Ουρικός επιδερμικός αυξητικός παράγοντας: Ένας πολλά υποσχόμενος βιοδείκτης "επόμενης γενιάς" στη νεφρική νόσο Ⅲ

Μεταμόσχευση Νεφρού

Η απέκκριση EGF έχει αξιολογηθεί στα ούρα ζώντων ανθρώπινων δοτών και ληπτών νεφρών. Μετά από αφαίρεση έμπνευσης, ο uEGF ήταν περίπου το 65% της προεγχειρητικής τιμής, αντικατοπτρίζοντας μια αντισταθμιστική αύξηση σεαπέκκριση uEGFτιμήαπό τον υπόλοιπο νεφρό περίπου 30% [65]. Αυτό ήταν σε αντίθεση με μια μείωση κατά 50% του uEGF/Cr σε πέντε άτομα που υποβλήθηκαν σε μη νεφρεκτομή λόγω κακοήθων νεοπλασιών των νεφρών [66]. Ο GFR αυξήθηκε επίσης ως απόκριση σε αντισταθμιστικές αλλαγές στον ρυθμό απέκκρισης του uEGF, υποδηλώνοντας ότι οι αντισταθμιστικές αλλαγές στο uEGF και το eGFR σχετίζονται, με αμφότερες πιθανώς συμπτώματα υπερτροφίας νεφρώνων και υπερδιάχυσης. Η αυξημένη απέκκριση uEGF των νεφρών των ληπτών μπορεί να ενισχύσει την απέκκριση EGF του μεταμοσχευμένου νεφρού. Ωστόσο, αυτός ο αντίκτυπος είναι πιθανότατα ελάχιστος λόγω της ESKD. Ο GFR ήταν σταθερά περίπου 15% χαμηλότερος και ο ρυθμός απέκκρισης uEGF ήταν σταθερά 40% χαμηλότερος στους μεταμοσχευμένους νεφρούς σε σύγκριση με τους ίδιους νεφρούς που παρέμειναν σε δότες. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε ισχαιμία και βλάβη που προκαλείται από φάρμακα, καθώς και σε κατάσταση απονεύρωσης των μεταμοσχευμένων νεφρών [65, 67].

ΝΕΑ ΦΟΡΤΑΚΑ ΣΥΝΘΕΣΕΙΣΥΨΗΛΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΑΠΟΤΥΧΙΑΣ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗΣ

Η οξεία κυτταρική απόρριψη (ACR) των νεφρικών αλλομοσχευμάτων εξακολουθεί να είναι μια κύρια αιτία απώλειας μοσχεύματος στη μεταμόσχευση ανθρώπινου νεφρού. Η έκφραση του γονιδίου και της πρωτεΐνης των νεφρών, καθώς και ο ρυθμός απέκκρισης του EGF στα ούρα, εξετάστηκαν σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος (16 με ACR και 13 με σωληναριακή βλάβη/τοξικότητα κυκλοσπορίνης [ATD]). Οι ασθενείς με ACR είχαν σημαντικά χαμηλότερη έκφραση EGF στο ανιόν άκρο του βρόχου του Henle και στα απομακρυσμένα τυλιγμένα σωληναριακά κύτταρα, καθώς και ένα παρατεταμένο θετικό σήμα IL-6. Η αλλαγμένη έκφραση και κατανομή εντός του αλλομοσχεύματος ήταν στενά παράλληλη στο μοτίβο των ούρων της IL-6 και της απέκκρισης EGF. Σε ασθενείς με ATD, η έκφραση του EGF μειώθηκε σημαντικά. Η αναλογία IL-6/EGF ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με ACR, αλλά μόνο μέτρια υψηλότερη σε ασθενείς με ATD. Ως αποτέλεσμα, οι ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού με ACR ή ATD είχαν ένα συγκεκριμένο πρότυπο έκφρασης ενδομοσχεύματος IL-6 και EGF που αντικατοπτρίζεται στενά από τον ρυθμό απέκκρισής τους στα ούρα. Η έκφραση του EGF μπορεί να μειωθεί ως αποτέλεσμα σωληναριακής βλάβης ή ως αντίδραση σε ένα ανασταλτικό σήμα. Σε άτομα που ανέρρωσαν από ACR, τα επίπεδα του uEGF επέστρεψαν στο φυσιολογικό. Για να εκτιμηθεί η θεραπευτική αξία και η προγνωστική σημασία του EGF σε κάθε μεταμοσχευμένο ασθενή, απαιτείται περισσότερη έρευνα [68].

