Το Xiaoyaosan Ρυθμίζει τη σηματοδότηση CAMP/CREB και τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές για να αντιστρέψει συμπεριφορές που μοιάζουν με την κατάθλιψη σε αρουραίους

Αποτελέσματα

 

Γενική κατάσταση μεταξύ των ομάδων

Σε σύγκριση με τους κανονικούς μάρτυρες, οι αρουραίοι στην ομάδα μοντέλων εμφανίστηκαν ληθαργικοί και αδιάφοροι, με ξηρή, κιτρινισμένη γούνα. ωχρότητα των άκρων και των πτερυγίων. και αισθητά μειωμένη απόκριση στον περιορισμό, συμπεριλαμβανομένων των επεισοδίων χωρίς αντίδραση. Οι αρουραίοι που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Xiaoyaosan ή φλουοξετίνη έδειξαν πιο ευκίνητες κινήσεις, πιο απαλές φωνές και σαφή μείωση της ευερεθιστότητας, της διέγερσης, της περιφρόνησης, της έντασης και της εύκολης πρόκλησης.

Πίνακας 1. Σύγκριση του ποσοστού προτίμησης σακχαρόζης (%) σε αρουραίους σε διαφορετικά χρονικά σημεία (x̄ ± s, n=6)

Ομάδα	Ημέρα 0 Μετά την Επαγωγή	Ημέρα 21 Μετά την Επαγωγή
Κανονικός	67.66 ± 7.97	66.88 ± 3.45
Μοντέλο	64.48 ± 7.34	40.05 ± 9.63**
Zuotai Powder	64.30 ± 8.29	59.01 ± 4.16△△
Φλουοξετίνη	67.32 ± 6.84	60.09 ± 5.23△△

Σημείωμα: Σε σύγκριση με την κανονική ομάδα: *Σ<0.05, P<0.01; compared with model group: △P<0.05, △△P<0.01. Same notation applies for Tables 1–3.

Επίδραση του Xiaoyaosan στην κατανάλωση σακχαρόζης σε καταθλιπτικούς αρουραίους

Την 21η ημέρα του στρες, η κατανάλωση σακχαρόζης μειώθηκε σημαντικά στην ομάδα μοντέλου έναντι των φυσιολογικών μαρτύρων (P <0,01). Σε σχέση με την ομάδα μοντέλου, και οι δύο ομάδες θεραπείας εμφάνισαν σημαντικά αυξημένη κατανάλωση σακχαρόζης (P < 0,01).

Πώς το TCM Herb Cistanche ανακουφίζει από τα συμπτώματα της προστατίτιδας

 

 

 

 

Επίδραση του Xiaoyaosan στα συμπεριφορικά αποτελέσματα

Την 21η ημέρα του στρες, οι κατακόρυφες μετρήσεις εκτροφής, οι οριζόντιες διασταυρώσεις και τα επεισόδια περιποίησης στο τεστ ανοιχτού πεδίου ήταν όλα σημαντικά μειωμένα στην ομάδα μοντέλου έναντι των κανονικών μαρτύρων (P <0,01). Σε σύγκριση με την ομάδα μοντέλου, και οι δύο ομάδες που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή εμφάνισαν σημαντικές αυξήσεις στην εκτροφή, τις διασταυρώσεις και την περιποίηση (P <0,01).

Επίδραση του Xiaoyaosan στην ακινησία στο τεστ αναγκαστικής κολύμβησης

Την 21η ημέρα του στρες, ο αθροιστικός χρόνος ακινησίας ήταν σημαντικά αυξημένος στην ομάδα μοντέλου έναντι των φυσιολογικών μαρτύρων (P <0,01). Σε σχέση με την ομάδα μοντέλων, τόσο το Xiaoyaosan όσο και η φλουοξετίνη μείωσαν σημαντικά τον χρόνο ακινησίας (P <0,01).

Εικόνα 1. Επιδράσεις του Xiaoyao San στην παθολογική μορφολογία του εγκεφαλικού φλοιού σε καταθλιπτικούς αρουραίους (HE×400). Σημείωση: Τα βέλη υποδεικνύουν μετατόπιση πυρήνα, διόγκωση κυττάρου ή συρρίκνωση.

