Η χρήση του αναστολέα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και ο κίνδυνος οξείας νεφρικής βλάβης μετά από χειρουργική επέμβαση καρκίνου του παχέος εντέρου

Χρήση αναστολέα συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και κίνδυνος οξείας νεφρικής βλάβης μετά από χειρουργική επέμβαση καρκίνου του παχέος εντέρου: μια μελέτη κοόρτης με βάση τον πληθυσμό

Επικοινωνία: emily.li@wecistanche.com

Charlotte Slagelse,^1,2H Gammelager,^1,3Lene Hjerrild Iversen,⁴Kathleen D Liu,⁵Henrik T Toft Sørensen,¹Κρίστιαν Φ Κρίστιανσεν¹

Αφηρημένη

Στόχοι

Δεν είναι γνωστό εάν η προεγχειρητική χρήση των αναστολέων ΜΕΑ (ΜΕΑ-Ι) ή των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs) επηρεάζει τον κίνδυνο οξείαςνεφρόβλάβη(AKI) μετά από χειρουργική επέμβαση καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC). Αξιολογήσαμε την επίδραση της προεγχειρητικής χρήσης ACE-I/ARB στον κίνδυνο εμφάνισης ΑΚΙ μετά από χειρουργική επέμβαση CRC.

Σχέδιο

Μελέτη κοόρτης παρατήρησης. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες έκθεσης - τρέχουσα, πρώην και μη χρήστες - μέσω συνταγών που επιστράφηκαν εντός 365 ημερών πριν από το χειρουργείο. Το ΑΚΙ εντός 7 ημερών μετά την επέμβαση ορίστηκε σύμφωνα με το ισχύονΝεφρική ΝόσοςΒελτίωση των κριτηρίων συναίνεσης για το παγκόσμιο αποτέλεσμα.

Σύνθεση

Δανικές ιατρικές βάσεις δεδομένων βάσει πληθυσμού.

Συμμετέχοντες

Συνολικά 9932 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση CRC περιστατικού κατά την περίοδο 2005–2014 στη βόρεια Δανία συμπεριλήφθηκαν μέσω της βάσης δεδομένων της ομάδας δεδομένων για τον καρκίνο του παχέος εντέρου της Δανίας.

Μέτρο αποτελέσματος

Υπολογίσαμε τις σωρευτικές αναλογίες επίπτωσης (κίνδυνο) του AKI με 95 τοις εκατό CI για νυν, πρώην και μη χρήστες του ACE-I/ARB, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου ως ανταγωνιστικού κινδύνου. Συγκρίναμε τωρινούς και πρώην χρήστες με μη χρήστες υπολογίζοντας προσαρμοσμένους λόγους κινδύνου (aRRs) χρησιμοποιώντας λογαριθμική διωνυμική παλινδρόμηση προσαρμοσμένη για δημογραφικά στοιχεία, συννοσηρότητες και χαρακτηριστικά που σχετίζονται με το CRC. Στρωματοποιήσαμε τις αναλύσεις των χρηστών ACE-I/ARB για να αντιμετωπίσουμε οποιαδήποτε διαφορά στον αντίκτυπο εντός των σχετικών υποομάδων.

Αποτελέσματα

Το 21 τοις εκατό ήταν τρέχοντες χρήστες ACE-I/ARB, το 6,4 τοις εκατό πρώην χρήστες και το 72,3 τοις εκατό μη χρήστες. Ο 7-ημέρας μετεγχειρητικός κίνδυνος AKI για νυν, πρώην και μη χρήστες ήταν 26,4 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI 24,6 τοις εκατό έως 28,3 τοις εκατό ), 25,2 τοις εκατό (21,9 τοις εκατό έως 28,6 τοις εκατό ) και 17,8 τοις εκατό (17.{{{{ 25}} τοις εκατό έως 18,7 τοις εκατό ), αντίστοιχα. Τα aRR του AKI ήταν 1,20 (1,09 έως 1,32) και 1,16 (1,01 έως 1,34) για νυν και πρώην χρήστες, σε σύγκριση με μη χρήστες. Ο σχετικός κίνδυνος ΑΚΙ στο σημερινό σε σύγκριση με τους μη χρήστες ήταν σταθερός σε όλες τις υποομάδες, εκτός από το υψηλότερο aRR σε ασθενείς με ιστορικό υπέρτασης.