Αν και η βραχυπρόθεσμη επιβίωση του μοσχεύματος έχει βελτιωθεί σημαντικά τις τελευταίες δεκαετίες, η χρόνια αποτυχία του μοσχεύματος παραμένει βασικό εμπόδιο για τη βελτίωση των μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων σε λήπτες νεφρικού μοσχεύματος [69]. Η χρόνια απόρριψη, η υπέρταση, το οξειδωτικό στρες, η λοίμωξη, η τοξικότητα των αναστολέων της καλσινευρίνης και η πρωτεϊνουρία είναι όλοι παράγοντες που συμβάλλουν στην αποτυχία του μοσχεύματος, η οποία οδηγεί σε προοδευτική ίνωση και απώλεια της νεφρικής λειτουργίας [70]. Η πλειοψηφία των βιοδεικτών που χρησιμοποιούνται για παρακολούθηση είναι δείκτες σπειραματικής βλάβης (uACR και uPCR) [71], οι οποίοι είναι ενδεικτικοί της ανάπτυξης ίνωσης και αντιπροσωπεύουν ένα πρώιμο συμβάν στη φυσική ιστορία της χρόνιας απόρριψης [72]. Μη επεμβατικοί βιοδείκτες που μπορούν να αναγνωρίσουν παθοφυσιολογικές αλλαγές στον νεφρικό ιστό μελετώνται ως προοπτικές τεχνικές για την παρακολούθηση των ασθενών καιέγκαιρη ανίχνευσητων προσώπων στουψηλός κίνδυνος αποτυχίας μεταμόσχευσης[47].

In a prospective cohort research study [47], uEGF/Cr was measured in 649 stable renal transplant recipients with a working allograft of 1 year, no history of drug or alcohol addiction, or malignancy, and who were followed for 3 years. In individuals with impaired renal function, uEGF excretion was significantly lower. After adjusting for possible confounders, uEGF/Cr was negatively linked with the incidence of graft failure (p < 0.001). EGF/Cr seems to be a better predictor of graft failure than albuminutia and urinary protein excretion. Although it is challenging to capture the complexities of graft failure with a single biomarker, fibrosis is a pivotal stage in the development of graft failure [73], and VEGF suppression is an early indicator of this phenomenon [17]. EGF/Cr may be a marker for a specific pathological aspect of graft failure that begins before the development of glomerular injury [47]. The lack of a drop in uEGF with time following transplantation could be explained by a confusing impact of cyclosporin A (CsA) treatment, which lowers uEGF. It has been discovered that uEGF and the usage of calcineurin inhibitors have an inverse relationship [74, 75]. Besides the calcineurin inhibitors' nephrotoxic impact, the relationship between uEGF/Cr and graft failure is probably mediated by other processes, including renal fibrosis [76]. Patients with stable graft function and proproteinuria>Τα 500 mg/24 ώρες δεν είχαν σημαντικές διαφορές στο mRNA του VEGF σε σύγκριση με εκείνα με χρόνια νεφροπάθεια al-μοσχευμάτων [77]. Απαιτείται περισσότερη έρευνα και επικύρωση σε μεγαλύτερες και πιο ποικίλες κλινικές δοκιμές για να προσδιοριστεί η πιθανή αξία της θεραπείας που κατευθύνεται από τον EGF ή της χρήσης του uEGF/Cr στην κλινική φροντίδα ασθενών με σταθερή μεταμόσχευση νεφρού [47].

Λόγω διαρροής νεφρικού Mg2+, η υπομαγνησιαιμία έχει συνδεθεί με τη θεραπεία με CsA. Ως αποτέλεσμα της θεραπείας με CsA, το 60% των ανθρώπων αναπτύσσει υπομαγνησιαιμία, με περιστατικά που κυμαίνονται από 1,5 έως 100%. Σύγχυση, μυϊκή αδυναμία, δυσφαγία, τετανία, τρόμος και γενικοί σπασμοί είναι μερικά από τα κλινικά συμπτώματα σοβαρής ανεπάρκειας μαγνησίου μετά από θεραπεία με CsA [76, 78]. Μελέτες σε ζώα έχουν αποκαλύψει μια λειτουργία του καναλιού Mg2+ του καναλιού παροδικού υποδοχέα δυνητικού κατιόντος Κανάλι Υποοικογένειας M Μέλος 6, το οποίο βρίσκεται στο άπω περιελιγμένο σωληνάριο και ενεργοποιείται από το EGF [79, 80]. Το mRNA Μέλους Μ 6 της υποοικογένειας Μέλους παροδικού υποδοχέα δυνητικού καναλιού κατιόντων υπορυθμίστηκε προς τα κάτω ταυτόχρονα με EGF σε ένα in vivo μοντέλο νεφροτοξικότητας CsA αρουραίου, με αποτέλεσμα αυξημένη νεφρική απέκκριση μαγνησίου [81]. Το Mg του ορού2+ ήταν σημαντικά χαμηλότερο στην ομάδα CsA σε σύγκριση με την ομάδα CKD σε μια μελέτη περίπτωσης ελέγχου που περιλάμβανε 55 ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που έλαβαν θεραπεία με CsA και 35 ασθενείς με ΧΝΝ, με σημαντικά περισσότερους ασθενείς που έλαβαν CsA να ανέπτυξαν υπομαγνησιαιμία. Αν και η κλασματική απέκκριση Mg{2+ (FE Mg{2+) δεν διέφερε ουσιαστικά μεταξύ των δύο ομάδων, ήταν πολύ υψηλότερη και στις δύο σε σύγκριση με τις κανονικές τιμές αναφοράς (FE Mg{2+<2%) [76, 82], as predicted given the degree of renal impairment [83, 84]. CsA-treated patients showed a substantially higher FE Mg2+ than CKD patients in a subanalysis of hypomaniaanemia patients (p = 0.05). The CsA group had a considerably lower uEGF excretion, which was a predictor of FE Mg2+ in both groups.

