorp).

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Θεσμικής Αναθεώρησης του Ιατρικού Κέντρου Irving του Πανεπιστημίου Κολούμπια.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Εντοπίσαμε 80 ασθενείς που ανέπτυξαν αποδεδειγμένο με βιοψία νεφρού ANCA-GN, όλοι τους λάμβαναν υδραλαζίνη πριν από την παρουσίαση, αντιπροσωπεύοντας το 4,3 τοις εκατό (80/1858 βιοψίες) όλων των ANCA-GN που διαγνώστηκαν μεταξύ 2006 και 2019 στο ιατρείο μας. Τα κλινικά δεδομένα τη στιγμή της βιοψίας παρέχονται στον Πίνακα 1. Η μέση ηλικία ήταν 69 έτη και το 61 τοις εκατό των ασθενών ήταν γυναίκες. Η κοόρτη αυτοπροσδιορίστηκε ως 69 τοις εκατό Λευκός, 16 τοις εκατό Μαύρος και 6 τοις εκατό Latinx. Διάρκεια χρήσης υδραλαζίνης πριννεφρόΗ βιοψία ήταν διαθέσιμη για 47 ασθενείς (59 τοις εκατό) στους οποίους το χρονικό διάστημα ήταν<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 μήνες σε 7 (15 τοις εκατό). Ημερήσιες δόσεις υδραλαζίνης τη στιγμή τηςνεφρόβιοψία ήταν διαθέσιμη από 30 ασθενείς, με μέσο όρο 254 ± 88 mg/ημέρα.

Η μέση κρεατινίνη ορού τη στιγμή της βιοψίας ήταν 4,3 mg/dl. Δεκατρείς ασθενείς (16 τοις εκατό ο) ήταν εξαρτημένοι από την αιμοκάθαρση κατά την παρουσίαση. Η μέση πρωτεϊνουρία ήταν 2,6 g/ημέρα ή g/g ανά 24-ώρα συλλογής ή αναλογία πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων κηλίδων. ΑΝΑ και δίκλωνα αντισώματα DNA ανιχνεύθηκαν στο 89 τοις εκατό (66 από 74) και στο 45 τοις εκατό (22 από 49) των ασθενών που εξετάστηκαν, αντίστοιχα. Ανιχνεύθηκε αντίσωμα κατά της ιστόνης σε όλους σχεδόν τους ασθενείς που εξετάστηκαν (45 από 46 [98 τοις εκατό ]). Η υποσυμπληρωμαιμία ήταν παρούσα στο 58 τοις εκατό (38 από 66) των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων 28 με καταθλιπτικό C3 και C4, 8 με καταθλιπτικό C3 μόνο και 2 με καταθλιπτικό C4 μόνο. Αντιπηκτικά και αντι-καρδιολιπινικά αντισώματα κατά του λύκου ανιχνεύθηκαν σε 5 από 10 (50 τοις εκατό ) και 1 λίτρο από 16 (69 τοις εκατό ο) ασθενείς, αντίστοιχα. Όλοι οι ασθενείς ήταν θετικοί στο ANCA. Συγκεκριμένα, 47 ασθενείς (59 τοις εκατό) ήταν θετικοί για p-ANCA και/ή αντίσωμα MPO μόνο, 31 (39 τοις εκατό 6) ήταν θετικοί σε διπλό ANCA και 2 (2,5 τοις εκατό) ήταν θετικοί για c-ANCA και/ή πρωτεϊνάση 3 ( PR3) μόνο αντίσωμα. Όλοι οι ασθενείς είχαν αρνητικό τεστ για αντισώματα κατά της βασικής μεμβράνης των σπειραμάτων. Κατά τη στιγμή της βιοψίας νεφρού, 14 ασθενείς (18 τοις εκατό) είχαν τεκμηριωμένα κλινικά και/ή ακτινολογικά στοιχεία πνευμονικής συμμετοχής (συμπεριλαμβανομένων 5 με αιμόπτυση), 3 (3,8 τοις εκατό) είχαν πορφυρικό δερματικό εξάνθημα και 2 (2,5 τοις εκατό) είχαν κλινική ενδείξεις προσβολής του ανώτερου αεραγωγού από αγγειίτιδα.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 τοις εκατό ) σε 11 βιοψίες (14 τοις εκατό ). Ο συνολικός μέσος βαθμός διάμεσης ίνωσης και σωληναριακής ατροφίας ήταν 32 τοις εκατό, η μέση διάμεση φλεγμονή ήταν 1,6 (βαθμολόγηση 0-3) και η μέση αρτηριοσκλήρωση ήταν 1,9 (βαθμολόγηση 0-3). Νεκρωτική αρτηρίτιδα παρατηρήθηκε μόνο σε 3 βιοψίες (3,8 τοις εκατό). Τα ευρήματα νεκρωτικής και μισοφέγγενης GN επιτέθηκαν σε αλλαγές υποβάθρου της διαβητικής σπειραματοσκλήρωσης σε 15 βιοψίες (19 τοις εκατό).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >1þ χρώση έντασης (κλίμακα, 0–3þ) για τουλάχιστον ένα ανοσοποιητικό αντιδραστήριο, συμπεριλαμβανομένου IgG (16 από 18 [89 τοις εκατό ]· μέση ένταση, 1,9 0.9), IgM (16 από 18 [89 τοις εκατό ], μέση ένταση, 1,6 ± 0,7), IgA (4 από 18 [22 τοις εκατό ], μέση ένταση, 1,8 ± 1,1), C3 (18 από 18 [1{{3{{38 }}}}0 τοις εκατό ]· μέση ένταση, 1,7 0,7) ή C1 (5 από 18 [28 τοις εκατό ]· μέση ένταση, 1,4 ± 0,6) (Εικόνα 1γ). Οι περισσότερες ήταν IgG κυρίαρχες ή συνεπικρατούσες. Καμία από τις 80 βιοψίες δεν έδειξε χρώση πλήρους κατοικίας ή γραμμική χρώση βασικής μεμβράνης σπειραματικής μεμβράνης για IgG τυπική για νεφρίτιδα κατά της βασικής μεμβράνης κατά των σπειραμάτων. Πέντε βιοψίες (6,3 τοις εκατό ) εμφάνισαν κοκκώδη ανοσολογική χρώση για IgG και συμπλήρωμα που αφορούσε τα σωληναρισιακά και/ή τα αγγειακά διαμερίσματα, κανένα από τα οποία δεν ταξινομήθηκε ως ασθενές.