συμπεράσματα

Το να είσαι νυν ή πρώην χρήστης ACE-I/ARB σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μετεγχειρητικής ΑΚΙ σε σύγκριση με τους μη χρήστες. Αν και μπορεί να μην είναι αποτέλεσμα φαρμάκου, οι χρήστες ACE-I/ARBs θα πρέπει να θεωρούνται ομάδα κινδύνου για μετεγχειρητική AKI.

Πλεονεκτήματα και περιορισμοί αυτής της μελέτης

► Η πρώτη μελέτη για τον κίνδυνο οξείας νεφρικής βλάβης (ΑΚΙ) μετά από χειρουργική επέμβαση καρκίνου του παχέος εντέρου σε νυν/πρώην χρήστες αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης.

► Χρησιμοποιήσαμε βάσεις δεδομένων διοικητικής ιατρικής και κλινικής ποιότητας με βάση τον πληθυσμό της Δανίας.

► Οι συμμετέχοντες είχαν ομοιόμορφη πρόσβαση στην υγειονομική περίθαλψη και ουσιαστικά πλήρη παρακολούθηση.

► Ορίσαμε το AKI σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες (Νεφρική ΝόσοςΒελτίωση του παγκόσμιου αποτελέσματος).

► Η υπολειπόμενη και μη μετρημένη σύγχυση δεν μπορεί να αποκλειστεί σε αυτή τη μελέτη παρατήρησης.

Λέξεις-κλειδιά:κιστανάκι, κιστανάκιοφέλη, νεφρόνόσος, χρόνιοςνεφρόνόσος,οξύςπαιδίμάτι βλάβη, νεφρόαποτυχία.

Εισαγωγή

Οι αναστολείς ΜΕΑ (ACE-I) και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs) είναι ευρέως συνταγογραφούμενα φάρμακα που στοχεύουν στη ρύθμιση της κατακράτησης νερού και αλατιού στους νεφρούς που οδηγούν σε αιμοδυναμικές επιδράσεις.1 Τα ACE-I/ARBs συνταγογραφούνται κυρίως για τη θεραπεία της υπέρτασης και της καρδιάς αποτυχία καθώς και διατήρησηνεφρόλειτουργίασε ασθενείς μεχρόνιος Νεφρική Νόσοςκαι να καθυστερήσει και να αναστείλει την ανάπτυξη διαβητικής νεφροπάθειας.^1–3Δυστυχώς, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο οξείαςνεφρόβλάβη(AKI) μέσω της αναστολής της αγγειοτενσίνης II που οδηγεί σε νεφρική αγγειοδιαστολή και κατά συνέπεια μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR).⁴Το AKI ορίζεται ως μια ξαφνική μείωση της απεκκριτικής λειτουργίας των νεφρών και εμφανίζεται σε περίπου 20 τοις εκατό των ασθενών που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση ορθοκολικού καρκίνου (CRC).⁵Το AKI μπορεί να προκύψει ως αποτέλεσμα προνεφρικών, ενδονεφρικών ή μετανεφρικών αιτιών, καθώς και ως συνδυασμός αυτών. Μαζί με την αυξημένη σοβαρότητα της ΑΚΙ, μειώνεται η ικανότητα των νεφρών να διατηρούν την ομοιόσταση, τα επίπεδα οξύτητας και την αρτηριακή πίεση εντός του αυτορυθμιστικού εύρους.^{6 7} Στα πιο σοβαρά στάδια της AKI, μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης (RRT) και οι βλάβες μπορεί να είναι μη αναστρέψιμες.⁶Δεδομένου ότι περίπου το 30 τοις εκατό του πληθυσμού της Δανίας άνω των 40 ετών εξαργύρωσε μια συνταγή για ACE-I/ARB κατά τη διάρκεια του 2015 και η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση του CRC είναι τα 72 έτη, ο επιπολασμός της χρήσης ACE-I/ARB αναμένεται να είναι υψηλός σε ασθενείς με CRC.⁸