Η νεφρική επαναρρόφηση μαγνησίου έχει αποδειχθεί ότι ενισχύεται σε ασθενείς με ΧΝΝ σε μια προσπάθεια να διατηρηθούν τα επίπεδα μαγνησίου στο αίμα εντός των φυσιολογικών ορίων. Ωστόσο, σε ασθενείς που λαμβάνουν CsA, ο νεφρός δεν είναι σε θέση να αυξήσει την επαναρρόφηση του μαγνησίου και το μαγνήσιο χάνεται στα ούρα. Η ομάδα CsA είχε μια πιο δραματική πτώση του EGF, η οποία θα μπορούσε να συνδεθεί με FE Mg2+. Η παραγωγή νεφρικού EGF συνδέεται με FE Mg2+, υποδεικνύοντας ότι η EGF reg πλάκες Mg2+ επαναρρόφηση στον άνθρωπο [74].

Πρωτοπαθής σπειραματονεφρίτιδα

Η πρωτοπαθής σπειραματονεφρίτιδα (GN) είναι μια ομάδα ασθενειών που μαζί αποτελούν μία από τις κύριες αιτίες ESKD [85]. Ανεξάρτητα από την υποκείμενη νόσο, η σπειραματική βλάβη ενεργοποιεί παρόμοιες πλεονεκτικές οδούς όπως η σωληναριακή συρρίκνωση και η διάμεση ίνωση, με αποτέλεσμα προοδευτική απώλεια νεφρώνα [86, 87]. Η νεφρική λειτουργία υποβαθμίζεται με ποικίλους ρυθμούς στο GN και σχετίζεται πιο έντονα με τον βαθμό της σωληναριδικής νόσου παρά με τις σπειραματικές αλλοιώσεις [86-88]. Ασθενείς με εκτεταμένη σωληναρισμοδιάμεση προσβολή που διατρέχουν κίνδυνο ταχύτερης ανάπτυξης δεν μπορούν να εντοπιστούν σωστά χρησιμοποιώντας παραδοσιακούς κλινικούς δείκτες όπως πρωτεϊνουρία, υπέρταση ή μειωμένο GFR. Επί του παρόντος, μόνο μια βιοψία νεφρού μπορεί να καθορίσει την έκταση της IFTA, η οποία είναι ένας σημαντικός προγνωστικός παράγοντας στο GN. Η σοβαρότητα της IFTA πιθανότατα καθορίζεται από μια ανισορροπία μεταξύ των προφλεγμονωδών κυτοκινών όπως η MCP-1 και των προστατευτικών κυτοκινών όπως ο EGF. Ανακαλύφθηκε μια σύνδεση μεταξύ IFTA και uEGF, uMCP-1 και της αναλογίας uEGF/MCP-1 σε μια συγχρονική μελέτη. Η αναλογία eGFR, uEGF και uEGF/MCP{10}} συνδέθηκε με το IFTA σε μονομεταβλητή ανάλυση. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, μόνο η αναλογία uEGF/MCP-1 συσχετίστηκε ανεξάρτητα με το IFTA. Η αναλογία EGF/MCP-1 είχε ευαισθησία IFTA 88% και ειδικότητα 74%. Το uEGF/MCP-1 έκανε καλή διάκριση έναντι του IFTA (AUC=0.85). Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ του uEGF μόνο και του uEGF/MCP-1. Λόγω των αντίθετων ινωτικών επιδράσεών τους, η ισορροπία του uEGF και του uMCP-1 μπορεί να είναι καλύτερος προγνωστικός παράγοντας της σοβαρότητας της IFTA και της εξέλιξης της νεφρικής νόσου από οποιαδήποτε κυτοκίνη μόνη της. Σε μονομεταβλητή ανάλυση, οι αναλογίες eGFR, uEGF και uEGF/MCP-1 αποδείχθηκαν όλες σημαντικές. Ο VEGF μπορεί να είναι ένας καλός υποψήφιος βιοδείκτης για μέτρια έως σοβαρή IFTA, ενώ μπορεί να μην είναι το ίδιο ωφέλιμο για την ανίχνευση ατόμων με πρώιμη σωληναρισιακή βλάβη. Απαιτείται περισσότερη έρευνα με μεγαλύτερους πληθυσμούς μελέτης για να εξεταστεί διεξοδικά η λειτουργία του uEGF/MCP-1 ως βιοδείκτη στην πρόβλεψη μακροπρόθεσμης πρόγνωσης ή ανταπόκρισης στη θεραπεία [48].

