Βιοενεργή τροφή και άσκηση στη χρόνια νεφρική νόσο
Mar 05, 2022
Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com
Βιοενεργή τροφή και άσκηση σε χρόνια νεφρική νόσο: Στοχεύοντας τα μιτοχόνδρια
Ντενίζ Μαφρά1,2et al
Αφηρημένη
Χρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ), που επηρεάζει το 10 τοις εκατό -15 τοις εκατό του πληθυσμού, σχετίζεται με μια σειρά επιπλοκών - όπως καρδιαγγειακές παθήσεις, αδυναμία, λοιμώξεις, διαταραχές των μυών και των οστών και πρόωρη γήρανση - που θα μπορούσαν να σχετίζονται με αλλοιώσεις στα μιτοχονδριακά αριθμός, κατανομή, δομή και συνάρτηση. Καθώς η μιτοχονδριακή βιογένεση, η βιοενέργεια και τα δυναμικά μιτοχονδριακά δίκτυα ρυθμίζουν άμεσα ή έμμεσα πολυάριθμες ενδοκυττάριες και εξωκυτταρικές λειτουργίες, τα μιτοχόνδρια έχουν αναδειχθεί ως σημαντικός στόχος για παρεμβάσεις που στοχεύουν στην πρόληψη ή τη βελτίωση της θεραπείας των επιπλοκών στη ΧΝΝ.Χρόνια νεφρική νόσος). Σε αυτήν την ανασκόπηση, συζητάμε τον πιθανό ρόλο των βιοδραστικών ενώσεων τροφίμων και της άσκησης στη ρύθμιση της διαταραγμένης μιτοχονδριακής λειτουργίας σε ένα ουραιμικό περιβάλλον.
ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ
χρόνια νεφρική νόσος, άσκηση, μιτοχονδριακές λειτουργίες, διατροφή
1|ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Εκτός από την κρίσιμη μεταβολική τους λειτουργία (παραγωγή ATP και θερμογένεση), τα μιτοχόνδρια εμπλέκονται στην ενδοκυτταρική σηματοδότηση, στη σύνθεση βασικών βιομορίων, στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (απόπτωση) και σε άλλες κυτταρικές διεργασίες. Για το σκοπό αυτό, τα μιτοχόνδρια ελέγχονται από ένα σύνολο προσαρμοστικών μηχανισμών ποιοτικού ελέγχου που βελτιστοποιούν τον αριθμό των μιτοχονδρίων (μιτοχονδριακή βιογένεση, MB), τη διανομή και τη λειτουργία. Αυτοί οι μηχανισμοί ελέγχου περιλαμβάνουν τη σύνθεση πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από τον πυρήνα και ρυθμίζονται αυστηρά από ενδο- και εξωκυτταρικά μονοπάτια σηματοδότησης.
Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σχετίζεται με αυξημένο οξειδωτικό στρες και μεταβολικές διαταραχές και μπορεί μέσω αυτών και πρόσθετων μηχανισμών να συμβάλει στην παθοφυσιολογία χρόνιων εξουθενωτικών ασθενειών όπωςχρόνια νεφρική νόσος(ΧΝΝ). Μελέτες έχουν δείξει ειδικά για τα μιτοχόνδρια επιδράσεις των βιοδραστικών ενώσεων και της σωματικής άσκησης. Ωστόσο, η πιθανή επίδραση τέτοιων παρεμβάσεων στη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στη ΧΝΝ έχει λάβει μέχρι στιγμής λίγη προσοχή. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συζητάμε τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στο πλαίσιο της ΧΝΝ και παρουσιάζουμε πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές χρησιμοποιώντας βιοδραστικές ενώσεις και άσκηση για τη ρύθμιση της μιτοχονδριακής λειτουργίας που θα μπορούσε να μειώσει τις επιπλοκές και να βελτιώσει την υγεία και την ποιότητα ζωής των ασθενών με ΧΝΝ.
2|ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ
Οι δύο μεμβράνες, η εξωτερική και η εσωτερική, των μιτοχονδρίων, σχηματίζουν δύο ξεχωριστά υδατικά διαμερίσματα, τη μήτρα και τον ενδιάμεσο χώρο. Η εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη περιέχει τα σύμπλοκα ενζύμων του συστήματος οξειδωτικής φωσφορυλίωσης (OXPHOS). Τα μεταβολικά συστήματα που εμπλέκονται στη διάσπαση της γλυκόζης και των λιπαρών οξέων, όπως ο κύκλος του Krebs και η -οξείδωση, βρίσκονται εντός της μήτρας των μιτοχονδρίων. θεωρούνται ως μεμονωμένες οντότητες, αλλά μάλλον ως ένα κουβάρι δυναμικών και διασυνδεδεμένων μεμβρανών που σχηματίζουν ένα μιτοχονδριακό δίκτυο. Οι συντήξεις και οι διασπάσεις των μιτοχονδρίων είναι συνεχώς συνεχιζόμενα γεγονότα που οδηγούν στη δυναμική διακλάδωση αυτού του μιτοχονδριακού δικτύου. Εκτός από τον πυρήνα, τα μιτοχόνδρια είναι τα μόνα οργανίδια που περιέχουν γενετικό υλικό, το μιτοχονδριακό DNA (mtDNA), το οποίο είναι ένα δίκλωνο κυκλικό μόριο περίπου 16,5 kb που περιέχει 37 γονίδια που κωδικοποιούν 13 υπομονάδες του συμπλέγματος OXPHOS, εκτός από το σύμπλοκο II. Το mtDNA κωδικοποιεί επίσης 22 RNA μεταφοράς και δύο ριβοσωμικά RNA. Παρόλο που τα μιτοχόνδρια έχουν το δικό τους DNA, το μικρό μέγεθος του mtDNA κάνει τα μιτοχόνδρια να εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το πυρηνικό γονιδίωμα του κυττάρου ξενιστή τους. Πράγματι, ο μιτοχονδριακός γονιδιωματικός μηχανισμός δεν ελέγχει χωρίς βοήθεια το πρωτεϊνό του οργανιδίου καθώς το πυρηνικό γονιδίωμα κωδικοποιεί τη συντριπτική πλειονότητα όλων των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών (έως ~ 103) που ενσωματώνονται στα μιτοχόνδρια. Προηγουμένως άγνωστα χαρακτηριστικά της έκφρασης, της λειτουργίας και της ρύθμισης του μιτοχονδριακού γονιδίου υποδεικνύουν ότι το μιτοχονδριακό μεταγράφημα και το πρωτέωμα είναι πολύ πιο περίπλοκα από ό,τι πιστεύαμε προηγουμένως.