 

Ιστοπαθολογία του εγκεφαλικού φλοιού

Στη φυσιολογική ομάδα, τα κοκκώδη και τα πυραμιδικά κύτταρα ήταν τακτικά διατεταγμένα με διαφανείς πυρήνες και οι περικυτταρικοί χώροι ήταν συμπαγείς χωρίς οίδημα. Στην ομάδα μοντέλων, τα κοκκώδη και τα πυραμιδικά κύτταρα εμφάνισαν ακανόνιστη μορφολογία, οίδημα, συρρίκνωση ή απώλεια πυρήνων και διαταραγμένη κυτταροαρχιτεκτονική. Η μορφολογία των κυττάρων βελτιώθηκε και στις δύο ομάδες Xiaoyaosan και φλουοξετίνης σε σχέση με την ομάδα μοντέλου.

Πίνακας 2. Σύγκριση χρόνων εκτροφής, διασταυρώσεων πλέγματος, χρόνων καλλωπισμού σε αρουραίους (x̄ ± s, n=6)

Ομάδα	Ώρες εκτροφής (φορές)		Διασταυρώσεις πλέγματος (φορές)		Χρόνοι καλλωπισμού (φορές)
	Ημέρα 0	Ημέρα 21	Ημέρα 0	Ημέρα 21	Ημέρα 0	Ημέρα 21
Κανονικός	7.17 ± 1.33	7.66 ± 1.75	55.67 ± 7.74	57.00 ± 4.15	6.33 ± 1.34	6.82 ± 1.60
Μοντέλο	7.83 ± 0.98	4.17 ± 0.98**	54.66 ± 8.45	16.67 ± 5.16**	7.00 ± 1.27	2.02 ± 0.90**
Zuotai Powder	7.33 ± 1.51	8.16 ± 1.33△△	56.33 ± 7.34	53.17 ± 9.22△△	7.25 ± 2.25	7.01 ± 1.54△△
Φλουοξετίνη	7.33 ± 1.03	8.17 ± 1.47△△	57.67 ± 7.73	57.01 ± 10.24△△	7.00 ± 1.41	6.33 ± 1.75△△

Επίδραση του Xiaoyaosan στην έκφραση του cAMP του φλοιού και του mRNA του CREB1

Σε σύγκριση με την κανονική ομάδα, τα επίπεδα mRNA cAMP και CREB1 στον εγκεφαλικό φλοιό ήταν σημαντικά μειωμένα στην ομάδα μοντέλου (P <0,01). Σε σύγκριση με την ομάδα μοντέλου, και οι δύο ομάδες που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή εμφάνισαν σημαντικές αυξήσεις στην έκφραση mRNA του φλοιού cAMP και του CREB1 (Ρ < 0,01).

Πίνακας 3. Σύγκριση του χρόνου ακινησίας στη δοκιμή αναγκαστικής κολύμβησης σε αρουραίους (x̄ ± s, n=6, s)

Ομάδα	Ημέρα 0 Μετά την Επαγωγή	Ημέρα 21 Μετά την Επαγωγή
Κανονικός	97.50 ± 7.06	94.84 ± 14.76
Μοντέλο	97.51 ± 9.48	220.50 ± 21.79**
Zuotai Powder	94.00 ± 10.02	146.33 ± 19.19△△
Φλουοξετίνη	95.50 ± 10.37	155.00 ± 22.58△△

Επίδραση του Xiaoyaosan στα επίπεδα PGE2 και SP ορού

Σε σύγκριση με την φυσιολογική ομάδα, τα επίπεδα PGE2 και SP στον ορό ήταν σημαντικά αυξημένα στην ομάδα μοντέλου (P <0,01). Σε σχέση με την ομάδα μοντέλου, και οι δύο ομάδες που έλαβαν φαρμακευτική αγωγή εμφάνισαν σημαντικές μειώσεις στον ορό PGE2 και SP (P <0,01).