Το IgAN είναι το πιο κοινό πρωτοπαθές GN και πολλοί άνθρωποι αναπτύσσουν ESKD εντός 10–20 ετών μετά την αρχική βιοψία νεφρού. Η παρουσία διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας, η αρτηριακή υπέρταση και η σοβαρότητα των ιστολογικών βλαβών, καθώς και ο βαθμός πρωτεϊνουρίας τη στιγμή της νεφρικής βιοψίας, είναι όλοι γνωστοί προγνωστικοί δείκτες για την ανάπτυξη ESKD σε ασθενείς με IgAN [89]. Τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι ο βαθμός των σωληναρισιακών αλλοιώσεων, όπως η σωληναριακή ατροφία, η διήθηση των διάμεσων κυττάρων και η ίνωση, συνδέεται στενά με την απώλεια της νεφρικής λειτουργίας κατά την πορεία της νεφρικής βλάβης [90]. Οι σχέσεις μεταξύ των επιπέδων IL-6, EGF, MCP-1 και TGF- 1 στα ούρα και κλινικών, βιοχημικών και ιστολογικών πτυχών αξιολογήθηκαν σε 58 άτομα με πρωτοπαθή IgAN, καθώς και ικανότητα πρόβλεψης του βαθμού αλλοιώσεων σπειραματικής και/ή διάμεσης σκλήρυνσης. Το uIL-6, το uTGF- 1 και το uMCP-1 συσχετίστηκαν με εστιασμένη σπειραματοσκλήρωση και επέκταση διάμεσης ίνωσης, αλλά όχι με μεσαγγειακό, εξωτριχοειδικό ή ενδοτριχοειδικό πολλαπλασιασμό. Το EGF είχε αρνητική σχέση με τη διάμεση ίνωση. Τα άτομα με βαθμολογίες T1 και T2 εμφάνισαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα uIL-6, uMCP-1 και uTGF- 1 και σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα uEGF από τους ασθενείς με βαθμολογία T0, σύμφωνα με την ταξινόμηση της Οξφόρδης. Οι συγκεντρώσεις uMCP-1, uIL-6 και uEGF αποκαλύφθηκαν ότι είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της επιφάνειας της ίνωσης σε μελέτες πολλαπλής παλινδρόμησης και λογιστικής παλινδρόμησης μετά την ηλικία και το eGFR διορθώθηκαν [49].

Οι κυτοκίνες που παράγονται τόσο από μόνιμα όσο και από μη μόνιμα νεφρικά κύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόοδο της νεφρικής βλάβης κατά τη διάρκεια του IgAN. Τα άτομα με αναλογίες uEGF/MCP-1 στον χαμηλότερο τριτογενή έδειξαν σημαντική επιδείνωση της νεφρικής επιβίωσης στους 48 και 84 μήνες παρακολούθησης σε μια ομάδα 132 ασθενών με αποδεδειγμένο με βιοψία IgAN, ενώ τα άτομα στην υψηλότερη τριτοβάθμια 100% νεφρική επιβίωση. Σε μια πολυμεταβλητή ανάλυση παλινδρόμησης Cox, η αναλογία uEGF/MCP-1 αποκαλύφθηκε ότι είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας και ότι σχετίζεται έμμεσα με το συνδυασμένο αποτέλεσμα. Η AUC χρησιμοποιήθηκε επίσης για τον υπολογισμό της προγνωστικής τιμής. Η AUC της αναλογίας uEGF/MCP-1 ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από αυτή του uEGF ή uMCP-1 μόνο, του ιστολογικού βαθμού, της κάθαρσης κρεατινίνης ή της πρωτεϊνουρίας.