2.1|Μιτοχονδριακή βιογένεση
Ο σχηματισμός νέων μιτοχονδρίων επηρεάζεται από το περιβαλλοντικό στρες, όπως η άσκηση, το οξειδωτικό στρες, η υποξία, οι ορμόνες, η φλεγμονή, ο θερμιδικός περιορισμός και η κυτταρική διαίρεση/διαφοροποίηση. Η μιτοχονδριακή βιογένεση περιλαμβάνει τη συντονισμένη αντιγραφή και μεταγραφή του mtDNA και πολλαπλών παραγόντων πυρηνικής προέλευσης.2 Μερικοί από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που εμπλέκονται στο MB απεικονίζονται στο Σχήμα 1. Εξυπηρετεί τον υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR) - τον ενεργοποιητή 1 (PGC-1). ως κύριος ρυθμιστής του MB και ανταποκρίνεται σε φυσιολογικές (όπως η άσκηση και θερμιδικός περιορισμός) και παθολογικές (όπως το οξειδωτικό στρες και η φλεγμονή) καταστάσεις. Η PGC-1 εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα και μετατοπίζεται κατά τη φωσφορυλίωση - από την ενεργοποιημένη με AMP πρωτεϊνική κινάση (AMPK), τη sirtuin-1 (SIRT-1), την PPAR και την πρωτεΐνη που ανταποκρίνεται στο cAMP που δεσμεύει το στοιχείο (CREB) - στον πυρήνα όπου αλληλεπιδρά με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες, όπως πυρηνικούς αναπνευστικούς παράγοντες (Nrf-1), Nrf-2 και τον μιτοχονδριακό παράγοντα μεταγραφής Α (TFAM), ενισχύοντας έτσι τη δραστηριότητά τους. Ο PGC-1, ένας άλλος μεταγραφικός παράγοντας, μοιράζεται παρόμοια μοριακή δομή και λειτουργία με το PGC-1, συμπεριλαμβανομένης της δέσμευσης πυρηνικού υποδοχέα και της μεταγραφικής ενεργοποίησης, και επίσης ρυθμίζει το MB μέσω κοινών μηχανισμών με το PGC-1, όπως η ενεργοποίηση Nrf-1.2 Οι πυρηνικοί αναπνευστικοί παράγοντες (Nrf-1/Nrf-2) σχετίζονται με την έκφραση πολλαπλών μιτοχονδριακών πρωτεϊνών, όπως οι πρωτεΐνες του συμπλέγματος OXPHOS, τα ένζυμα της βιοσύνθεσης της αίμης και οι πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη μιτοχονδριακή εισαγωγή υπο[1] μονάδων που κωδικοποιούνται από πυρήνα. Η μεταγραφή Nrf-1 ρυθμίζεται επίσης από το PPAR- στους μυς ασκούμενων αρουραίων, ένας μηχανισμός που αυξάνει το MB μέσω της ανοδικής ρύθμισης της ενεργοποιούμενης από AMP πρωτεϊνικής κινάσης (AMPK) και του Nrf-1/Nrf-2 που ενσωματώνουν τις επιδράσεις τους στα πυρηνικά γονίδια του MB με την προώθηση της αναπαραγωγής και μεταγραφής του TFAM. Η τελευταία είναι μια πολυλειτουργική πρωτεΐνη που ανήκει στις πρωτεΐνες της ομάδας υψηλής κινητικότητας (HMG) που χαρακτηρίζονται από την ικανότητά τους να κάμπτουν, να τυλίγουν και να ξετυλίγουν το mtDNA χωρίς εξειδίκευση αλληλουχίας, αλλά με προτιμησιακή αλληλεπίδραση με ορισμένες προσδιορισμένες περιοχές.
Η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη p53 είναι γνωστή ως ο «φύλακας του γονιδιώματος των μιτοχονδρίων» και έχει την ικανότητα να ρυθμίζει την έκφραση τόσο των γονιδίων του μιτοχονδρίου όσο και του πυρήνα. διακοπή του κυτταρικού κύκλου, κάθαρση αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) ή απόπτωση.