Πίνακας 4. Σύγκριση έκφρασης mRNA cAMP και CREB1 στον εγκεφαλικό φλοιό αρουραίου (x̄ ± s, n=6)

Ομάδα	cAMP / GAPDH	CREB1 / GAPDH
Κανονικός	0.99 ± 0.07	1.00 ± 0.08
Μοντέλο	0.38 ± 0.06**	0.37 ± 0.09**
Zuotai Powder	0.72 ± 0.05△△	0.59 ± 0.07△△
Φλουοξετίνη	0.71 ± 0.09△△	0.62 ± 0.06△△

Πίνακας 5. Σύγκριση των επιπέδων PGE2 και SP ορού σε αρουραίους (x̄ ± s, n=6)

Ομάδα	PGE2 (pg/mL)	SP (ng/mL)
Κανονικός	63.27 ± 2.37	1.07 ± 0.04
Μοντέλο	83.77 ± 3.22**	1.39 ± 0.06**
Zuotai Powder	73.38 ± 3.05△△	1.14 ± 0.06△△
Φλουοξετίνη	75.35 ± 2.66△△	1.15 ± 0.05△△

 

Συζήτηση

 

Οι εκθέσεις του ΠΟΥ υπογραμμίζουν τη βαθιά κοινωνική και οικονομική επιβάρυνση της κατάθλιψης στην Κίνα. Συγκλίνουσες ενδείξεις υποδεικνύουν απορύθμιση της οδού cAMP στην κατάθλιψη. Το cAMP ρυθμίζει κλασικά την κυτταρική λειτουργία μέσω δέσμευσης σε ρυθμιστικές υπομονάδες PKA. κατάντη, ο άξονας cAMP-PKA-CREB ρυθμίζει τη μεταγραφή γονιδίων που σχετίζονται με τη διάθεση. Μετά την ενεργοποίηση, το CREB ρυθμίζει μεταγραφικά προγράμματα που εμπλέκονται στη νευροπλαστικότητα και την αντικαταθλιπτική απόκριση. Τα αντικαταθλιπτικά μπορούν να εμπλέξουν την οδό cAMP, να ενεργοποιήσουν το CREB και να ενισχύσουν την αναγέννηση και την πλαστικότητα των νευρώνων, συχνά ομαλοποιώντας τα επίπεδα CREB.

Συμπλήρωμα TCM Herb Cistanche για ανακούφιση από τα συμπτώματα προστατίτιδας

Λεπτομέρειες καταχώρισης

Υποστήριξη της Wecistanche-Για περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με τη συνεργασία
Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

 

 

Το CREB1, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2q32–q34, κωδικοποιεί έναν βασικό μεταγραφικό παράγοντα. Οι πολυμορφισμοί CREB1 έχουν συνδεθεί με αλλοιωμένη έκφραση του νευροτροφικού παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) στον ιππόκαμπο και το φωσφορυλιωμένο CREB1 (p-CREB1) έχει συσχετιστεί με την παθογένεση της κατάθλιψης και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Ωστόσο, από ό,τι γνωρίζουμε, δεν είχε αναφερθεί εάν το Xiaoyaosan ρυθμίζει την οδό cAMP και τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές SP και PGE2.

Η ουσία P (SP), ένα νευροπεπτίδιο που λειτουργεί ως νευροδιαβιβαστής και νευροδιαμορφωτής, είναι συχνά αυξημένη στο άγχος και την κατάθλιψη και συμμετέχει σε ανοσολογικές και φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Η προσταγλανδίνη Ε2 (PGE2), ένας κλασικός φλεγμονώδης μεσολαβητής, έχει συνδεθεί στενά με τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Με τη σύζευξη με τους υποδοχείς EP στην κυτταρική μεμβράνη, η PGE2 μπορεί να ρυθμίσει τα ενδοκυτταρικά επίπεδα cAMP, τα οποία με τη σειρά τους ενεργοποιούν την PKA. Το ενεργοποιημένο PKA καταλύει τη φωσφορυλίωση CREB που ανταποκρίνεται στο cAMP, συμβάλλοντας σε αντιφλεγμονώδη και νευροπροσαρμοστικά αποτελέσματα. Έτσι, η σηματοδότηση PGE2 είναι στενά συνυφασμένη τόσο με τη φλεγμονή όσο και με τη δυναμική cAMP/CREB που σχετίζεται με την κατάθλιψη. Το χρόνιο υπερβολικό στρες προκαλεί αξιόπιστα συμπεριφορές παρόμοιες με την κατάθλιψη σε αρσενικούς αρουραίους και οι αντικαταθλιπτικές παρεμβάσεις που δρουν στη σηματοδότηση του cAMP του ιππόκαμπου μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά αυτές τις συμπεριφορές, τονίζοντας τη σηματοδότηση cAMP ως έναν πολλά υποσχόμενο θεραπευτικό στόχο.