Ως αποτέλεσμα, η αναλογία EGF/MCP-1 θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικό διαγνωστικό για ESRD σε ασθενείς με IgAN [50]. Σε ασθενείς με IgAN, είναι περιστασιακά απαραίτητο να επαναλαμβάνεται η βιοψία νεφρού, αλλά επειδή αυτή είναι μια παρεμβατική διαδικασία, απαιτείται ανάλυση κόστους-οφέλους. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η μέτρηση της αναλογίας EGF/MCP-1 θα μπορούσε να μας βοηθήσει να προβλέψουμε τη συνεχιζόμενη απώλεια της νεφρικής λειτουργίας, αποφεύγοντας πιο παρεμβατικές διαδικασίες όταν δεν είναι απαραίτητες. Αυτά τα ευρήματα θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό ασθενών υψηλού κινδύνου που θα ωφελούνταν από πιο συχνή παρακολούθηση και εντατική θεραπεία. Για να υποστηριχθεί αυτή η ιδέα, απαιτούνται περισσότερες προοπτικές δοκιμές με μεγαλύτερη ομάδα ασθενών [50].

Αγγειίτιδα κατά των ουδετερόφιλων κυτταροπλασματικών αντισωμάτων

Η αγγειίτιδα που σχετίζεται με το αντιουδετεροφιλικό κυτταροπλασματικό αντίσωμα (AAV) είναι μια συλλογή δυνητικά θανατηφόρων αυτοάνοσων νοσημάτων που περιλαμβάνει κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα, μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα και ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα [91]. Περίπου το 25% των ασθενών με AAV εξακολουθούν να είναι ανθεκτικοί στην επαγωγική θεραπεία και το 20-25% των ασθενών με AAV αναπτύσσουν ESKD [92]. Η εύρεση μη επεμβατικών βιοδεικτών που μπορούν να προβλέψουν τη νεφρική απόκριση στη θεραπεία και τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με AAV είναι ζωτικής σημασίας.

Η σχέση μεταξύ του uEGF/Cr και της σοβαρότητας και των αποτελεσμάτων της νεφρικής νόσου μελετήθηκε σε μια ομάδα 173 ασθενών με ενεργό AAV και 143 ασθενών σε ύφεση [51]. Η ενδονεφρική έκφραση mRNA του EGF βρέθηκε ότι σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με το log2eGFR στη βιοψία σε ασθενείς με AAV (= 0.63, p < 0.{{1{12}}}}01). Δεν είναι απροσδόκητο ότι η ποσότητα του uEGF/Cr συνδέθηκε με το eGFR επειδή τα επίπεδα uEGF συνδέονται στενά με τα επίπεδα mRNA του EGF. Η ποσότητα του uEGF/Cr σε ασθενείς σε ύφεση ήταν σημαντικά υψηλότερη από ό,τι σε άτομα με συνεχιζόμενη νόσο, τόσο σε ασθενείς με διαδοχικές μετρήσεις όσο και σε συγχρονική σύγκριση. Η ποσότητα του uEGF/Cr τη στιγμή της δειγματοληψίας συσχετίστηκε ευνοϊκά με το log2eGFR τόσο στην περίοδο ενεργού όσο και στην περίοδο ύφεσης (p < 0,001, p < 0,001, αντίστοιχα). Οι ασθενείς με ανθεκτική νεφρική νόσο είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα uEGF/Cr από τους ανταποκρινόμενους. Το EGF/Cr συνδέθηκε επίσης με ένα σύνθετο αποτέλεσμα της ESKD ή μια μείωση κατά 30% του eGFR μετά από έλεγχο για άλλους πιθανούς προγνωστικούς παράγοντες [93, 94].

Οι χαμηλότερες αναλογίες uEGF/Cr σε ασθενείς με AAV σχετίζονται με πιο σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίσταση στη θεραπεία και μεγαλύτερη πιθανότητα εξέλιξης στο σύνθετο αποτέλεσμα. Η ισχυρή σύνδεση μεταξύ ενός χαμηλότερου uEGF/Cr και μιας χειρότερης μακροπρόθεσμης έκβασης σε ασθενείς με AAV θα μπορούσε να είναι μια αντανάκλαση του βαθμού της σωληναριακής βλάβης που εμφανίζεται. Αυτό μπορεί να οφείλεται στη σοβαρότητα μιας συνεχιζόμενης αυτοάνοσης νόσου ή σε ανοσολογικό τραυματισμό στο σωληναριακό διαμέρισμα στο παρελθόν. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα υψηλά επίπεδα uEGF μειώνουν τη δραστηριότητα του νεφρικού επιθηλιακού διαύλου νατρίου, μειώνοντας πιθανώς τη σπειραματική και νεφρική σωληναριακή βλάβη [93, 94]. Ωστόσο, απαιτείται περισσότερη έρευνα για τον προστατευτικό ρόλο του EGF στην ανάπτυξη AAV. Σε άτομα με AAV, η ποσότητα του uEGF/Cr μπορεί να είναι ένας πολύτιμος μη επεμβατικός βιοδείκτης για την αξιολόγηση της σωληναριακής βλάβης και της πιθανότητας εξέλιξης σε χρόνια προοδευτική νεφρική νόσο, αλλά πρέπει να επαληθευτεί σε μια μεγαλύτερη, πολυκεντρική έρευνα κοόρτης [51] .