2.2|Βιοενεργειακό
Οι βιοενεργειακές δραστηριότητες περιλαμβάνουν τις διεργασίες του OXPHOS που συμβαίνουν στις εισβολές κρυστάλλων της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης, όπου το μειωμένο δινουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης αδενίνης (NADH) και το FADH2 pro[1] που προκαλούνται στη μιτοχονδριακή μήτρα από τον κύκλο του Krebs περνούν ηλεκτρόνια στην αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων σύμπλοκα I- V. Οι αντλίες πρωτονίων (σύμπλεγμα I, III και IV) απελευθερώνουν τα πρωτόνια στον διαμεμβρανικό χώρο για τη σύνθεση της 5′-τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP), της βασικής πηγής ενέργειας του κυττάρου, μέσω φωσφορυλίωσης του ADP από το ATP συνθάση. Αυτά τα συστατικά λειτουργούν παράλληλα με τις πρωτεΐνες αποσύνδεσης (UCPs) που διαχέουν την παραγόμενη θερμότητα για τη θερμογένεση. Κατά τη μεταφορά ηλεκτρονίων, ορισμένα αναπνευστικά σύμπλοκα διαρρέουν ηλεκτρόνια στο οξυγόνο, παράγοντας ανιόν υπεροξειδίου (O2 •). Κατά συνέπεια, τα μιτοχόνδρια είναι η κύρια πηγή παραγωγής ROS, μια αναπόφευκτη διαδικασία. Ωστόσο, παρουσία δυσλειτουργίας των βιοενεργειακών, το οξειδωτικό στρες αυξάνεται.
Τα μιτοχονδριακά δίκτυα είναι εξαιρετικά δυναμικά και ανταποκρίνονται σε κυτταρικές διαταραχές. Οι συνεχιζόμενες διαδικασίες μιτοχονδριακής σύντηξης και σχάσης ρυθμίζουν την αρχιτεκτονική των μιτοχονδρίων. Οι πρωτεΐνες μιτοφουσίνης 1 (Mfn1), μιτοφουσίνης 2 (Mfn2) και οπτικής ατροφίας 1 (Opa1) είναι υπεύθυνες για τη μιτοχονδριακή σύντηξη και ο μιτοχονδριακός παράγοντας σχάσης (Mff) και η πρωτεΐνη 1 που σχετίζεται με τη δυναμίνη (Drp1) είναι υπεύθυνες για τη μιτοχονδριακή σχάση. Οι αλλαγές στη μιτοχονδριακή αρχιτεκτονική σχετίζονται με μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η οποία με τη σειρά της σχετίζεται με διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της ΧΝΝ, και συμβάλλει σε πολλαπλές παθολογικές διεργασίες σε ασθενείς με ΧΝΝ.
Cistanche-νεφρός
3|ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ
Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό τόσο της ΧΝΝ όσο και της οξείαςνεφρική βλάβη(AKI)37 και σχετίζεται με διάφορες διεργασίες όπως η βιογένεση, η βιοενέργεια, η μορφολογία και η αποδόμηση. Επιπλέον, η ΧΝΝ σχετίζεται με μείωση της έκφρασης Nrf‐1, PGC1‐ καθώς και της εξήγησης TFAM, της υπομονάδας 6C οξειδάσης του κυτοχρώματος C (COX6C) και της υπομονάδας 7C της οξειδάσης του κυτοχρώματος C (COX7C) και του μιτοχονδριακού αναπνευστικού συστήματος.
Στη ΧΝΝ, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία συμβάλλει σημαντικά στο οξειδωτικό στρες που σχετίζεται με πολλές ουραιμικές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής και της αγγειακής βλάβης που προάγουν τις καρδιαγγειακές παθήσεις και την πρόωρη γήρανση. ρήξη σε νεφρικές παθήσεις, απώλεια του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης και μειωμένη παραγωγή ATP στη ΧΝΝ, και η φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες, με τη σειρά τους, φαίνεται να προάγουν τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Κατά τη διάρκεια των οξειδωτικών προσβολών, επηρεάζονται αρκετές μιτοχονδριακές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης διαπερατότητας των μιτοχονδριακών πόρων μετάβασης που οδηγεί σε αποπόλωση του δυναμικού της μεμβράνης, αναστολή της μεταφοράς ηλεκτρονίων, αυξημένη παραγωγή οξειδωτικών και χαμηλή αναπνευστική δραστηριότητα, μειωμένα επίπεδα ενδοκυτταρικής ATP, μεταβολές στο δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης (Δψm) και πυροδοτώντας την απελευθέρωση του κυτοχρώματος C (Cyt C) στο κυτταρόπλασμα που μπορεί να οδηγήσει σε ενεργοποίηση των κασπασών, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο.
Μια άλλη υπόθεση είναι ότι η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων στη ΧΝΝ σχετίζεται με αιμοδυναμικές προσαρμογές, λόγω αναντιστοιχίας προσφοράς-ζήτησης οξυγόνου με την προκύπτουσα υποξία και την ενεργοποίηση του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα 1 (HIF-1). Αυτό μειώνει την κατανάλωση μιτοχονδριακού οξυγόνου και την παραγωγή υπεροξειδίου και αυξάνει την πυκνότητα του μιτοχονδριακού όγκου. Επιπλέον, η ουραιμική τοξίνη θειικό ινδοξύλιο που παράγεται από τη μικροχλωρίδα του εντέρου μειώνει την έκφραση της PGC-1 και αυξάνει την αυτοφαγία στους σκελετικούς μύες. Τέλος, δεδομένου ότι η ανεπάρκεια βασικών μετάλλων μπορεί να επιταχύνει τη μιτοχονδριακή αποσύνθεση, η έλλειψη σιδήρου είναι μια κοινή και κλινικά σημαντική ανησυχία στη ΧΝΝ.