Cistancheθεραπεύωχρόνια νεφρική νόσοςκαι προστατεύουν τα νεφρά

Έτσι, παρά τις ευεργετικές μακροπρόθεσμες επιδράσεις των ACE-I/ARBs, οι πιθανές βραχυπρόθεσμες επιδράσεις σε χειρουργικούς ασθενείς χρήζουν εξέτασης. Επί του παρόντος, η βιβλιογραφία σχετικά με τις πιθανές συνέπειες της προεγχειρητικής χρήσης του ACE-I/ARB στον κίνδυνο μετεγχειρητικής ΑΚΙ είναι περιορισμένη. Συνεπώς, οι συστάσεις σχετικά με τη φροντίδα αυτής της υποομάδας ασθενών που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση CRC καθώς και για το εάν θα διακοπούν τα ACE-I/ARB προεγχειρητικά βασίζονται σε θεσμικές πολιτικές και οδηγίες χωρίς ισχυρές συστάσεις.^9–11

Υποθέτουμε ότι η τρέχουσα χρήση του ACE-I/ARB πριν από τη χειρουργική επέμβαση CRC σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΑΚΙ. Προηγούμενες μελέτες έχουν περιοριστεί από ασυνέπεια στη σταδιοποίηση της ΑΚΙ, τον ορισμό της χρήσης ACE-I/ARB και τη συμπερίληψη ετερογενών πληθυσμών χειρουργικών επεμβάσεων.^12–14 Επίσης, προηγούμενες μελέτες δεν έχουν εξετάσει ειδικά ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση ΚΚΚ, οι οποίοι μπορεί να αποτελούν ομάδα ιδιαίτερα υψηλού κινδύνου λόγω προχωρημένης ηλικίας και συννοσηρότητας.^{12 15–19}

Έτσι, στην τρέχουσα μελέτη, εξετάσαμε εάν η προεγχειρητική χρήση ACE-I/ARB συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο μετεγχειρητικής ΑΚΙ σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση παχέος εντέρου.

Υλικά και μέθοδοι

σχεδιασμός και ρύθμιση μελέτης

Αυτή η μελέτη κοόρτης διεξήχθη στη βόρεια Δανία (Περιφέρειες Βόρειας και Κεντρικής Δανίας, με ~1,8 εκατομμύρια κατοίκους) με βάση προοπτικά δεδομένα που συλλέχθηκαν από ιατρικές και διοικητικές βάσεις δεδομένων. Οι χειρουργικές επεμβάσεις CRC πραγματοποιήθηκαν σε εννέα διαφορετικά νοσοκομεία στην περιοχή μελέτης. Σε όλους τους κατοίκους της Δανίας παρέχεται υγειονομική περίθαλψη υποστηριζόμενη από φόρους μέσω της Εθνικής Υπηρεσίας Υγείας της Δανίας. Από το 1968, σε όλους τους κατοίκους έχει εκχωρηθεί ένας μοναδικός 10-ψηφιακός αριθμός μητρώου μητρώου (CPR) που επιτρέπει τη σαφή σύνδεση σε ατομικό επίπεδο μεταξύ των ιατρικών και διοικητικών βάσεων δεδομένων.²⁰