Νόσος Πολυκυστικού Νεφρού

Τα είδη πεπτιδίων που αντιδρούν EGF και EGF σχηματίζονται στα κορυφαία μέσα του καλλιεργημένου επιθηλίου της αυτοσωματικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου των νεφρών (ADPKD) και τα υγρά κύστεων από ασθενείς με ADPKD περιέχουν μεγάλες, πιθανώς μιτογόνες ποσότητες [95, 96]. Το EGF και άλλοι αυξητικοί παράγοντες παίζουν ρόλο στη ρύθμιση πολλών διαύλων επιθηλιακών ιόντων στο νεφρό. Το EGF, για παράδειγμα, αυξάνει τον αριθμό των καναλιών Ca2+ που λειτουργούν από αποθήκευση στα ανθρώπινα μεσαγγειακά κύτταρα μέσω ενός ενδοκυτταρικού καταρράκτη σηματοδότησης που περιλαμβάνει την κινάση τυροσίνης και την πρωτεϊνική κινάση C [97]. Το EGF ενεργοποιεί τα αποθηκευτικά κανάλια Ca2+ μέσω της φωσφολιπάσης C, αλλά όχι στους ακόμα τριφωσφορικούς υποδοχείς [98]. Τα επίπεδα VEGF έχουν μετρηθεί σε ασθενείς με AD PKD με ή χωρίς ΧΝΝ, καθώς και σε συγγενείς τους και σε 20 υγιή άτομα. Ο VEGF ήταν σημαντικά χαμηλότερος σε ασθενείς με AD PKD με ΧΝΝ σε σχέση με αυτούς χωρίς ΧΝΝ (ρ=0.004). Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών με ADPKD που δεν είχαν ΧΝΝ, των συγγενών τους ή των υγιών μαρτύρων, αντίστοιχα. Μόνο μια μικρή αύξηση του VEGF παρατηρήθηκε στην ομάδα ADPKD χωρίς ΧΝΝ, υποδηλώνοντας ότι η παραγωγή EGF συνδέεται με τη μάζα των νεφρών στα πρώιμα στάδια της νεφρικής δυσλειτουργίας [99]. Προτού ο uEGF μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως προγνωστικός δείκτης σε ασθενείς με ADPKD για την πρόβλεψη της έναρξης της νεφρικής δυσλειτουργίας, απαιτείται περισσότερη έρευνα [99].

Σύνδρομο Alport

Το σύνδρομο Alport είναι μια σπάνια κληρονομική νεφρική νόσος που οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια. Τις τελευταίες δεκαετίες έχει γίνει ευρέως γνωστό ως ένα είδος σπειραματικής νόσου με τις συνήθεις παθολογικές αλλοιώσεις της βασικής μεμβράνης του σπειράματος. Όσον αφορά την ανάπτυξη της νόσου, οι ασθενείς με σύνδρομο Alport έχουν ένα ευρύ φάσμα συμπτωμάτων. Η αναγκαιότητα εντοπισμού ασθενών με υψηλό κίνδυνο ταχείας έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας παραμένει ανεκπλήρωτη [100]. Ασθενείς με σύνδρομο Alport έχει βρεθεί ότι έχουν σωληναριδική ίνωση, ένδειξη ανάπτυξης νεφρικής νόσου [101, 102]. Σε μια συγχρονική μελέτη 117 παιδιατρικών ασθενών με σύνδρομο Alport και 146 υγιών παιδιών, η uEGF/Cr έπεσε πολύ πιο γρήγορα σε παιδιατρικούς ασθενείς με σύνδρομο Alport από ότι σε υγιή παιδιά της ίδιας ηλικιακής ομάδας. Μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το uEGF/Cr συνδέθηκε ισχυρά με το eGFR (r=0.75, p < {0.001), αλλά όχι με την 24-h πρωτεϊνουρία. Σε 38 ασθενείς με μακροχρόνια παρακολούθηση, υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του uEGF/Cr και της κλίσης του eGFR (r=0.58, p <0,001). Οι ασθενείς με χαμηλότερο επίπεδο uEGF/Cr είχαν μεγαλύτερες πιθανότητες να προχωρήσουν σε μεταγενέστερο στάδιο ΧΝΝ [100]. Η αναγεννητική δραστηριότητα του EGF είναι πιθανό να εξηγεί τη σχέση μεταξύ uEGF/Cr και εξέλιξης [15]. Το χαμηλότερο uEGF/Cr υποδηλώνει ότι παρεμποδίζεται η αναγεννητική ικανότητα των σωληναριακών κυττάρων, η οποία συνδέεται με την εξέλιξη. Ακόμη και ενώ τα eGFR ήταν ακόμη πάνω από 60 mL/min/1,73 m2, το uEGF/Cr είχε AUC 0,88 για τη διάκριση των προοδευτικών από τους μη προοδευτικούς, σε σύγκριση με 0,77 για το eGFR και 0,81 για 24-h πρωτεΐνη ούρων [100]. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για το εάν και πώς το EGF εμπλέκεται στην επούλωση και την αναγέννηση της βλάβης των σωληναρίων στο σύνδρομο Al port. Για να επικυρωθεί η προγνωστική χρησιμότητα του uEGF/Cr σε παιδιά με σύνδρομο Alport, απαιτείται μια προοπτική μελέτη με περισσότερους ασθενείς και μεγαλύτερη παρακολούθηση [100].