Λαμβάνονται μαζί,φλεγμονή, η αυξημένη παραγωγή ROS, η ουραιμική τοξίνη και η υποξία μπορεί μόνες τους ή σε συνδυασμό να παίζουν ρόλο στην ουραιμική μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Ενώ οι υποκείμενοι μηχανισμοί παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι, πιστεύεται ότι εμπλέκονται στη διαδικασία της γήρανσης και στην παθογένεση πολλών χρόνιων ασθενειών. Επομένως, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ΧΝΝ. Οι νεφρώνες είναι πλούσιοι σε μιτοχόνδρια και η οξείδωση των λιπαρών οξέων OXPHOS είναι η κύρια πηγή παραγωγής ATP. Ο αρχικός τραυματισμός μπορεί να προκαλέσει έναν αλλοιωμένο μεταβολισμό των μιτοχονδρίων που σχετίζεται με ανισορροπία οξειδοαναγωγής που οδηγεί σε μεταβολές στη βιοενεργειακή και εξέλιξη της ΧΝΝ. Δεδομένου ότι η διαδικασία τουνεφρόΗ επιδείνωση από τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία παραμένει αδιευκρίνιστη, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για τη βιολογία και την παθοφυσιολογία των μιτοχονδρίων για ανακαλύψεις αποτελεσματικών θεραπευτικών μέσων σε νεφρικές παθήσεις. Παρακάτω, παρουσιάζουμε στοιχεία ότι η άσκηση και οι βιοδραστικές ενώσεις έχουν τη δυνατότητα να ρυθμίζουν τη λειτουργία των μιτ[1]χονδρίων στη ΧΝΝ.
4|ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΣΤΟΧΕΥΣΗΣ ΤΗΣ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΗΣ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΣΤΗ ΧΝΝ
Καθώς τα δυσλειτουργικά μιτοχόνδρια συμβάλλουν στην αυξημένη παραγωγή ROS, μπορεί να είναι κατάλληλοι στόχοι για βιοδραστικές ενώσεις με αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Πράγματι, τα διατροφικά αντιοξειδωτικά, όπως η βιταμίνη C, τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA), η κερκετίνη, η ρεσβερατρόλη και η κουρκουμίνη, μπορεί να μειώσουν την οξειδωτική βλάβη των μιτοχονδρίων. Αν και είναι κατανοητό ότι αυτά τα θρεπτικά συστατικά μπορεί να βελτιώσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία στη ΧΝΝ, μόνο μερικές πειραματικές μελέτες έχουν διεξαχθεί μέχρι στιγμής. Σε αυτήν την ανασκόπηση, αναζητήσαμε τη βιβλιογραφία σχετικά με τις θεραπευτικές προσεγγίσεις που χρησιμοποιούν βιοδραστικές ενώσεις για την ενίσχυση της μιτοχονδριακής λειτουργίας και τον ρόλο τους στην πρόληψη των ουραιμικών επιπλοκών, βλέπε Εικόνα 2.
Ρεσβερατρόλη,Μια φυσική πολυφαινολική ένωση που βρίσκεται στα σταφύλια, τα μούρα και το κόκκινο κρασί, έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται στο MB μέσω ενός μηχανισμού που εξαρτάται από τη sirtuin-1 και της αυξημένης δραστηριότητας του συμπλέγματος Ι. Οι Lagouge et al (2006) έδειξαν ότι τα ποντίκια C57BI/6J που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ρεσβερατρόλη παρουσίασαν επαγωγή δραστηριότητας PGC-1 από αποακετυλίωση με τη μεσολάβηση SIRT1 και ότι η έκφραση Nrf-1 και TFAM ενεργοποιήθηκαν επίσης. Σε πέντε από τους έξι αρουραίους που είχαν υποβληθεί σε νεφρεκτομή, η ρεσβερατρόλη βελτίωσε τις μιτοχονδριακές λειτουργίες όπως υποδεικνύεται από την αύξηση της περιεκτικότητας σε ATP και την αυξημένη έκφραση των πρωτεϊνών της μιτοχονδριακής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων και μείωσε τα επίπεδα ROS και τις δραστηριότητες του συμπλόκου Ι και ΙΙΙ. Αν και οι παράγοντες που επηρεάζουν τη μιτοχονδριακή βιογένεση και τη ρύθμιση του NAD, όπως η ρεσβερατρόλη, υπόσχονται τη θεραπεία επιπλοκών στη ΧΝΝ, η κλινική τους μετάφραση περιμένει περαιτέρω έρευνες.
Κερσετίνη, μια σενολυτική ένωση60 που βρίσκεται στα φυλλώδη χόρτα, την κάπαρη, τα κρεμμύδια, τα μήλα, τα μούρα, τις ντομάτες και το μπρόκολο, έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιεί την αντιγραφή PGC-1, mtDNA και cyt C.61 Αν και η κερσετίνη μπορεί να έχει καρδιοπροστατευτικά οφέλη αυξάνοντας την έκφραση της PGC-1 και δείκτες που σχετίζονται με τη βιοενεργειακή ικανότητα, οι επιδράσεις αυτού του φλαβονοειδούς δεν έχουν δοκιμαστεί σε ασθενείς με ΧΝΝ. Είναι ενδιαφέρον, ωστόσο, ότι η κερσετίνη εξασθένησε την αγγειακή ασβεστοποίηση μειώνοντας το οξειδωτικό στρες και αποτρέποντας τα συμβάντα μιτοχονδριακής σχάσης σε ένα μοντέλο CKD αρουραίου που προκαλείται από πλούσια σε αδενίνη και in vitro σε λεία μυϊκά κύτταρα. καρδιαγγειακή θνησιμότητα, η κερσετίνη μπορεί να είναι ένα
ενδιαφέρουσα ένωση για περαιτέρω μελέτη στη ΧΝΝ.