Ηλεκτρονική μικροσκοπία πραγματοποιήθηκε σε 74 βιοψίες, από τις οποίες οι 46 (62 τοις εκατό) είχαν ανιχνεύσιμες εναποθέσεις πυκνότητας ηλεκτρονίων. Οι μεσαγγειακές αποθέσεις ήταν πιο συχνές (61 τοις εκατό [45 από 74]) και κυμαίνονταν από τμηματικές έως παγκόσμιες (Εικόνα 1δ). Οι υποενδοθηλιακές (28 τοις εκατό [21 από 74]) και οι υποεπιθηλιακές (18 τοις εκατό [13 από 74]) αποθέσεις ήταν λιγότερο συχνές και ήταν πάντα τμηματικές. Μεταξύ των 62 βιοψιών με ανοσία μικροσκοπίου, πραγματοποιήθηκε ηλεκτρονική μικροσκοπία σε 55 και έδειξε ανιχνεύσιμες ανοσολογικές εναποθέσεις σε 23 (42 τοις εκατό). Ενδοθηλιακά σωληναριδικά εγκλείσματα.

Συγκρίναμε κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά του ANCA-GN που σχετίζεται με την υδραλαζίνη με 75 διαδοχικές βιοψίες από ένα μόνο έτος που διαγνώστηκαν ως πρωτογενές ANCA-GN. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην κατανομή ηλικίας και φύλου (Πίνακας 3). Σε σύγκριση με το πρωτογενές ANCA-GN, οι ασθενείς με ANCA-GN που σχετίζεται με την υδραλαζίνη είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό θετικότητας ANA (89 τοις εκατό έναντι 19 τοις εκατό, P < {{10}}.0{19}}{19}}{19}}{19}="" {26}}1)="" και="" η="" υποσυμπληρωμαιμία="" (58="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 9,3="" τοις="" εκατό,="" p="">< 0.001),="" ήταν="" πιο="" πιθανό="" να="" είναι="" διπλά="" θετικά="" anca="" (39="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 3="" τοις="" εκατό,="" p="">< 0,001),="" και="" ήταν="" λιγότερο="" πιθανό="" να="" είναι="" θετικοί="" μόνο="" για="" το="" αντίσωμα="" c-anca/pr3="" (2,5="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 29="" τοις="" εκατό,="" ρ="">< 0,001).="" σε="" σύγκριση="" με="" το="" πρωτογενές="" anca-gn,="" το="" anca-gn="" που="" σχετίζεται="" με="" την="" υδραλαζίνη="" ήταν="" πιο="" συχνά="" εστιακή="" τάξη="" και="" λιγότερο="" συχνά="" σκληρωτική="" τάξη,="" σύμφωνα="" με="" τους="" berden="" et="" al.="" σύστημα="" ταξινόμησης.8="" η="" μεσαγγειακή="" υπερκυτταρικότητα="" ήταν="" πιο="" συχνή="" σε="" ασθενείς="" που="" λάμβαναν="" υδραλαζίνη="" (30="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 5,3="" τοις="" εκατό,="" p="">< 0,001).="" ο="" πολλαπλασιασμός="" των="" ενδοτριχοειδών="" και="" τα="" μεμβρανώδη="" χαρακτηριστικά="" ήταν="" σπάνια="" αλλά="" και="" πιο="" συχνά.="" ωστόσο,="" αυτό="" δεν="" είχε="" στατιστική="" σημασία="" (7,5="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 1,3="" τοις="" εκατό="" [p="0,06]" και="" 2,5="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 0="" τοις="" εκατό="" [p="0.2]," αντίστοιχα).