Επιλογή θεραπείας για ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου (GSD): Μεταμόσχευση ήπατος

Για περισσότερες πληροφορίες:ali.ma@wecistanche.com

Μέρος Ⅰ: Τροποποιήσιμοι παράγοντες που επηρεάζουν τη διατήρηση των νεφρών στη νόσο αποθήκευσης γλυκογόνου τύπου Ι μετά από μεταμόσχευση ήπατος: μελέτη κοόρτης ταιριάσματος σε ένα κέντρο

Yi‑Chia Chan1, Kai‑Min Liu & et al.

Εισαγωγή

Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου(GSD) είναι εγγενή σφάλματα μεταβολισμού με μη φυσιολογική αποθήκευση ή χρήση γλυκογόνου, που προκαλούνται από ανεπάρκεια ενζύμου, που επηρεάζουν τη σύνθεση ή τη διάσπαση του γλυκογόνου ή από μεταλλάξεις σε πρωτεΐνες που ρυθμίζουν το μεταβολισμό του γλυκογόνου[1]. GSD (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου) τύπου I (GSD-1)(Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου-1) αποτελείται από δύο κύριους υποτύπους, το GSD (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου)τύπος la (GSD-Ia) (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου-1α), και πληκτρολογήστε Ib(GSD-Ib) (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου-1β), που προκαλούνται από μεταλλάξεις στα γονίδια G6PC και SLC37A4, αντίστοιχα. Στη γλυκογονόλυση, η 6-φωσφορική (G6P) γλυκόζη μεταφέρεται από το κυτταρόπλασμα στον αυλό του ενδοπλασματικού δικτύου (ER) μέσω του ενζύμου, γλυκόζη 6-φωσφορική τρανσλοκάση (G6PT, που κωδικοποιείται από το γονίδιο SLC37A4). Το G6P υδρολύεται σε ελεύθερη γλυκόζη από το ένζυμο, τη γλυκόζη{10}φωσφατάση (G6Pase, που κωδικοποιείται από το γονίδιο G6PC) στο ER. Η ανεπάρκεια σε οποιαδήποτε λειτουργία του ενζύμου μειώνει σημαντικά την παραγωγή ελεύθερης γλυκόζης και έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση γλυκογόνου και υπερβολικού λίπους στο ήπαρ,νεφράκαι του εντερικού βλεννογόνου, που στη συνέχεια καταλήγει σε υπογλυκαιμία, γαλακτική οξέωση, υπερουριχαιμία και υπερλιπιδαιμία. Οι κλινικές εκδηλώσεις τυπικά εμφανίζονται εντός του πρώτου έτους της ζωής, με χαρακτηριστικά που συχνά περιλαμβάνουν καθυστέρηση της ανάπτυξης, ηπατομεγαλία, λιπώδες ήπαρ, ουδετεροπενία (GSD-Ib) και νεφρική δυσλειτουργία, δευτερογενή σε νεφροασβεστίωση και/ή σπειραματοσκλήρωση [2-4].

Η ανάπτυξη νεφρικής δυσλειτουργίας στο GSD-I (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου-1)περιπτώσεις αναφέρθηκαν για πρώτη φορά από τους Chen et al. το 1988 [2]. GSD (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου)η νεφροπάθεια είναι μια συχνά αναφερόμενη επιπλοκή, πιθανώς κυρίως λόγω της ανεπάρκειας ενζύμων στονεφράή δευτερογενής στο μη φυσιολογικό μεταβολικό περιβάλλον που προκύπτει από ανεπάρκεια ενζύμων στο ήπαρ[5]. Ωστόσο, εάν ελέγχεται η μεταβολική διαταραχή, η συχνότητα εμφάνισηςνεφρόη ζημιά μπορεί να είναι μικρότερη |6]. Επιπλέον, μια μελέτη έδειξε ότι το GSD-I (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου-1)Οι ασθενείς με πρώιμη διαιτητική θεραπεία είχαν λιγότερη πρωτεϊνουρία από εκείνους με καθυστερημένη θεραπεία, γεγονός που υποδηλώνει ότι η διόρθωση της μεταβολικής διαταραχής νωρίς στη ζωή μπορεί να αποτρέψει ή να επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου [7].