Κουρκουμίνηείναι μια πολυφαινόλη που βρίσκεται στο ρίζωμα του Curcuma longa, που χρησιμοποιείται συνήθως ως μπαχαρικό. Σε ζωικά μοντέλα πειραματικής ΧΝΝ, η κουρκουμίνη προστατεύει από τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και μειώνει την κατανάλωση οξυγόνου μειώνοντας την παραγωγή ROS. Ωστόσο, έχει αναφερθεί ότι η κουρκουμίνη είναι κάπως δύσκολο να μελετηθεί καθώς αποικοδομείται γρήγορα in vivo και έχει πολύ χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα. Η κουρκουμίνη, καθώς και άλλες πολυφαινόλες, ενεργοποιούν το Nrf-2 και διεγείρουν μια αντιοξειδωτική απόκριση. Παρόλο που η γνώση της ακριβούς μοριακής δραστηριότητας αυτής της πολυφαινόλης είναι περιορισμένη, έχει μελετηθεί διεξοδικά σε σχέση με τον καρκίνο. Ωστόσο, σε ένα πειραματικό μοντέλο ΧΝΝ σε αρουραίους, αποδείχθηκε πρόσφατα ότι η κουρκουμίνη μπορεί να έχει ευεργετική επίδραση μειώνοντας τη φλεγμονή καθώς και το οξειδωτικό στρες μέσω της ανοδικής ρύθμισης του Nrf-2. Εάν αυτό ισχύει και για τη ΧΝΝ, μένει να διαπιστωθεί.
Ανθοκυανιδίνεςείναι πολυφαινόλες που βρίσκονται στα βατόμουρα, στα κόκκινα και μαύρα σταφύλια, στα κράνμπερι, στα σμέουρα, στα βατόμουρα, στο κόκκινο λάχανο, στα κόκκινα κρεμμύδια και στις μελιτζάνες. Ο μηχανισμός δράσης των ανθοκυανινών σχετίζεται με το δυναμικό οξειδοαναγωγής που του επιτρέπει να δρα ως δέκτης ηλεκτρονίων μεταξύ του συμπλόκου Ι του συστήματος μεταφοράς ηλεκτρονίων του μιτοχονδρίου και του κυτταρικού C. Αν και οι ανθοκυανίνες φαίνεται να είναι δέκτες ηλεκτρονίων στην οξείδωση του NADH που προκαλείται από σύμπλοκο Ι και παρέχουν καρδιοπροστασία,70 οι επιδράσεις αυτής της πολυφαινόλης δεν έχουν δοκιμαστεί στο πλαίσιο της ΧΝΝ. Ωστόσο, η χρήση ενός μοντέλου ΧΝΝ που προκαλείται από αδενίνη σε αρουραίους έδειξε πρόσφατα ότι η χορήγηση ανθοκυανινών μείωσε τα αποτελέσματα της επαγόμενης από αδενίνη ΧΝΝ. Ο υποκείμενος μηχανισμός της θετικής επίδρασης των ανθοκυανινών σε αυτό το μοντέλο αρουραίου προτάθηκε ότι δρα ως ανταγωνιστής στο οξειδωτικό στρες και μειώνοντας την απόκριση της φλεγμονής. Ως εκ τούτου, οι ανθοκυανίνες θα μπορούσαν να είναι ένας πιθανός διαιτητικός παράγοντας που πρέπει να ληφθεί υπόψη στη θεραπεία της ΧΝΝ.
Επιγαλλοκατεχίνη-3-γαλλική (EGCG)είναι μια πολυφαινολική ένωση που υπάρχει στο πράσινο τσάι (Camellia sinensis Theaceae) που μπορεί να ρυθμίζει τη μιτοχονδριακή λειτουργία και να ελέγχει τη βιοενεργειακή δράση. Ωστόσο, οι ακριβείς επιδράσεις των κατεχινών EGCGs, για παράδειγμα σε ποιο βαθμό επάγει MB, είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό άγνωστες, αλλά μελέτες έχουν υποθέσει ότι δρα ως ισχυρό αντιοξειδωτικό και σαρωτής των ROS. Αν και άφθονα στοιχεία υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα των EGCG ως αντιοξειδωτικών in vitro μελέτες, τα στοιχεία για επιδράσεις in vivo εξακολουθούν να λείπουν.Ωμέγα-3, πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (PUFA, άφθονα στο ιχθυέλαιο, παρουσιάζουν αντιθρομβωτικές, αντιαθηρογόνες και αντιφλεγμονώδεις λειτουργίες. Αυτά τα λιπαρά οξέα είναι συνδέτες PPAR και αυξάνουν την έκφραση της PGC-1, TFAM και της οξειδάσης cyt C, το δυναμικό της μεμβράνης και το ATP Τα επίπεδα στα μιτοχόνδρια Οι Taneda et al έδειξαν ότι τα σωληναριακά επιθηλιακά κύτταρα αρουραίου που υποβλήθηκαν σε θεραπεία in vitro και in vivo με εικοσαπεντανοϊκό οξύ (EPA) παρουσίασαν μειωμένη μιτοχονδριακή απόπτωση εμποδίζοντας την απελευθέρωση cyt C στο κυτταρόπλασμα και θα μπορούσαν να μειώσουν την ενεργοποίηση της κασπάσης-9, δείκτη μιτοχονδριακής απόπτωσης Οι Laila et al μελέτησαν τις επιδράσεις της υψηλής δόσης (3,9 g/ημέρα) n3‐PUFA για 4 μήνες στα μιτοχόνδρια από βιοψίες μυών του vastuslateralis σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας. μείωση της παραγωγής ROS. Μόνο λίγες μικρές μελέτες έχουν διερευνήσει τις πιθανές ευεργετικές επιδράσεις του PUFA στη ΧΝΝ. Είναι ενδιαφέρον ότι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές που συγκρίνουν η επίδραση των συμπληρωμάτων ωμέγα-3 τόσο των ωμέγα-6 όσο και των ωμέγα-9, σε σύγκριση με τα συμπληρώματα εικονικού φαρμάκου, έχουν δείξει σημαντικές βελτιώσεις του κνησμού στη ΧΝΝ.