="" οι="" βιοψίες="" από="" ασθενείς="" που="" λάμβαναν="" υδραλαζίνη="" ήταν="" λιγότερο="" συχνά="" άνοσες="" με="" if="" (78="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 100="" τοις="" εκατό=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Τα δεδομένα παρακολούθησης (Πίνακας 4) ήταν διαθέσιμα από 51 ασθενείς (64 τοις εκατό), με διάμεση διάρκεια 15,2 μήνες. Η Hydralazine διακόπηκε σε όλους τους ασθενείς. Σαράντα δύο έλαβαν επαγωγική ανοσοκατασταλτική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων κορτικοστεροειδών σε 41 (80 τοις εκατό), κυκλοφωσφαμίδης σε 13 (26 τοις εκατό), ριτουξιμάμπης σε 29 (57 τοις εκατό), πλασμαφαίρεσης σε 9 (18 τοις εκατό) και μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε 2 (3,9 τοις εκατό) .Συγκεκριμένα, μεταξύ των 42 ασθενών που έλαβαν ανοσοκαταστολή, οι 27 έλαβαν rituximab, 11 έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη, 2 έλαβαν και τους δύο παράγοντες και 2 δεν έλαβαν κανέναν από τους 2 παράγοντες. Οκτώ ασθενείς (16 τοις εκατό) έλαβαν θεραπεία συντήρησης, συμπεριλαμβανομένης της αζαθειοπρίνης σε 6 (12 τοις εκατό) και της μυκοφαινολάτης μοφετίλ σε 2 (3,9 τοις εκατό). Κατά την περίοδο παρακολούθησης. 14 ασθενείς (27 τοις εκατό ) προχώρησαν στο τελικό στάδιονεφρόνόσος(ESKD) και 11 (21 τοις εκατό ) έληξαν, συμπεριλαμβανομένων 6 που έφτασαν στο ESKD πριν από το θάνατο. Έτσι, 19 από τους 51 ασθενείς (37 τοις εκατό ) έφτασαν στο συνδυασμένο τελικό σημείο θανάτου ή ESKD. Μεταξύ των υπόλοιπων 32 ασθενών, η μέση κρεατινίνη ορού στο τέλος της παρακολούθησης ήταν 1,49 (εύρος, 1.18-1,97) mg/dl. Σε επαναλαμβανόμενες δοκιμές, οι οποίες ακολούθησαν τη διακοπή της θεραπείας με υδραλαζίνη, 11 από τους 16 ασθενείς (69 τοις εκατό ) με διαθέσιμα δεδομένα είχαν θετικό ΑΝΑ και 2 από τους 9 ασθενείς (22 τοις εκατό) είχαν υποσυμπληρωμαιμία. Δεκαέξι από τους 30 ασθενείς (53 τοις εκατό ) παρέμειναν θετικοί στο ANCA κατά τον χρόνο της τελευταίας παρακολούθησης, με διάμεσο (εύρος) παρακολούθησης 237(25-1144) ημερών, συμπεριλαμβανομένων 14 με Θετικότητα αντισώματος p-ANCA και/ή MPO και 2 με διπλή θετικότητα ANCA. Μεταξύ 9 ασθενών που δεν έλαβαν επαγωγική ανοσοκαταστολή, 3 (33 τοις εκατό ) έφθασαν στο συνδυασμένο τελικό σημείο θανάτου ή ESKD. Οι υπόλοιποι ασθενείς είχαν διάμεση κρεατινίνη 1,5 mg/dl (εύρος, 1.{34}},0 mg/ημέρα), όλοι είχαν βιοψίες ταξινομημένες ως Berden κατηγορίας 2 (δηλαδή εστιακή νόσο).