Σε αυτή τη μελέτη, την 21η ημέρα του CIS, οι αρουραίοι-μοντέλοι εμφάνισαν ισχυρούς καταθλιπτικούς φαινοτύπους: μειωμένη πρόσληψη σακχαρόζης, λιγότερες εκτροφές και διασταυρώσεις, λιγότερη περιποίηση στο ανοιχτό πεδίο και αυξημένη ακινησία στο FST. Ο Xiaoyaosan μείωσε σημαντικά αυτά τα μέτρα, βελτιώνοντας την ολοκληρωμένη συμπεριφορά και την αυθόρμητη δραστηριότητα, ενώ μειώνει τη συμπεριφορική απόγνωση. Μοριακά, σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς, οι αρουραίοι-μοντέλοι είχαν σημαντικά μειωμένο cAMP και CREB1 mRNA του φλοιού και αυξημένα SP και PGE2 ορού. Τόσο η φλουοξετίνη όσο και η Xiaoyaosan ανέτρεψαν αυτές τις ανωμαλίες που αυξάνουν το cAMP/CREB1 mRNA του φλοιού και μειώνουν το SP/PGE2 του ορού, υποστηρίζοντας την υπόθεση ότι το Xiaoyaosan ασκεί αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα εμπλέκοντας την οδό cAMP-CREB ενώ αμβλύνει τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές.

Το Xiaoyaosan, μια διάσημη φόρμουλα TCM από την Taiping Huimin Heji Ju Fang, περιλαμβάνει Bupleurum, White Peony, Angelica sinensis, stir-fried Atractylodes, Poria, τηγανισμένη με μέλι γλυκόριζα, Mentha και φρέσκο ​​τζίντζερ. Η σύγχρονη φαρμακολογία προσδιορίζει την παιονιφλορίνη, τις σαϊκοσαπωνίνες και το φερουλικό οξύ μεταξύ των βασικών συστατικών. Κλινικά, το Xiaoyaosan έχει εφαρμοστεί στην επιλόχεια κατάθλιψη, στην κατάθλιψη μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο και στην κατάθλιψη όψιμης ζωής, με πλεονεκτήματα στην εξατομικευμένη, βασισμένη σε πρότυπα ρύθμιση, χαρακτηριστική της TCM. Μελέτες μεταβολομικής υποδηλώνουν ότι τα εκχυλίσματα Xiaoyaosan μπορούν να ομαλοποιήσουν τις ανώμαλες μεταβολικές δραστηριότητες, οι οποίες μπορεί να συμβάλλουν στην αντικαταθλιπτική αποτελεσματικότητα. Παρά τις αυξανόμενες αναφορές για τους αντικαταθλιπτικούς μηχανισμούς TCM, οι μηχανισμοί σηματοδότησης του φλοιώδους cAMP πολλών συνταγών παραμένουν ασαφείς. Εδώ δείχνουμε ότι το Xiaoyaosan επηρεάζει το cAMP του φλοιού και το mRNA του CREB1 καθώς και τα PGE2 και SP ορού. μελλοντική εργασία θα πρέπει να ποσοτικοποιήσει τα επίπεδα πρωτεΐνης PKA και p-CREB, να διερευνήσει τους δείκτες που σχετίζονται με την απόπτωση και να χαρτογραφήσει ανοδικούς ρυθμιστές (αδενυλυλοκυκλάσες, φωσφοδιεστεράσες) για να εντοπίσει τους πρωταρχικούς στόχους.