Κάντε κλικ στο Cistanche στα Ουρντού για επινεφρίδια

Η αρχή της θεραπείας για το GSD (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου)είναι η διατήρηση της νορμογλυκαιμίας με συνεχή ή συχνή διατροφική θεραπεία με γλυκόζη, γεύματα ή άμυλο καλαμποκιού μέρα και νύχτα, επηρεάζοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών και των γονέων τους [4,8]. Συγκεκριμένα, αν και η βελτιστοποίηση των επιπέδων γαλακτικού, λιπιδίων και ουρικού οξέος ορού με συνεχή θεραπεία γλυκόζης μπορεί να καθυστερήσει ή να αποτρέψει την εμφάνιση σχετικών επιπλοκών [9, 10], η ανάπτυξη ηπατικού αδενώματος δεν είναι ασυνήθιστη σε καλά ελεγχόμενη GSD-I (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου-1)ασθενείς με πιθανότητα ρήξης όγκου, αιμορραγίας και κακοήθους μετασχηματισμού σε ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [11]. Για αυτούς τους λόγους,μεταμόσχευση ήπατος(LT) είναι επίσης γνωστό ότι ενδείκνυται σε ορισμένους ασθενείς [4,12-14].

Σε αντίθεση με τη θεραπεία με γλυκόζη, η LT (μεταμόσχευση ήπατος) παρέχει ένα υγιές μόσχευμα ήπατος που όχι μόνο διορθώνει το γενετικά επίκτητο σφάλμα του μεταβολισμού αλλά και μετριάζει τον κίνδυνο ανάπτυξης αδενώματος ή κίρρωσης του ήπατος [12,14]. Αν και ο LT (μεταμόσχευση ήπατος)διορθώνει την ομοιόσταση της γλυκόζης και τη μεταβολική διαταραχή, κάποια GSD (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου) ασθενείς που λαμβάνουν LT (μεταμόσχευση ήπατος)εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD)[7, 15]. Είτε η ανάπτυξη ΧΝΝ στο GSD-I (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου-1)ασθενείς μετά από LT (μεταμόσχευση ήπατος)αποδίδεται στη φύση της εξέλιξης της GSD στονεφράίδια ή δευτερεύουσα σε LT (μεταμόσχευση ήπατος)χειρουργική επέμβαση ή θεραπεία ανοσοκαταστολής παραμένει ασαφής. Ως εκ τούτου, αυτή η μελέτη είχε στόχο να οριοθετήσει εάν η ανάπτυξη νεφρικής δυσλειτουργίας μετά από LT (μεταμόσχευση ήπατος)σχετίζεται με την παθοφυσιολογία της νόσου και διερευνά τους παράγοντες που επηρεάζουν τη μακροπρόθεσμη έκβαση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με GSD-I μετά από LT (μεταμόσχευση ήπατος).

Οι ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου προκαλούν νεφρική βλάβη

Ασθενείς και μέθοδοι Πληθυσμός μελέτης και σχεδιασμός

Το Νοσοκομείο Kaohsiung Chang Gung Memorial, Ταϊβάν, διατηρεί μια διαχρονική βάση δεδομένων κατά κύριο λόγοζωντανός δότης μεταμόσχευση ήπατος(LDLT) λήπτες και καταγράφει όλες τις δημογραφικές, προεγχειρητικές, περιεγχειρητικές, παθολογικές και πληροφορίες παρακολούθησης. Συνολικά 339 παιδιά υποβλήθηκαν σε παιδιατρική LDLT (ζωντανός δότηςμεταμόσχευση ήπατος)στο ίδρυμά μας από τον Ιούνιο του 1994 έως τον Δεκέμβριο του 2019. Υπήρχαν 1 λίτρο GSD-I (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου-1)περιπτώσεις, ωστόσο, δύο ασθενείς πέθαναν πριν από το 2019 (ένας λόγω παγκρεατίτιδας και ο άλλος από χρόνια απόρριψη), με εννέα επιζώντες από GSD-I (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου-1)ασθενείς που υποβάλλονται σε τακτική παρακολούθηση σε βάση εξωτερικών ασθενών. Για όλα τα GSD (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου)λήπτες, ηπατική και νεφρική λειτουργία, μεταβολική βιοχημεία, ανάπτυξη ανάπτυξης και γονιδιακή έκφραση της GSD (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου)μετάλλαξη μελετήθηκαν. Για την ελαχιστοποίηση της προκατάληψης που σχετίζεται με επιπλοκές που σχετίζονται με την LDLT (ζωντανός δότηςμεταμόσχευση ήπατος)διαδικασίες και μακροχρόνια ανοσοκαταστολή που μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική λειτουργία, εγγράψαμε ασθενείς με ατρησία των χοληφόρων (BA) που έλαβαν LDLT (ζωντανός δότηςμεταμόσχευση ήπατος)ως έλεγχος. Για να προσαρμοστούμε για μεροληψία λόγω διακυμάνσεων στα βασικά χαρακτηριστικά, εφαρμόσαμε ανάλυση αντιστοίχισης βαθμολογίας τάσης στις ομάδες BA χοληφόρων στο κέντρο μας για σύγκριση με το GSD (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου)ομάδες. Οι βαθμολογίες τάσης υπολογίστηκαν με λογιστική παλινδρόμηση, προσαρμόζοντας τις ακόλουθες προεγχειρητικές συμμεταβλητές: ηλικία, φύλο, προεγχειρητικό επίπεδο κρεατινίνης ορού (Scr) και βαθμολογία παιδιατρικής ηπατικής νόσου τελικού σταδίου (PELD). Πραγματοποιήθηκε αγώνας 1:2 χρησιμοποιώντας τη μέθοδο αντιστοίχισης πλησιέστερου γείτονα. Τα χαρακτηριστικά του ασθενούς συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1 Κλινικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης

Κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

Σε αυτήν την αναδρομική μελέτη, όλοι οι ζωντανοί GSD-I (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου-1)ασθενείς (n=9) που υποβλήθηκαν σε LDLT (ζωντανός δότηςμεταμόσχευση ήπατος)λόγω της κακής ανταπόκρισης στην ιατρική περίθαλψη συμπεριλήφθηκαν· ασθενείς που πέθαναν πριν από το 2019 έχουν αποκλειστεί. Όλα τα GSD-I (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου-1)(n{0}}) και επιλεγμένοι αποδέκτες BA(n=20) συναίνεσαν να συμμετάσχουν στη μελέτη χωρίς επακόλουθη εγκατάλειψη λόγω απώλειας παρακολούθησης. Η μελέτη έχει εγκριθεί από το Συμβούλιο Αναθεώρησης Ιδρυμάτων (IRB αρ. 201800281B0C101) και οι εγγεγραμμένοι ασθενείς έλαβαν γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση.

Ορισμοί και τύποι

Ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τον ενημερωμένο τύπο Schwartz για παιδιά (1-18 ετών) και μεταφέρθηκε στη φόρμουλα Τροποποίηση της Διατροφής στη Νεφρική Νόσο (MDRD) μόλις ενηλικιωθούν [16,17]. Η μικρολευκωματινουρία έχει οριστεί ως μια μη φυσιολογική αύξηση του ρυθμού απέκκρισης λευκωματίνης εντός του συγκεκριμένου εύρους των 30-299 mg λευκωματίνης ανά g κρεατινίνης (αναλογία μικρολευκωματίνης προς κρεατινίνη, ACR). Η μακρολευκωματινουρία έχει οριστεί ως μια μη φυσιολογική αύξηση του ρυθμού απέκκρισης λευκωματίνης 300 mg λευκωματίνης ανά g κρεατινίνης ή υψηλότερη [18]. Υιοθετήσαμε τους ορισμούς τουχρόνιοςνεφρόνόσος(ΧΝΝ)χρησιμοποιείται στη Νεφρική Νόσο: Βελτίωση της παγκόσμιας έκβασης (KDIGO) 2012 κατευθυντήρια γραμμή[19], όπου έχει οριστεί ως νεφρική βλάβη ή MDRD με eGFR<60 ml/min/1.73m²lasting="" more="" than="" three="" months,="" irrespective="" of="">

Οξύςνεφρόβλάβη(AKI) in children was defined by KDIGO criteria and classified into three stages by the increase in Scr [20]: stage 1 refers to an increase in cre-atinine≥0.3 mg/dL within 48 h or 1.5-1.9 times baseline within7 days, stage2 refers to an increase in creatinine of 2.0-2.9 times baseline within7 days, stage 3 refers to an increase in creatinine of>3.0 φορές την αρχική τιμή ή μεγαλύτερη από ή ίση με 4.0 mg/dL, με οξεία αύξηση τουλάχιστον 0,5 mg/dL ή ανάγκη για νεφρική υποκατάσταση θεραπεία εντός 7 ημερών. Η παραγωγή ούρων δεν καταγράφηκε σε αυτή τη μελέτη και δεν συμπεριλήφθηκε στην ταξινόμηση του AKI (Οξύςνεφρόβλάβη). Post-LT (μεταμόσχευση ήπατος)ΑΚΙ (Οξύςνεφρόβλάβη)βασίζεται σε αλλαγές στο SCr από την αρχική κρεατινίνη εντός 7 ημερών μετεγχειρητικά [21].