Πληθυσμός μελέτης

Η μελέτη περιελάμβανε όλους τους ασθενείς που ήταν εγγεγραμμένοι στη βάση δεδομένων της Ομάδας Καρκίνου του Παχέος Εντέρου της Δανίας (DCCG.dk) (αναφερόμενη πληρότητα ασθενών 98 τοις εκατό – 99 τοις εκατό ),²¹ο οποίος υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση για περιστατικό CRC από την 1η Ιανουαρίου 2005 έως τις 31 Δεκεμβρίου 2014. Η βάση δεδομένων DCCG, μια βάση δεδομένων κλινικής ποιότητας που ιδρύθηκε τον Μάιο του 2001, περιέχει πληροφορίες, για παράδειγμα, σχετικά με δημογραφικά στοιχεία, θεραπείες, μετεγχειρητικές επιπλοκές (<31 days),="" and="" mortality.21="" postoperative="" surgical="" and="" non-surgical="" complications="" within="" 30="" days="" after="" surgery="" were="" registered="" in="" the="" dccg="">

Για να εξασφαλιστεί η διαθεσιμότητα των βασικών εργαστηριακών δεδομένων για τον προσδιορισμό της έκβασης του AKI και της προεγχειρητικήςχρόνια νεφρική νόσος, χρειαζόμασταν διαμονή στις περιοχές μελέτης για τουλάχιστον 1 χρόνο πριν από την επέμβαση. Τα εργαστηριακά δεδομένα ανακτήθηκαν από την ερευνητική βάση δεδομένων του συστήματος κλινικών εργαστηριακών πληροφοριών (LABKA) στο Πανεπιστήμιο του Aarhus.²²Η καταγραφή των εργαστηριακών αποτελεσμάτων από τη γενική ιατρική και τα νοσοκομεία στη βόρεια Δανία ξεκίνησε τη δεκαετία του 1990. Η πληρότητα των δεδομένων για την κρεατινίνη ήταν πάνω από 90 τοις εκατό στα περισσότερα νοσοκομεία μετά το 2004. Δύο νοσοκομεία άρχισαν να αναφέρονται στη LABKA σε μεταγενέστερα χρονικά σημεία. Για να διασφαλίσουμε την πληρότητα των δεδομένων τουλάχιστον κατά 90 τοις εκατό, συμπεριλάβαμε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση μόνο μετά το 2005 για το ένα νοσοκομείο και μετά το 2009 στο άλλο νοσοκομείο.²²

Αποκλείσαμε ασθενείς με χρόνια RRT εντός 30 ημερών πριν από τη χειρουργική επέμβαση, που υποβλήθηκαν σε μια διερευνητική διαδικασία μόνο ή εάν δεν υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα παρακολούθησης.

Cistancheθεραπεύωχρόνια νεφρική νόσοςκαι προστατεύουν τα νεφρά

Ace-I και arb χρήση

Η προεγχειρητική χρήση ACE-I/ARB αναγνωρίστηκε μέσω της Βάσης Δεδομένων Συνταγών της Εθνικής Υπηρεσίας Υγείας (NHSPD) και ορίστηκε ως τρέχων, πρώην και μη χρήστες σύμφωνα με το σχήμα 1.²³Το NHSPD περιέχει δεδομένα για όλες τις συνταγές που χορηγούνται για ανταποδοτικά φάρμακα σε κοινοτικά φαρμακεία στη Δανία από το 2004 (διαδικτυακός συμπληρωματικός πίνακας S1).