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Αναφέρουμε τη μεγαλύτερη σειρά ANCA GN που σχετίζεται με την υδραλαζίνη, συμπεριλαμβανομένης της κλινικής εικόνας, των ευρημάτων βιοψίας νεφρού και της κλινικής παρακολούθησης. Αυτές οι περιπτώσεις αντιπροσώπευαν το 4,3 τοις εκατό του συνόλου του ANCA-GN που διαγνώστηκε στο ιατρείο μας κατά την περίοδο της μελέτης. Οι ασθενείς με ANCA-GN που σχετίζεται με την υδραλαζίνη είχαν μέση ηλικία 69 ετών, ελαφρά επικράτηση γυναικών (61 τοις εκατό), ήταν πιο συχνά λευκοί (68 τοις εκατό) και παρουσίαζαν ταχέως προοδευτικό GN. Η εξωνεφρική συμμετοχή ήταν εξαιρετική, με ενδείξεις πνευμονικής προσβολής που σημειώθηκαν στο 18 τοις εκατό των ασθενών. Σε αντίθεση με τη συνήθη μορφή του ANCA-GN, οι ασθενείς με ANCA-GN που σχετίζεται με την υδραλαζίνη ήταν συχνά θετικοί σε ANA και υποσυμπληρωμαιμία. Η δοκιμή ANCA αποκάλυψε οροθετικότητα p-ANCA/ MPO-ANCA στο 98 τοις εκατό, συμπεριλαμβανομένου του 39 τοις εκατό με διπλή θετικότητα p-ANCA/MPO-ANCA και c-ANCA/PR3-ANCA. απομονωμένο c-ANCA/PR3-Η θετικότητα του ANCA ήταν σπάνια (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Η σχεδόν καθολική ανίχνευση αντισωμάτων αντι-ιστονών στο ANCA-GN που σχετίζεται με την υδραλαζίνη υποδηλώνει επικάλυψη με λύκο που προκαλείται από την υδραλαζίνη. Σε όλες τις περιπτώσεις, τα κυρίαρχα μικροσκοπικά ευρήματα φωτός ήταν νεκρωτικά και μισοφέγγαρα GN. Σε σύγκριση με τη συνήθη μορφή του ANCA-GN, ωστόσο, αυτές οι βιοψίες ήταν λιγότερο συχνά άνοσες (78 τοις εκατό έναντι 100 τοις εκατό, P < 0).{{2{="" {21}}}}01),="" και="" είχε="" πιο="" συχνή="" μεσαγγειακή="" υπερκυτταρικότητα="" (30="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 5="" τοις="" εκατό,="" p=""><0,001), ανιχνεύσιμα="" εναποθέσεις="" πυκνότητας="" ηλεκτρονίων="" (62="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 20="" τοις="" εκατό,="" p=""><0,001) και="" ενδοθηλιακά="" σωληναριδικά="" εγκλείσματα="" (11="" τοις="" εκατό="" έναντι="" 0="" τοις="" εκατό,="" p="" ¼="" 0,005).="" στο="" πλαίσιο="" των="" άλλων="" θετικών="" αυτοάνοσων="" ορολογιών,="" αυτά="" τα="" ευρήματα="" υποδηλώνουν="" anca-gn="" με="" ταυτόχρονα="" χαρακτηριστικά="" της="" διεθνούς="" εταιρείας="" νεφρολογίας/νεφρικής="" παθολογικής="" εταιρείας="" κατηγορίας="" ι/ιι="" νεφρίτιδα="" λύκου.="" σε="" εξαιρετικές="" περιπτώσεις="" εμφάνισαν="" επίσης="" ήπια="" τμηματικά="" ενδοτριχοειδή="" πολλαπλασιαστικά="" (7="" τοις="" εκατό,="" παρόμοια="" με="" νεφρίτιδα="" λύκου="" κατηγορίας="" iii)="" ή="" μεμβρανώδη="" (3="" τοις="" εκατό,="" παρόμοια="" με="" νεφρίτιδα="" λύκου="" κατηγορίας="" v).="" σε="" όλες="" τις="" περιπτώσεις,="" ωστόσο,="" ο="" βαθμός="" της="" νέκρωσης="" και="" του="" σχηματισμού="" ημισελήνου="" ήταν="" δυσανάλογος="" με="" (i)="" τον="" βαθμό="" πολλαπλασιασμού="" των="" ενδοτριχοειδών="" και="" (ii)="" το="" βάρος="" των="" υποενδοθηλιακών="" ανοσολογικών="" εναποθέσεων,="" συνηγορώντας="" υπέρ="" του="" παθογόνου="" ρόλου="" του="" anca="" σε="" όλες="" τις="" περιπτώσεις.="" έχουμε="" παρατηρήσει="" στο="" παρελθόν="" παρόμοια="" ευρήματα="" σε="" σπάνιους="" ασθενείς="" που="" δεν="" λαμβάνουν="" υδραλαζίνη,="" αλλά="" με="" νεφρίτιδα="" λύκου="" και="" ευρήματα="" βιοψίας="" με="" εμφανή="" νέκρωση="" και="" σχηματισμό="">