Κουμεστρόληείναι μια πολυφαινόλη με ιδιότητες οιστρογόνων που βρίσκονται στα ωμά φύτρα τριφυλλιού, στο κόκκινο τριφύλλι, στη μηδική, στη σόγια, στα όσπρια, στα λαχανάκια Βρυξελλών και στο σπανάκι. Αυτή η βιοδραστική ένωση μπορεί να προκαλέσει αντικαρκινικά αποτελέσματα επηρεάζοντας τη βιωσιμότητα και τις μιτοχονδριακές λειτουργίες και προκαλώντας απόπτωση με την αναστολή του PI3K/AKT και την ενεργοποίηση των MAPKs (ERK1/2 και JNK). Είναι ενδιαφέρον ότι η κουμεστρόλη έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιεί το SIRT-1 και ως εκ τούτου εκκινεί το MB σε καλλιεργημένα σκελετικά μυϊκά κύτταρα ποντικού. Χρησιμοποιώντας κύτταρα χοριοκαρκινώματος ανθρώπινου πλακούντα, αποδείχθηκε πρόσφατα ότι η κουμεστρόλη προκαλεί αποπτωτικές επιδράσεις σε αυτά τα κύτταρα ρυθμίζοντας τη σηματοδότηση των κυττάρων και τις μεσολαβούμενες από μιτοχόνδρια λειτουργίες κυρίως διεγείροντας την παραγωγή ROS. Ωστόσο, οι μελέτες σε ασθενείς με ΧΝΝ εξακολουθούν να λείπουν.
Βιταμίνη C(ασκορβικό οξύ) είναι μια υδατοδιαλυτή βιταμίνη που βρίσκεται σε πολλά φρούτα και λαχανικά όπως γκουάβα, κόκκινη γλυκιά πιπεριά, ακτινίδιο, λεμόνι, πορτοκάλι και γκρέιπφρουτ. Τα μοντέλα in vitro δείχνουν ότι η βιταμίνη C ρυθμίζει τις μιτοχονδριακές λειτουργίες μειώνοντας το Ca2 συνυπερφόρτωση και παραγωγή ROS, και με την ενεργοποίηση των ευαίσθητων στο ΑΤΡ μιτοχονδριακών καναλιών καλίου (κανάλια mitoKATP). Αυτό οδηγεί σε ένα πιο σταθερό δυναμικό μιτοχονδριακής μεμβράνης. Ωστόσο, από όσο γνωρίζουμε, καμία μελέτη δεν έχει ακόμη ελέγξει εάν τα συμπληρώματα βιταμίνης C αυξάνουν τη λειτουργία των μιτοχονδρίων.
Συνολικά, καθώς αυτές οι θρεπτικές βιοδραστικές ενώσεις μπορεί να επηρεάσουν το ΜΒ, απαιτούνται περαιτέρω έρευνες σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για τη διερεύνηση των δυνατοτήτων τους για την πρόληψη και τη θεραπεία του ουραιμικού φαινοτύπου.
5|ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΣΤΗ ΧΝΝ
Ένα χαμηλό επίπεδο σωματικής δραστηριότητας και μείωση της μάζας των σκελετικών μυών σε ασθενείς με ΧΝΝ σχετίζεται με σαρκοπενία και υψηλότερο κίνδυνο πρόωρου θανάτου. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει τη σημασία της τακτικής σωματικής δραστηριότητας για την πρόληψη της απώλειας μυών, την αύξηση της ικανότητας άσκησης και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής σε ασθενείς με ΧΝΝ. Επιπλέον, η άσκηση αποκαθιστά τον μιτοχονδριακό κύκλο εργασιών και προωθεί μια υγιή μιτοχονδριακή δεξαμενή που υποστηρίζει τη διατήρηση των μυών.
Στην πραγματικότητα, οι μιτοχονδριακές μεταβολικές αλλαγές των μυών μπορεί να υπάρχουν σε ασθενείς με ΧΝΝ με διατηρημένη φυσική απόδοση και ενεργειακή σύζευξη (δηλ. μιτοχονδριακή απόδοση), υποδηλώνοντας ότι ο αλλοιωμένος μιτοχονδριακός μεταβολισμός στη ΧΝΝ μπορεί να έχει μεγαλύτερη σημασία από τις διαφορές στη φυσική δραστηριότητα καθεαυτή. Ωστόσο, άλλες μελέτες δείχνουν ότι οι αλλαγές στη λειτουργία και τη βιογένεση των μιτοχονδρίων, καθώς και στη λειτουργία των σκελετικών μυών, μπορούν να αποκατασταθούν με την άσκηση στη ΧΝΝ, αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι σαφής. Ενώ αρκετές μελέτες δείχνουν ότι η διατήρηση της μάζας και της λειτουργίας των σκελετικών μυών στη ΧΝΝ μπορεί να συμβεί ανεξάρτητα από τον τύπο άσκησης που εκτελείται, λίγες μελέτες έχουν διερευνήσει τη μιτοχονδριακή λειτουργία ως απάντηση στις παρεμβάσεις άσκησης στη ΧΝΝ (άνθρωποι ή ζώα).