Οξεία νεφρική βλάβη

Το ΑΚΙ ορίστηκε με την εφαρμογή των κριτηρίων κρεατινίνης τουΝεφρική ΝόσοςΣυναινετικά κριτήρια βελτίωσης του παγκόσμιου αποτελέσματος (KDIGO).6 Δεδομένα για την κρεατινίνη πλάσματος (ισοδύναμο με την κρεατινίνη ορού)²⁴ ανακτήθηκαν από τη βάση δεδομένων LABKA.22 Οι ασθενείς ορίστηκαν ότι έχουν AKI εάν πληρούσαν ένα από τα ακόλουθα τέσσερα κριτήρια εντός 7 ημερών μετά την επέμβαση: (1) αύξηση της κρεατινίνης 50 τοις εκατό ή περισσότερο από την αρχική τιμή, ( 2) αύξηση της κρεατινίνης κατά ³0,3 mg/dL (26,4 µmol/L) εντός 48 ωρών, (3) κρεατινίνης ³4.0 mg/dL (353,6 µmol), με οξεία αύξηση τουλάχιστον 0,5 mg/dL (44 µmol/L) ή (4) έναρξη της RRT.

Η βασική κρεατινίνη ορίστηκε είτε ως η μέση κρεατινίνη εξωτερικών ασθενών εντός 7–365 ημερών πριν από την επέμβαση είτε, εάν δεν είναι διαθέσιμη, η χαμηλότερη τιμή κρεατινίνης τις τελευταίες 7 ημέρες.²⁵ Εάν καμία μέτρηση δεν ήταν διαθέσιμη, υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τον τύπο τροποποίησης της δίαιτας στη νεφρική νόσο, όπως συνιστάται από τα συναινετικά κριτήρια RIFLE, AKIN και KDIGO.^{6 26}

Cistancheπροστατεύει τα νεφρά και βελτιώνεινεφρόλειτουργίες

Θνησιμότητα

Λάβαμε δεδομένα σχετικά με τη θνησιμότητα από την ημερομηνία της χειρουργικής επέμβασης CRC έως τις 7 ημέρες μετά την επέμβαση από το Δανικό Σύστημα Μητρώου Πολιτών (CRS). Το CRS έχει διατηρήσει πλήρεις πληροφορίες για όλες τις αλλαγές στη ζωτική κατάσταση και τη μετανάστευση για ολόκληρο τον πληθυσμό της Δανίας από το 1968 και ενημερώνεται ηλεκτρονικά καθημερινά.20

Πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες

Η ηλικία και το φύλο καθορίστηκαν από τον αριθμό CPR που παρέχεται από το CRS.²⁰Οι προϋπάρχουσες συννοσηρότητες επιλέχθηκαν με βάση την πιθανή συσχέτισή τους με τη χρήση ACE-I/ARB και τον κίνδυνο εμφάνισης ΑΚΙ.^{6 12 27}Οι ακόλουθες συμμεταβλητές προσδιορίστηκαν μέσω του Εθνικού Μητρώου Ασθενών της Δανίας (DNPR) με βάση τις επαφές με νοσοκομειακό ή εξωτερικό νοσοκομείο εντός 10 ετών πριν από τη χειρουργική επέμβαση CRC: αποφρακτική πνευμονοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας και του άσθματος), υπέρταση, διαβήτης, καρδιακές παθήσεις (έμφραγμα του μυοκαρδίου και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια) και ηπατική νόσο.²⁸ Το DNPR περιέχει πληροφορίες για όλες τις νοσηλείες από το 1977, επισκέψεις εξωτερικών ασθενών από το 1994 και επισκέψεις στα επείγοντα από το 1995. Περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, πληροφορίες για διαγνώσεις, διαδικασίες και εισαγωγή/εξιτήριο (διαδικτυακός συμπληρωματικός πίνακας S1).

Για να βελτιώσουμε την πληρότητα των διαγνώσεων του διαβήτη και της αποφρακτικής πνευμονοπάθειας στον πληθυσμό της μελέτης, αναζητήσαμε στο NHSPD προηγούμενες συνταγές (εντός ενός έτους πριν από τη χειρουργική επέμβαση) φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία αυτών των ασθενειών.²³ Χρόνια νεφρική νόσος(CKD), ένας ισχυρός προγνωστικός παράγοντας για το AKI, 6 αναγνωρίστηκε χρησιμοποιώντας μετρήσεις κρεατινίνης από το LABKA22 και ορίστηκε ως εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR)<60 ml/min/1.73="">²διαρκούν τουλάχιστον 3 μήνες εντός 2 ετών πριν από την επέμβαση CRC.⁴Δεδομένα για το κάπνισμα, την εβδομαδιαία πρόσληψη αλκοόλ και τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ, που ορίζεται ως λιποβαρής εάν<18.5>², 'normal weight' if 18.5–25 kg/m2 and 'overweight' if >25 kg/m2) ανακτήθηκαν από τη βάση δεδομένων DCCG.²⁹