Εκτός από τη διακοπή της υδραλαζίνης, 42 από τους 51 ασθενείς (82 τοις εκατό ) έλαβαν επαγωγική ανοσοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένων κορτικοστεροειδών (80 τοις εκατό ), κυκλοφωσφαμίδης (26 τοις εκατό ), ριτουξιμάμπης (57 τοις εκατό ), πλασμαφαίρεσης (18 τοις εκατό ) και μυκοφαινολικού μοφετίλ (3 τοις εκατό) . Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με το πρωτογενές ANCA-GN, με το 37 τοις εκατό των ασθενών να φθάνουν στο συνδυασμένο τελικό σημείο ESKD ή θανάτου. Για παράδειγμα, στη μελέτη PEXIVAS που ολοκληρώθηκε πρόσφατα, ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία ή ESKD συνέβη σε περίπου 30 τοις εκατό των ατόμων,10 και στη μελέτη RITUXIVAS, στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς ANCA-GN με παρόμοια σοβαρές εκδηλώσεις όπως οι περιπτώσεις στην κοόρτη μας, θνησιμότητα στο 1 έτος πλησίασε το 20 τοις εκατό .11 Στο υπόλοιπο 63 τοις εκατό (32 από 51) των ασθενών, τα αποτελέσματα ήταν ευνοϊκά, με μέση κρεατινίνη ορού στο τέλος της παρακολούθησης 1,49 mg/dl. Η ευνοϊκή έκβαση στους περισσότερους ασθενείς μπορεί εν μέρει να εξηγηθεί από την επικράτηση βιοψιών που ταξινομούνται ως "εστιακές" σύμφωνα με την ταξινόμηση Berden.8 Παρόμοια αποτελέσματα έχουν αναφερθεί προηγουμένως σε μικρότερες σειρές GN που προκαλείται από υδραλαζίνη.6,12 Αυτά τα ευνοϊκά αποτελέσματα, μαζί με Το σχετικά υψηλό ποσοστό (53 τοις εκατό [16/30]) επίμονης θετικότητας ANCA παρά τη διακοπή της υδραλαζίνης στη σειρά μας, καταδεικνύει τη σημασία της ανοσοκαταστολής στη διαχείριση του ANCA-GN που σχετίζεται με την υδραλαζίνη.

Cistancheείναι καλό γιανεφρόλειτουργία

Περισσότεροι από τα τρία τέταρτα των ασθενών της σειράς μας λάμβαναν υδραλαζίνη για τουλάχιστον 1 χρόνο, με μέση ημερήσια δόση περίπου 250 mg/ημέρα τη στιγμή της βιοψίας. Μια βιβλιογραφική ανασκόπηση του 2009 εντόπισε 68 αναφορές υδραλαζίνης AAV, με δόση υδραλαζίνης που κυμαίνεται από 50 έως 200 mg/ημέρα και διάρκεια θεραπείας από 1 έως 14 χρόνια.13 Σε μια άλλη σειρά 12 ασθενών, η θεραπεία κυμάνθηκε από 12 έως 48 μήνες, με αθροιστική δόσεις από 36 έως 324 g κατά τη στιγμή της διάγνωσης.