Σε μελέτες σε ζώα, τα τρωκτικά με νεφρική ανεπάρκεια που συμμετείχαν σε πρωτόκολλα άσκησης (κολύμβηση ή τρέξιμο με τροχούς) διατήρησαν τη δραστηριότητα της κιτρικής συνθάσης (χρησιμοποιείται ως έμμεση μέτρηση της μιτοχονδριακής πυκνότητας) κατά την εξέλιξη της νόσου και αυτό φάνηκε να αποτρέπει την αναμενόμενη αποσυναρμολόγηση των σκελετικών μυών. Έτσι, η διατήρηση της υγείας των σκελετικών μυών προάγει την καλή υγεία γενικά. Αυτή η συλλογιστική υποστηρίχθηκε πρόσφατα από μια μελέτη που διερεύνησενεφρική βλάβησε ένα μοντέλο ποντικού που υπερεκφράζει την PGC-1 με έναν ειδικό για τον μύ[1] τρόπο. Οι συγγραφείς παρουσιάζουν στοιχεία για έναν προστατευτικό ρόλο των νεφρών της μυοκίνης ιρισίνης και προτείνουν ότι η διασταύρωση μυών-νεφρών μπορεί να καταστείλεινεφρόίνωση και μεταβολικό επαναπρογραμματισμό κατά τη διάρκειαΝεφρική Νόσος.
Σε αντίθεση με τη μελέτη των Kiuchi et al σε ασθενείς με ΧΝΝ, μια πρόσφατη μελέτη που διερεύνησε τα αποτελέσματα 8 εβδομάδων διαλειμματικής προπόνησης υψηλής έντασης (HIIT) (85 τοις εκατό VO2max) σε μοντέλο ποντικού πρώιμου σταδίου ΧΝΝ έδειξε πρόσφατα σημαντικά μειωμένη βλάβη που προκαλείται από οξείδωση και φλεγμονή στονεφρό.Είναι ενδιαφέρον ότι το HIIT αποδείχθηκε ανώτερο τόσο από την άσκηση χαμηλής έντασης (45 τοις εκατό -50 τοις εκατό VO2max) όσο και από την καθιστική συμπεριφορά στην αντιμετώπισηνεφρική βλάβη.Αυτή η ευεργετική επίδραση αποδείχθηκε ότι εξαρτάται από την αυξημένη έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την ενδογενή αντιοξειδωτική δράση ενζύμων και τη φλεγμονή. Ωστόσο, από ό,τι γνωρίζουμε, καμία μελέτη ταυτόχρονης ή συνδυασμένης παρέμβασης HIIT σε ασθενείς με ΧΝΝ δεν έχει εξετάσει τη μιτοχονδριακή λειτουργία ή τους δείκτες της μιτοχονδριακής οξειδωτικής ικανότητας στους σκελετικούς μυς ή άλλους ιστούς.
Αν και οι κλινικές μελέτες των επιδράσεων της σωματικής άσκησης στη λειτουργία των μιτοχονδρίων σε ασθενείς με ΧΝΝ είναι σπάνιες, παρακάτω θα συζητήσουμε μερικές μελέτες σε αυτούς τους ασθενείς. Οι Balakrishnan et al παρατήρησαν ότι οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΧΝΝ, που τυχαιοποιήθηκαν είτε σε 12 εβδομάδες άσκησης με αντίσταση είτε σε δραστηριότητα ελέγχου, εμφάνισαν αυξημένο αριθμό αντιγράφων mtDNA μετά την παρέμβαση άσκησης. Η αερόβια άσκηση, όπως η κυκλική προπόνηση κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 6 μηνών, μπορεί να βελτιώσει την αγγείωση του γαστροκνήμιου μυός, να αυξήσει το VO2max και να ενισχύσει την ανοχή στην άσκηση, και σε μια μελέτη, οι ασθενείς με ΧΝΝ βελτίωσαν το μέγιστο της VO2 κατά 50% -70%. Ωστόσο, το εάν η μιτοχονδριακή πυκνότητα συνδέεται άμεσα με την καρδιοαναπνευστική ικανότητα που μετράται ως κορυφή/μέγιστο VO2 έχει αμφισβητηθεί, αν και η αυξημένη MB και η πυκνότητα των μιτοχονδρίων είναι γνωστές προσαρμογές στην άσκηση αντοχής. Μια πρόσφατη μελέτη σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΧΝΝ διερεύνησε την επίδραση του θερμιδικού περιορισμού, της αερόβιας άσκησης (εναλλασσόμενος διάδρομος, ελλειπτικό cross-trainer, Nu-Step cross-trainer και ξαπλωμένο στατικό ποδήλατο) ή συνδυασμό παρεμβάσεων κατά τη διάρκεια περίοδος 4 μηνών. Όλες οι ομάδες εμφάνισαν μειωμένο οξειδωτικό στρες αν και η συνδυασμένη παρέμβαση (δίαιτα συν άσκηση) αποδείχθηκε πιο αποτελεσματική. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι τέτοιες παρεμβάσεις θα μπορούσαν να βελτιώσουν τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία.