Οι χρήστες διουρητικών, στατινών, βήτα-αναστολέων, αναστολέων διαύλων ασβεστίου, ακετυλοσαλικυλικού οξέος, αντιβιοτικών και νιτρικών εντοπίστηκαν σύμφωνα με τον ίδιο ορισμό με το ACE-I/ARB, καθώς αυτά τα φάρμακα διατίθενται επίσης σε συσκευασίες των 90-100 δισκίων σε Δανία και συχνά λαμβάνονται μία φορά την ημέρα. Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) συνήθως εξαργυρώνονται κάθε 60 ημέρες. Επομένως, οι τρέχοντες χρήστες ΜΣΑΦ ορίστηκαν εντός 60 ημερών πριν από την επέμβαση.³⁰Αυτά τα φάρμακα επιλέχθηκαν με βάση τον πιθανό νεφροτοξικό τους ρόλο και τη συχνή χρήση τους σε ηλικιωμένους ασθενείς για χρόνιες παθήσεις όπως υπέρταση, καρδιακές παθήσεις, διαβήτης, ΧΝΝ ή λοίμωξη.³¹

Cistancheβελτιώνει τη νεφρική λειτουργία και ωφελεί τα νεφρά

Συμμετοχή ασθενών και κοινού

Δεν εμπλέκεται ασθενής.

Στατιστικές μέθοδοι

Τα βασικά χαρακτηριστικά καταγράφηκαν σε πίνακα με βάση την κατάσταση χρήστη ACE-I/ARB και οι διακριτές μεταβλητές αναφέρθηκαν ως συχνότητες και αναλογίες.

Υπολογίσαμε 7-ημέρες μετεγχειρητικές αθροιστικές αναλογίες επίπτωσης (κίνδυνος) του AKI με 95 τοις εκατό CI για ασθενείς με τρέχοντα, πρώην και χωρίς χρήση ACE-I/ARB, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου ως ανταγωνιστικού κινδύνου.^{32 33}

Risk ratios (RRs) for current users compared with non-users, and for former users compared with nonusers, were computed using log-binomial regression including the multiply imputed datasets. We controlled for potential confounders including age groups (0–59, 60–69, 70–79, >79), φύλο, ΔΜΣ, αλκοόλ, κάπνισμα, ΧΝΝ, διαβήτης, αποφρακτική πνευμονοπάθεια, υπέρταση, ηπατική νόσο, καρδιοπάθεια, τύπος καρκίνου και επείγουσα χειρουργική επέμβαση. Για να αντιμετωπιστεί οποιαδήποτε διαφορά στον αντίκτυπο μεταξύ των υποομάδων ασθενών με ΚΚΚ, επαναλάβαμε τις αναλύσεις που διαστρωματώθηκαν κατά φύλο, ηλικιακή ομάδα, ΔΜΣ, αλκοόλ, κάπνισμα, ΧΝΝ, διαβήτη, υπέρταση, καρδιακές παθήσεις, επείγουσα χειρουργική επέμβαση, β-αναστολείς, ακετυλοσαλικυλικό οξύ , στατίνες, αντιβιοτικά και ΜΣΑΦ και χρήση διουρητικών.