Συμπέρασμα και Μελλοντικές Προοπτικές

Το παρόν άρθρο ανασκόπησης δείχνει ότι η πλειονότητα των μελετών εξέτασε τα uEGF, uEGF/Cr ή uEGF/MCP-1 ως αυτόνομο βιοδείκτη. Ως αποτέλεσμα, η απόδοσή του και η σύνδεσή του με άλλους βιοδείκτες της λειτουργίας των σωληναρίων είναι άγνωστες και απαιτείται περισσότερη έρευνα. Παρόλα αυτά, τα σημαντικά σήματα που παρατηρούνται με το uEGF, τα οποία είναι ανεξάρτητα από το βασικό eGFR, τη λευκωματουρία και άλλες μεταβλητές κινδύνου, το καθιστούν μια πολλά υποσχόμενη νέα προσθήκη στη λίστα των δεικτών δυσλειτουργίας των κυττάρων σωληναρίσματος [103]. Καθώς επί του παρόντος δεν υπάρχουν τιμές αναφοράς uEGR, uEGF/Cr ή uEGF/MCP-1, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθούν τυποποιημένες δοκιμές uEGF με υπολογισμένες τιμές αναφοράς [47]. Το επόμενο βήμα θα ήταν η δημιουργία ενός φυσιολογικού εύρους uEGF/Cr και uEGF/MCP-1 που εξαρτάται από την ηλικία [100].

Η ευρεία κλινική τυποποίηση του uEGF από την κρεατινίνη ως βιοδείκτη της βλάβης του νεφρικού ιστού θα είχε πολλά πλεονεκτήματα: (1) είναι ειδικό για τον ιστό, καθιστώντας το ανθεκτικό σε εξωνεφρικά συμβάντα που μπορεί να βλάψουν την ακρίβεια άλλων μη ειδικών βιοδεικτών. και (2) είναι καλά αποδεδειγμένο ότι η νεφρική λειτουργία έχει σημαντική επίδραση στο uEGF/Cr, ακόμη και στο φυσιολογικό εύρος κρεατινίνης [104]. Το EGF/Cr έχει μόνο ασθενή σχέση με δείκτες βλάβης της ωχράς κηλίδας, όπως η απέκκριση πρωτεΐνης στα ούρα, υποδεικνύοντας ότι αυτή η αναλογία είναι μια αναπαράσταση μιας ξεχωριστής ανεξάρτητης παθοφυσιολογικής διαδικασίας [105-107] και θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με αυτές τις άλλες παραμέτρους. Το ακριβές μέρος των μετρήσεων uEGF, uEGF/Cr και uEGF/MCP- 1 για την ένδειξη της ταχείας μείωσης της νεφρικής λειτουργίας είναι ακόμα άγνωστο [38]. Επειδή το EGF είναι ένας πιθανός δείκτης της ενδονεφρικής υγείας, η ενσωμάτωσή του σε ένα σύστημα αξιολόγησης κινδύνου μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη των ασθενών με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της ΧΝΝ. Ο προσδιορισμός του EGR μπορεί επίσης να είναι χρήσιμος στην αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας πέρα ​​από την κρεατινίνη ορού και την πρωτεϊνουρία, καθώς και στην επιλογή ατόμων για μεταμόσχευση νεφρού και πριν από τη συνταγογράφηση φαρμάκων που είναι γνωστό ότι προκαλούν τοξικότητα στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα, όπως ορισμένα αντιβιοτικά και φάρμακα κατά του HIV [38, 108, 109]. Οι αλλαγές στο uEGF/Cr μπορούν να θεωρηθούν σημαντικές μόνο όταν ποικίλλουν κατά τουλάχιστον 30% κατά την παρακολούθηση επαναλαμβανόμενων δειγμάτων στο ίδιο άτομο. Σε αντίθεση με την αύξηση της κρεατινίνης ορού, η οποία μπορεί να υποδεικνύει είτε οξεία νεφρική βλάβη είτε χρόνια νεφρική βλάβη, τα μειωμένα επίπεδα uEGF/Cr μπορεί να υποδηλώνουν αυξημένη δραστηριότητα της νόσου και σχετίζεται με τη σοβαρότητα της χρόνιας νεφρικής δυσλειτουργίας. Τα χαμηλά επίπεδα uEGF/Cr κατά τη διάρκεια μιας έξαρσης, καθώς και τα μειωμένα επίπεδα με την πάροδο του χρόνου, συνδέονται με κακή μακροπρόθεσμη έκβαση των νεφρών [19].