Η συνδυασμένη προπόνηση αντίστασης και η αερόβια προπόνηση, η ταυτόχρονη προπόνηση και η διαλειμματική προπόνηση υψηλής έντασης (HIIT) έχουν κερδίσει πολύ την προσοχή τα τελευταία χρόνια και έχουν συνδεθεί στενά με βελτιώσεις στη λειτουργία και τη βιογένεση των μιτοχονδρίων. Παρόλο που οι μελέτες ταυτόχρονης παρέμβασης/ προπόνησης HIIT σε ασθενείς με ΧΝΝ είναι περιορισμένες, μια πρόσφατη μελέτη υποδηλώνει ότι η συνδυασμένη προπόνηση έχει ευεργετικά αποτελέσματα σε ασθενείς με ΧΝΝ που δεν υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση σε σύγκριση με την παραδοσιακή αερόβια προπόνηση. Αυτή η ευεργετική επίδραση εμφανίστηκε ως μεγαλύτερες βελτιώσεις στη μυϊκή δύναμη και αντοχή, παράγοντες σημαντικοί για βελτίωση και διατήρηση σε ασθενείς με ΧΝΝ. Είναι ενδιαφέρον ότι οι ασθενείς με ΧΝΝ με υπέρταση παρακολουθήθηκαν κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 3 ετών μέσω ενός εμφυτεύσιμου καρδιακού μόνιτορ για την αξιολόγηση των επιπτώσεων της HIIT ή της μέτριας άσκησης και των πιθανών επιδράσεων στην κολπική μαρμαρυγή και τη νεφρική λειτουργία. Αξίζει να σημειωθεί ότι η μελέτη δείχνει ότι οι ασθενείς με ΧΝΝ που εμπλέκονται σε HIIT έχουν δυνητικά υψηλότερη συχνότητα κολπικής μαρμαρυγής σε σύγκριση με ασθενείς που συμμετέχουν σε μέτριας έντασης άσκηση. Επιπλέον, εξετάζοντας τη νεφρική λειτουργία, η μέτρια άσκηση φαίνεται επίσης πιο ωφέλιμη για αυτούς τους ασθενείς από το HIIT.
6|ΤΕΛΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ
Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία φαίνεται να είναι μια κοινή και ίσως εγγενής αλλοίωση της ΧΝΝ που μπορεί να προάγει την εξέλιξη της υποκείμενης νόσου και να επιδεινώσει τις επιπλοκές της ΧΝΝ, όπως το οξειδωτικό στρες και τη φλεγμονή. Αν και οι μηχανισμοί δεν είναι ξεκάθαροι, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στη ΧΝΝ μπορεί να είναι συνέπεια της δυσλειτουργίας της μιτοχονδριακής βιογένεσης, των διαταραχών στη βιοενέργεια, της δυναμικής, του κύκλου εργασιών και των γενετικών μεταλλάξεων. Όλες αυτές οι αλλαγές μπορεί να συμβάλλουν σε μιτοχονδριακή βλάβη, συσσώρευση ασταθούς mtDNA και συστηματικές επιδράσεις όπως αυξημένο οξειδωτικό στρες και απόπτωση. Στονεφρό, η διακοπή της μιτοχονδριακής ομοιόστασης μπορεί να βλάψει το μικροαγγειακό σύστημα, να προάγει τη φλεγμονή και την ίνωση και να συμβάλει στην εξέλιξη της ΧΝΝ. Σε ασθενείς με προχωρημένη ΧΝΝ, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί να συμβάλει σε σαρκοπενία, φλεγμονή και αυξημένο οξειδωτικό στρες, καταστάσεις που συνδέονται με κακή κλινική έκβαση. Η διατροφική ρύθμιση και η άσκηση μόνα τους ή κατά προτίμηση σε συνδυασμό φαίνονται αποτελεσματικές μέθοδοι για τη στόχευση των μιτοχονδρίων στη ΧΝΝ. Ενώ είναι αναμφισβήτητο ότι η σωματική δραστηριότητα, πιθανώς με τη διάσωση των μιτοχονδριακών λειτουργιών, μεταφέρει οφέλη για τη δομή και τη λειτουργία των σκελετικών μυών και βελτιώνει επίσης άλλες πτυχές της υγείας των ασθενών, οι τεκμηριωμένες επιδράσεις των βιοενεργών θρεπτικών ουσιών στη μιτοχονδριακή λειτουργία εξακολουθούν να είναι σπάνιες. Με βάση τις τρέχουσες γνώσεις, η άσκηση θα πρέπει να ενθαρρύνεται σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ. Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να διαπιστωθεί σε ποιο βαθμό τα ευεργετικά αποτελέσματα της άσκησης στη ΧΝΝ συνδέονται με τα μιτοχόνδρια και εάν τα βιοενεργά θρεπτικά συστατικά μπορεί να έχουν ευεργετικές επιδράσεις στα μιτοχόνδρια.
Προϊόντα Cistanche γιαχρόνια νεφρική νόσος
ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ
Ευχαριστούμε το Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) και το Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) για την υποστήριξή τους και το Heart and Lung Foundation και το Njurfonden για την υποστήριξη της έρευνας του Peter Stenvinkel. Ο Njurfonden υποστηρίζει επίσης τον Ferdinand von Walden. Το Baxter Novum είναι το αποτέλεσμα της Baxter Healthcare στο Karolinska Institutet. Ο Bengt Lindholm απασχολείται στην Baxter Healthcare.
ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ
Οι συγγραφείς δεν έχουν σύγκρουση συμφερόντων.
ΕΙΣΦΟΡΕΣ
Όλοι οι συγγραφείς συνέβαλαν στη συγγραφή αυτού του άρθρου ανασκόπησης.
Από: «Βιοδραστική τροφή και άσκηση σεχρόνια νεφρική νόσος:Στόχευση των μιτοχονδρίων απόΝτενίζ Μαφρά1,2et al
---Eur J Clin Invest. 2018; 48: e13020.
Wileyonlinelibrary.com/journal/eci © 2018 Stichting European Society for Clinical Investigation Journal Foundation