Χρησιμοποιήθηκαν υπερηχογραφικές εξετάσεις για τον προσδιορισμό τηςνεφρόμήκος, μετρούμενο ως η μέγιστη απόσταση πόλου προς πόλο κατά μήκος του διαμήκους επιπέδου σε εκατοστά (cm). ΔιμερήςνεφρόΤο μήκος που μετρήθηκε εκφράστηκε σε βαθμολογία z ως που αντιστοιχεί στην κανονική κατανομή στην ίδια ηλικιακή ομάδα [22, 23]. Η νεφρομεγαλία ορίζεται ως η πτώση 2 τυπικών αποκλίσεων (SD) πάνω από το μέσο μέγεθος ανά ηλικιακή ομάδα.

Συλλογή δεδομένων

Οι δημογραφικές και οι χειρουργικές μεταβλητές περιελάμβαναν την ηλικία, το φύλο και την υποκείμενη αιτιολογία της ηπατικής νόσου, επιπλέον της συμπτωματικής διάγνωσης ηπατικού αδενώματος κατά την ιστολογική εξέταση του εκφυτευθέντος ήπατος. Οι προεγχειρητικές μεταβλητές που μετρήθηκαν περιλαμβάνουν βαθμολογία PELD, ύψος σώματος (BH), σωματικό βάρος (BW), δείκτη μάζας σώματος (BMI), λευκωματίνη ορού, ασπαρτική τρανσαμινάση (AST), ολική χολερυθρίνη (Bil), SCr, eGFR, γλυκόζη νηστείας, ουρικό οξύ (UA), επίπεδα ολικής χοληστερόλης (Chol) και τριγλυκεριδίων (TG). Οι περιεγχειρητικές μεταβλητές περιλαμβάνουν την διεγχειρητική απώλεια αίματος και την αναλογία βάρους μοσχεύματος προς δέκτη (GRWR). Μετεγχειρητικά δεδομένα περιελάμβαναν de novo υπέρταση (HTN), AKI (Οξύςνεφρόβλάβη), ανάπτυξη της ανάπτυξης, καθώς και ηπατική και νεφρική λειτουργία, που παρακολουθούνται συνεχώς κάθε τρεις έως έξι μήνες στο εξωτερικό ιατρείο.

Το πρωταρχικό αποτέλεσμα σε αυτή τη μελέτη ήταν οι δυναμικές μακροχρόνιες αλλαγές της νεφρικής λειτουργίας μετά την LT (μεταμόσχευση ήπατος)όπως αξιολογήθηκε με Cr ορού, eGFR, παρουσία λευκωματουρίας και αλλαγές στο υπερηχογράφημανεφρόμήκος. Τα δευτερεύοντα αποτελέσματα περιελάμβαναν το GSD (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου)γενετική μελέτη των Ταϊβανέζων, διόρθωση της μεταβολικής διαταραχής και προσαρμοσμένων στην ηλικία παραμέτρων ανάπτυξης των ληπτών (ύψος, βάρος και ΔΜΣ) μετά από LDLT (ζωντανός δότηςμεταμόσχευση ήπατος).

Συκώτι θεραπεία μεταμόσχευσηςνεφρόνόσοςπροκλήθηκε απόΑσθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου

Προεγχειρητική αξιολόγηση, λήψη αποφάσεων και LDLT (ζωντανός δότηςμεταμόσχευση ήπατος)διαδικασία

Η προεγχειρητική εκτίμηση περιελάμβανε ψυχολογική εξέταση και ακτινολογική εκτίμηση της ανατομίας των ηπατικών αγγείων-χοληφόρων τόσο του δότη όσο και του λήπτη με αξονική τομογραφία ήπατος (CT) αγγειογραφία, μαγνητική τομογραφία και ηχογραφία. Η απόφαση να προχωρήσουμε σε LDLT (ζωντανός δότηςμεταμόσχευση ήπατος)πραγματοποιήθηκε σε εβδομαδιαίες διεπιστημονικές συναντήσεις.