Στο 10 τοις εκατό της κοόρτης μας, τα δεδομένα αποτελέσματος έλειπαν. Με βάση δύο λόγους, κατηγοριοποιήθηκαν ως ασθενείς χωρίς ΑΚΙ. Πρώτον, το όριο ένδειξης για την κρεατινίνη ελέγχου είναι χαμηλό. Δεύτερον, τα νοσοκομεία που συνέβαλαν στους περισσότερους ασθενείς χωρίς μετρήσεις κρεατινίνης ακολούθησαν ένα πρωτόκολλο ταχείας διαδρομής. Αυτό το πρωτόκολλο συμβουλεύει τους γιατρούς και τους νοσηλευτές να απέχουν από τις μετεγχειρητικές αναλύσεις αίματος και να διατηρούν μηδενική ισορροπία υγρών εάν ο ασθενής είναι υγιής και αναρρώνει καλά.34–36 Η απόφαση κατηγοριοποίησής τους ως ασθενείς χωρίς AKI επικυρώθηκε με ανάλυση ευαισθησίας (πλήρης περίπτωση) .

Πολλαπλοί καταλογισμοί των συμμεταβλητών (ΧΝΝ, κάπνισμα, ΔΜΣ, εβδομαδιαία πρόσληψη αλκοόλ) με δεδομένα που λείπουν (~20 τοις εκατό ) πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας τη διαδικασία mi impute chained στο Stata V.13.1 για τη δημιουργία πέντε τεκμαρτών συνόλων δεδομένων και συμπεριλήφθηκαν στη λογαριθμική διωνυμική παλινδρόμηση .^{37 38} Περιμέναμε να λείπουν τυχαία δεδομένα που λείπουν, καθώς θα υπήρχε κάποια εξάρτηση μεταξύ των συμμεταβλητών που λείπουν και του κινδύνου ανάπτυξης AKI.³⁸Αντιμετωπίσαμε τον αντίκτυπο στα αποτελέσματά μας από πιθανή εσφαλμένη ταξινόμηση που σχετίζεται με συμμεταβλητές που λείπουν σε μια πλήρη ανάλυση περιπτώσεων. Επιπλέον, διεξήχθησαν αναλύσεις αντιστοίχισης βαθμολογίας τάσης. Όλες οι αναλύσεις διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το πακέτο λογισμικού Stata, V.13.1 (StataCorp, College Station, Τέξας, ΗΠΑ). Όλα τα δεδομένα ελήφθησαν από μητρώα της Δανίας και, σύμφωνα με τη δανική νομοθεσία, η χρήση τους δεν απαιτεί έγκριση δεοντολογίας ή ενημερωμένη συγκατάθεση.

Αποτελέσματα

Πληθυσμός μελέτης

Εντοπίσαμε 10 713 ασθενείς με ΚΚΚ που ζουν στη βόρεια Δανία και οι οποίοι υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση ΚΝΣ κατά την περίοδο 2005–2014. Από αυτούς, αποκλείσαμε 781 ασθενείς για τους ακόλουθους λόγους: σε RRT πριν από τη χειρουργική επέμβαση CRC (n=22). υποβάλλονται μόνο σε διερευνητική χειρουργική επέμβαση (n=754)· δεν υπάρχουν δεδομένα παρακολούθησης λόγω σφάλματος κωδικοποίησης (n=5). Συνολικά, 9932 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στις αναλύσεις (εικόνα 2). Το 21 τοις εκατό των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν ήταν τρέχοντες χρήστες ACE-I/ARB, το 6,4 τοις εκατό ήταν πρώην χρήστες και το 72,3 τοις εκατό ήταν μη χρήστες. Από τους τρέχοντες χρήστες (n=2112), είχαμε πληροφορίες σχετικά με την ενδονοσοκομειακή φαρμακευτική αγωγή για 1113 από αυτούς τους ασθενείς. Από τους 1113 ασθενείς με πληροφορίες σχετικά με την ενδονοσοκομειακή φαρμακευτική αγωγή, οι 619 ασθενείς καταγράφηκαν με χορήγηση ACE-I/ARB την ημέρα του χειρουργείου.