Υπάρχουν πολλές υποθέσεις σχετικά με τον μηχανισμό της επαγόμενης από την υδραλαζίνη αυτοανοσίας. Η έκφραση των αντιγόνων MPO και PR3 μπορεί να αυξηθεί ως συνέπεια της επαγόμενης από την υδραλαζίνη αντιστροφής της επιγενετικής σίγησης. Σε ασθενείς με αγγειίτιδα ANCA, τα γονίδια MPO και PRTN3 (που κωδικοποιούν MPO και PR3, αντίστοιχα) υπερεκφράζονται ως αποτέλεσμα επιγενετικής δυσρύθμισης στα περιφερικά ουδετερόφιλα σε σύγκριση με ασθενείς σε ύφεση και υγιείς μάρτυρες.14 Η ιστόνη H3K27me3 εξαντλείται στους γενετικούς τόπους PR3 και MPO σε ουδετερόφιλα ασθενών με αγγειίτιδα ANCA λόγω αυξημένων επιπέδων απομεθυλάσης JMJD3 και αποτυχίας του RUNX3 να στρατολογήσει το EZH2, το οποίο είναι υπεύθυνο για τη μεθυλίωση του H3K27me3. μεθυλοτρανσφεράση.16 Αυτή η ιδιότητα θα μπορούσε να προάγει τον AAV αντιστρέφοντας την επιγενετική σίγηση του PR3 και του MPO. Μεταβλητοί ρυθμοί μεταβολισμού φαρμάκου θα μπορούσαν επίσης να προάγουν την ευαισθησία σε ασθένειες μεταξύ των αργών ακετυλωτών της υδραλαζίνης.3 Η υδραλαζίνη μεταβολίζεται από το ένζυμο Ν-ακετυλοτρανσφεράση 2, το οποίο είναι εξαιρετικά πολυμορφικό, με περίπου 50 τοις εκατό του γενικού πληθυσμού να είναι αργοί ακετυλοποιητές. Η κατάσταση αργής ακετυλίωσης της Ν-ακετυλ τρανσφεράσης 2 προβλέπει αυξημένα επίπεδα υδραλαζίνης, τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη αποτελεσματικότητα και, ενδεχομένως, ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως το AAV.17 Αν και η εργασία μας δεν εξετάζει τον υποκείμενο μηχανισμό της νόσου, είναι αξιοσημείωτο ότι η οροθετικότητα του ANCA παρέμεινε μετά τη διακοπή του φαρμάκου σε ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών μας, και ότι, παρόμοια με το πρωτογενές ANCA-GN, οι ασθενείς με ANCA-GN που σχετίζεται με την υδραλαζίνη φαίνεται να επωφελούνται από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τον προσδιορισμό των παραγόντων κινδύνου για το ANCA-GN που σχετίζεται με την υδραλαζίνη.

Αυτή η μελέτη έχει αρκετούς περιορισμούς. Τα δεδομένα σχετικά με την έκθεση στην υδραλαζίνη ήταν διαθέσιμα μόνο από ένα υποσύνολο ασθενών και με βάση την ανάκληση ασθενών από την ανασκόπηση του διαγράμματος γιατρού, αλλά όχι από τα αρχεία του φαρμακείου. Λόγω της ανομοιομορφίας των αναφορών, δεν μπορέσαμε να αναφέρουμε ή να αξιολογήσουμε ομοιόμορφα τους τίτλους αντισωμάτων MPO και PR3. Επίσης, δεν μπορούμε να είμαστε σίγουροι ότι επιπλέον περιπτώσεις ANCA-GN στα αρχεία μας δεν συσχετίστηκαν με έκθεση σε υδραλαζίνη, αλλά ότι αυτές οι πληροφορίες δεν μεταδόθηκαν σε εμάς. Λόγω της αναδρομικής φύσης του σχεδιασμού της μελέτης, η σχετική αποτελεσματικότητα διαφορετικών ανοσοκατασταλτικών θεραπειών δεν μπορούσε να εκτιμηθεί. Τέλος, επειδή μόνο 8 από τα 51 άτομα έλαβαν θεραπεία συντήρησης, ο ρόλος της θεραπείας συντήρησης δεν μπορούσε να αξιολογηθεί. Η σπάνια χρήση θεραπείας συντήρησης και τα συνολικά αποτελέσματα σε αυτή την κοόρτη υποδηλώνουν ότι η απόσυρση της υδραλαζίνης και μια περιορισμένη επαγωγική πορεία ανοσοκαταστολής μπορεί να επαρκούν σε ορισμένους ασθενείς.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/ημέρα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Σπειραματική νόσος που προκαλείται από φάρμακα: τραυματισμός που προκαλείται από το ανοσοποιητικό. Clin J Am Soc Nephrol. 2015, 10:1300– 1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, et al. Ανάπτυξη σπειραματονεφρίτιδας κατά τη διάρκεια θεραπείας με αντι-TNF-άλφα για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Μεταμόσχευση Nephrol Dial. 2005; 20:1400-1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Δούρειοι ίπποι: ένοχοι φαρμάκων που σχετίζονται με την αγγειίτιδα των αντιουδετεροφιλικών κυτταροπλασματικών αυτοαντισωμάτων (ANCA). Curr Opin Rheumatol. 2014; 26:42–49.