Ανοσοκατασταλτική θεραπεία

Όλα τα LDLT (ζωντανός δότηςμεταμόσχευση ήπατος)Οι ασθενείς της κοόρτης έλαβαν ένα αρχικό τυπικό σχήμα τριπλής ανοσοκαταστολής κυκλοσπορίνης Α (CyA), πρεδνιζολόνης και αζαθειοπρίνης. Τα επίπεδα στόχου CyA ορού μειώθηκαν σταδιακά από 1000 σε 100-150 ng/ml μέσα στον πρώτο μήνα μετά την LDLT (ζωντανός δότηςμεταμόσχευση ήπατος). Η πρεδνιζολόνη απογαλακτίστηκε σε διάστημα ενός έως δύο ετών και η αζαθειοπρίνη διακόπηκε ένα χρόνο μετά την LDLT (ζωντανός δότηςμεταμόσχευση ήπατος). Όταν εμφανίστηκε απόρριψη ή όταν οι παιδιατρικοί ασθενείς πέρασαν στην ενήλικη ζωή, η CyA άλλαξε στη λήψη tacrolimus (FK) από το στόμα ως εναλλακτικό αναστολέα καλσινευρίνης (CNI). Σε ασθενείς με αυξημένο SCr κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, χορηγήθηκε στα θηλαστικά ένας στόχος αναστολέας ραπαμυκίνης (mTOR) στη θέση των CNI για τη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας.

Εξαγωγή DNA και αλληλούχιση Sanger

Το γονιδιωματικό DNA και των εννέα GSD-I (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου-1)οι ασθενείς εξήχθησαν από πλήρες αίμα χρησιμοποιώντας το κιτ αίματος Gentra Puregene (QIAGEN) ακολουθούμενο από το πρωτόκολλο του κατασκευαστή. Οι εκκινητές σχεδιάστηκαν για τον προσδιορισμό της αλληλουχίας των εξονίων του γονιδίου G6PC και SLC37A4 του DNA του ασθενούς (Επιπλέον αρχείο 1: Πίνακας S1). Η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) διεξήχθη χρησιμοποιώντας τον θερμικό κύκλο T100 (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) με Fast-Run"Advanced Taq Master Mix (Protech, Taiwan). Τα προϊόντα PCR στη συνέχεια αλληλουχήθηκαν χρησιμοποιώντας έναν προσδιοριστή αλληλουχίας DNA ABI3730 ( Applied Biosystems, Foster City, CA, ΗΠΑ).

Το Cistanche θρέφει τα νεφρά και βελτιώνει τη λειτουργία των νεφρών

Στατιστική ανάλυση

Τα δεδομένα συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας στατιστικό λογισμικό IBM SPSS έκδοση 20 (IBM Corporation, Armonk, NY). Ποιοτικές μεταβλητές και στα δύο GSD (Ασθένειες αποθήκευσης γλυκογόνου)και οι ομάδες ΒΑ εκφράστηκαν ως η συχνότητα των συμβάντων και η αθροιστική επίπτωση (σε ποσοστό) και συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία χ-τετράγωνο. Οι ποσοτικές μεταβλητές εκφράστηκαν από τη διάμεση τιμή τους με το εύρος και συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμή Mann-Whitney U. Pre-LT (μεταμόσχευση ήπατος)και μετα-LT (μεταμόσχευση ήπατος)Τα δεδομένα συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία υπογεγραμμένης κατάταξης Wilcoxon. Η ετήσια μεταβολή στο eGFR (μέσος όρος±2 SD) ομαδοποιήθηκε και υπολογίστηκε με μια γενικευμένη εξίσωση εκτίμησης. Η συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας έναρξης του αμύλου αραβοσίτου και της μικρολευκωματουρίας πραγματοποιήθηκε με τη δοκιμή Spearman. Τιμή AP<0.05 was="" considered="" statistically="">

ΚΑΝΤΕ ΚΛΙΚ ΕΔΩ ΓΙΑ ΤΟ ΜΕΡΟΣ Ⅱ