Δήλωση Σύγκρουσης Συμφερόντων

Οι συγγραφείς δεν έχουν να δηλώσουν σύγκρουση συμφερόντων.

Πηγές χρηματοδότησης Δεν έχει ληφθεί χρηματοδότηση για αυτή τη μελέτη.

Συνεισφορές Συγγραφέων

Οι CC και MMS έγραψαν το πρώτο προσχέδιο και επεξεργάστηκαν το χειρόγραφο. Οι RS και JRD ήταν υπεύθυνοι για την εννοιολόγηση, την κριτική ανασκόπηση και την επιμέλεια του χειρογράφου. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και εγκρίνει το τελικό χειρόγραφο.

Αναφορές

1 Cohen S. Ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας (EGF). Καρκίνος. 1983, 51(10):1787–91.

2 Taylor JM, Cohen S, Mitchell WM. Επιδερμικός αυξητικός παράγοντας: μορφές υψηλού και χαμηλού μοριακού βάρους. Proc Natl Acad Sci US A. 1970;67(1): 164–71.

3 Baer PC, Geiger H. Διαφορετικές επιδράσεις αυξητικών παραγόντων σε ανθρώπινα νεφρικά πρώιμα άπω σωληναριακά κύτταρα in vitro. Kidney Blood Press Res. 2006; 29(4):225–30.

4 Kumar V, Abbas AK, Aster JC, εκδότες. Rob bins και Cotran παθολογική βάση της νόσου. 9η έκδ. Φιλαδέλφεια, PA: Elsevier/Saunders; 2015.

5 Venturi S, Venturi M. Το ιώδιο στην εξέλιξη των σιελογόνων αδένων και της στοματικής υγείας. Nutr Υγεία. 2009; 20 (2): 119–34.

6 Oka Y, Orth DN. Ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας ανθρώπινου πλάσματος/βήτα-ουρογαστρόνη σχετίζεται με τα αιμοπετάλια του αίματος. J Clin Invest. 1983, 72(1): 249-59.

7 Harris RC, Chung E, Coffey RJ. Προσδέματα υποδοχέα EGF. Exp Cell Res. 2003; 284 (1): 2–13.

8 Carpenter G, Cohen S. Επιδερμικός αυξητικός παράγοντας. Annu Rev Biochem. 1979;48:193-216.

9 Kim BW, Kim SK, Heo KW, Bae KB, Jeong KH, Lee SH, et al. Συσχέτιση μεταξύ του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF) και των πολυμορφισμών του γονιδίου του υποδοχέα EGF και της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου και της οξείας απόρριψης νεφρικού αλλομοσχεύματος σε πληθυσμό Korean. Ρεν Φάιλ. 2020; 42 (1): 98–106.

10 Herbst RS. Ανασκόπηση της βιολογίας των υποδοχέων του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59 (2 Suppl): 21–6.

#cistanche #cistanchedeserticola #cistanchetubulosa #cistanchesalsa #glycoside #echinacoside #verbascoside #acteoside #ニクジュヨウ #肉蓯蓉 #ベオバスコ #シニギニン #エキナコシド #肉蓯蓉 #CistancheManufacturer #CistancheExtract #HerbalExtractsSupplier #CistancheTubulosa #CistancheDeserticola #TraditionalCineseMedicine

Υποστήριξη της Wecistanche-Ο μεγαλύτερος εξαγωγέας κιστάνι στην Κίνα:

Διεύθυνση ηλεκτρονικού ταχυδρομείου:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950