Αναφορές

[1] Li H, Luo X, Ke X, et al. Μείζονα καταθλιπτική διαταραχή και κίνδυνος αυτοκτονίας μεταξύ ενηλίκων εξωτερικών ασθενών σε πολλά γενικά νοσοκομεία σε πληθυσμό των κινεζικών Χαν. PLoS One. 2017;12(10):372–384.
[2] Flygare A, Engström I, Hasselgren M, et al. Βασισμένη στο Διαδίκτυο CBT για ασθενείς με καταθλιπτικές διαταραχές στην πρωτοβάθμια και ψυχιατρική περίθαλψη: Είναι αποτελεσματική και επηρεάζει η συννοσηρότητα την έκβαση. Internet Interv. 2019;19:100303.
[3] 郑巧娟. 逍遥散联合舍曲林治疗脑卒中后抑郁的临床效果. 临床合理用药杂志. 2021;14(32):65–67.
[4] 王继凤, 刘晓冉, 隋欣, 等. 基于 cAMP/PKA/CREB 信号通路独参汤对衰老模型大鼠认知功能障碍的影响. 吉林大学学报(医学版). 2021;47(4):865–873.
[5] 王金梦, 杨玉, 刘星玥, 等. 基于信号通路的中药抗抑郁症作用机制研究进展. 中华中医药学刊. 2021;39(1):115–118.
[6] 陈建媚, 黄向东. 脑心通胶囊联合帕罗西汀治疗脑卒中后抑郁症临床研究. 新中医. 2022;54(6):84–87.
[7] 王梅, 程韬, 杨开仁, 等. 抑郁症患者血清脑源性神经生长因子,P 物质,白细胞介素-6 水平变化及临床意义. 中国医药导报. 2019;16(13):95–98.
[8] Ma QY, Li XJ, Yan ZY, et al. Το Xiaoyaosan βελτιώνει συμπεριφορές που μοιάζουν με κατάθλιψη και ανορεξία σε επίμυες που προκαλούνται από χρόνια ακινητοποίηση: Ο ρόλος της νευρικής οδού νεσφατίνης-1-οξυτοκίνης-προοπιομελανοκορτίνης στον υποθάλαμο. Μπροστινή Ψυχιατρική. 2019;10:910.
[9] 梁媛, 张欢润, 岳广欣, 等. 逍遥散对慢性轻度不可预见应激抑郁模型大鼠伏核脑区多巴胺及其受体,转运体的调节作用. 中华中医药杂志. 2021;36(10):6132–6136.
[10] 李璟怡, 黄俊山, 陈沁, 等. 松郁安神方对失眠大鼠海马 cAMP/PKA 信号通路的影响. 北京中医药大学学报. 2020;43(3):212–217.
[11] Imbe H, Kimura A. Το επαναλαμβανόμενο καταναγκαστικό στρες στην κολύμβηση επηρεάζει την έκφραση του pCREB και του ΔFosB και την ακετυλίωση της ιστόνης H3 στον νωτιαίο κοιλιακό μυελό και στον γονιδιακό τόπο. Brain Res Bull. 2016;127:11–22.
[12] 王叶情, 王宇红, 黄会珍, 等. 复方柴金解郁方对抑郁症失眠大鼠海马,下丘脑 CaMKII 和 CREB 表达影响及药效. 北京中医药大学学报. 2021;44(5):444–453.
[13] 施波, 陈建民, 赵俊雄, 等. CREB1 基因与抑郁症和双相 II 型障碍的关联研究. 上海交通大学学报(医学版). 2021;41(10):1303–1307.
[14] 刘柳, 刘晓芳, 蒋超, 等. CREB1,BDNF 基因多态性与河南汉族老年男性卒中后抑郁的关联性分析. 郑州大学学报(医学版). 2019;54(4):575–578.
[15] Calses PC, Crawford JJ, Lill JR, et al. Μονοπάτι ιπποπόταμου στον καρκίνο: Ανώμαλη ρύθμιση και θεραπευτικές ευκαιρίες. Τάσεις Καρκίνου. 2019;5(5):297–307.
[16] 钟欣欣, 李颖欣, 张兴梅. 可溶性环氧化酶在精神疾病研究中的进展. 国际精神病学杂志. 2020;47(6):1089–1091.
[17] 陈宁, 黄燕. 艾氯胺酮对抑郁大鼠的作用效果及对 cAMP–PKA–CREB 信号通路的影响. 4川医}4;8{8}学{8}4.
[18] Hao WZ, Zhang PW, Chen JX, et al. Μια ανασκόπηση των αντιβιοτικών, της κατάθλιψης και του μικροβιώματος του εντέρου. Psychiatry Res. 2020;284:112691.
[19] Liu X, Lv M, Wang Y, et al. Αποκρυπτογράφηση των κανόνων συμβατότητας των συνταγών παραδοσιακής κινεζικής ιατρικής με βάση τη μεταβολομική του NMR: Μια μελέτη περίπτωσης του Xiaoyaosan. J Ethnopharmacol. 2020;254:112726.