4. Hess E. Λύκος που σχετίζεται με τα ναρκωτικά. N Engl J Med. 1988;318:1460-1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Αυτοάνοση νόσος που προκαλείται από την υδραλαζίνη: σύγκριση με ιδιοπαθή λύκο και θετική ANCA αγγειίτιδα. Mod Rheumatol. 2009; 19:338-347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee Μ, et al. Αγγειίτιδα που σχετίζεται με την υδραλαζίνη: αλληλεπικαλυπτόμενα χαρακτηριστικά λύκου και αγγειίτιδας που προκαλείται από φάρμακα. Σεμιναρθρίτιδα ρευματοειδούς. 2018; 48:283–287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Θετική αγγειίτιδα σχετιζόμενη με φάρμακα αντιουδετεροφιλικά κυτταροπλασματικά αντισώματα: επιπολασμός μεταξύ ασθενών με υψηλούς τίτλους αντισωμάτων κατά της μυελοϋπεροξειδάσης. Ρευματική αρθρίτιδα. 2000; 43:405-413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Ιστοπαθολογική ταξινόμηση της σπειραματονεφρίτιδας που σχετίζεται με το ANCA. J Am Soc Nephrol. 2010; 21:1628- 1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park Η, et al. Νεκρωτική και νεφρίτιδα μισοφέγγαρου λύκου με αντιουδετεροφιλική κυτταροπλασματική οροθετικότητα αντισωμάτων. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3:682-690.

10. Walsh Μ, Merkel ΡΑ, Peh CA, et αϊ. Ανταλλαγή πλάσματος και γλυκοκορτικοειδή σε σοβαρή αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA. N Engl J Med. 2020; 382:622-631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser Τ, et al. Ευρωπαϊκή Ομάδα Μελέτης Αγγειίτιδας. Rituximab έναντι κυκλοφωσφαμίδης σε σχετιζόμενη με ANCA νεφρική αγγειίτιδα. N Engl J Med. 2010; 363:211-220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O, et al. Αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA (AAV) που προκαλείται από την υδραλαζίνη που παρουσιάζεται με το πνευμονικό-νεφρικό σύνδρομο (PRS): μια αναφορά περιστατικού με βιβλιογραφική ανασκόπηση. Curr Cardiol Rev. 2021; 17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Προκαλούμενη από Hydralazine ANCA-positive pauci άνοσο σπειραματονεφρίτιδα: μια αναφορά περίπτωσης και βιβλιογραφική ανασκόπηση. Ρεν Φάιλ. 2009; 31:745-748.

14. Jennette JC, Nachman ΡΗ. Σπειραματονεφρίτιδα και αγγειίτιδα ANCA. Clin J Am Soc Nephrol. 2017, 12:1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA, et αϊ. Επιγενετική βάση για ανώμαλη ρύθμιση των γονιδίων αυτοαντιγόνων σε ανθρώπους με αγγειίτιδα ANCA. J Clin Invest. 2010; 120:3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. Αναστολείς της μεθυλτρανσφεράσης του DNA-1 ως επιγενετική θεραπεία για τον καρκίνο. Στόχοι φαρμάκων κατά του καρκίνου. 2013; 13:379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et αϊ. Θεραπεία με υδραλαζίνη καθοδηγούμενη από γονότυπο. Am J Nephrol. 2020; 51:764-776.