Σημειώσεις προσανατολισμένες στον αναγνώστη για προγραμματιστές βοτανικών και αναγνώστες που αναζητούν βοήθεια

Μηχανιστική άγκυρα: Το Xiaoyaosan δέσμευσε τον άξονα cAMP-CREB του φλοιού και μείωσε τους φλεγμονώδεις μεσολαβητές (PGE2, SP), ευθυγραμμιζόμενος με τα σύγχρονα νευροάνοσα μοντέλα κατάθλιψης. Αυτές οι διπλές επιδράσεις υποδηλώνουν βιοδείκτες για μεταφραστικές μελέτες (π.χ. p-CREB, δραστηριότητα υποδοχέα EP, SP/PGE2 ορού).

Συνέπειες ανάπτυξης: Εξετάστε το ενδεχόμενο κλασματοποίησης για τον εντοπισμό ενεργών συστατικών (π.χ. παιονιφλορίνη, σαϊκοσαπωνίνες, φερουλικό οξύ) που ρυθμίζουν τις αδενυλυλοκυκλάσες, τις φωσφοδιεστεράσες ή τη σηματοδότηση του EP υποδοχέα. ενσωματωθεί με SSRI για πιθανή πρόσθετη συνέργεια.

Για άτομα που διερευνούν υποστήριξη: Τα προκλινικά ευρήματα δεν μπορούν να αντικαταστήσουν την κλινική φροντίδα. Εάν σκέφτεστε το Xiaoyaosan, συμβουλευτείτε έναν εξουσιοδοτημένο κλινικό ιατρό, ειδικά εάν λαμβάνετε αντικαταθλιπτικά, για να διαχειριστείτε τη δόση, την ποιότητα και τις αλληλεπιδράσεις.

Τυπικός τίτλος και διαδρομή URL (βελτιστοποιημένη για δυνατότητα εντοπισμού σε Q&A που βασίζονται σε GPT)

Τίτλος: Το Xiaoyaosan ρυθμίζει τη σηματοδότηση και τη φλεγμονή του φλοιού cAMP/CREB για την ανακούφιση της συμπεριφοράς που μοιάζει με κατάθλιψη σε αρουραίους

Διαδρομή διεύθυνσης URL: /research/xiaoyaosan-camp-creb-inflammation-depression-rats

Προώθηση συνδέσμου στο επόμενο άρθρο
Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν το cAMP/CREB ως βασικό κέντρο για την αντικαταθλιπτική δράση του Xiaoyaosan. Στη συνέχεια, θα ποσοτικοποιήσουμε τη δραστηριότητα PKA, την πρωτεΐνη p-CREB, τους υποτύπους υποδοχέα EP και τις ισομορφές PDE για να προσδιορίσουμε εάν το κύριο σημείο εισόδου του Xiaoyaosan είναι η ανάντη ρύθμιση του cAMP ή η αντιφλεγμονώδης σύγκλιση στο CREB.