Η διάμεση ηλικία ήταν 70,1 έτη, το 53,3 τοις εκατό ήταν άνδρες και το 66,2 τοις εκατό είχαν καρκίνο του παχέος εντέρου (πίνακας 1). Πληροφορίες σχετικά με τις μεταβλητές του τρόπου ζωής (ΔΜΣ, κάπνισμα και χρήση αλκοόλ) και την προεγχειρητική ΧΝΝ έλειπαν για περίπου 20 τοις εκατό (πίνακας 1).

Οι τρέχοντες χρήστες των ACE-I/ARB ήταν μεγαλύτεροι σε ηλικία, είχαν υψηλότερο ΔΜΣ, βαθμολογία ταξινόμησης της Αμερικανικής Εταιρείας Αναισθησιολογίας και Δείκτη Συννοσηρότητας Charlson από τους μη χρήστες του ACE-I/ARB.^{39 40}Επιπλέον, οι τρέχοντες χρήστες ήταν πιο συχνά γυναίκες, είχαν σακχαρώδη διαβήτη, ΧΝΝ ή υπέρταση σε σύγκριση με μη χρήστες (Πίνακας 1). Η χρήση διουρητικών, στατινών, αναστολέων διαύλων ασβεστίου ή β-αναστολέων ήταν πιο συχνή σε σημερινούς και πρώην χρήστες ACE-I/ARB παρά σε μη χρήστες (διαδικτυακός συμπληρωματικός πίνακας S2).

Οι μετεγχειρητικές επιπλοκές (σήψη, πνευμονία, διαρροή αναστόμωσης, απόστημα τραύματος, ενδοκοιλιακό απόστημα) ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των σημερινών, πρώην και μη χρηστών ACE-I/ARB (διαδικτυακός συμπληρωματικός πίνακας S3).

Επταήμερος κίνδυνος ΑΚΙ

Ο {{0}}ημέρας κίνδυνος AKI για τους τρέχοντες χρήστες ήταν 26,4 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI 24,6 τοις εκατό έως 28,3 τοις εκατό ), σε σύγκριση με 25,2 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI 21,9 τοις εκατό έως 28,6 τοις εκατό ) για τους πρώην χρήστες και 17,8 τοις εκατό (95 τοις εκατό CI 17,0 τοις εκατό έως 18,7 τοις εκατό ) για μη χρήστες (Πίνακας 2). Σε σύγκριση με τους μη χρήστες, το ακατέργαστο RR του AKI για τους τρέχοντες χρήστες ήταν 1,41 (95 τοις εκατό CI 1,37 έως 1,45) και για τους πρώην χρήστες, ήταν 1,42 (95 τοις εκατό CI 1,35 έως 1,49) (πίνακας 2). Μετά την προσαρμογή για πιθανή σύγχυση, το RR για τους τρέχοντες χρήστες σε σύγκριση με τους μη χρήστες ήταν 1,20 (95 τοις εκατό CI 1,09 έως 1,32). Το aRR για πρώην χρήστες σε σύγκριση με μη χρήστες ήταν 1,16 (95 τοις εκατό CI 1,01 έως 1,34).

Αναλύσεις ευαισθησίας

Η πλήρης ανάλυση περιπτώσεων απέδωσε εκτιμήσεις aRR παρόμοιες με αυτές που ελήφθησαν στις πρωτογενείς αναλύσεις, αν και οι CI, όπως αναμενόταν, ήταν ευρύτερες. Η αλλαγή της περιόδου έκθεσης από 90 σε 30, 60 ή 100 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα μόνο μικρές αλλαγές (διαδικτυακός συμπληρωματικός πίνακας S4). Οι εκτιμώμενες αναλύσεις αντιστοίχισης βαθμολογίας τάσης ήταν κοντά στη μονάδα (διαδικτυακοί συμπληρωματικοί πίνακες S5 και S6). Ούτε βρήκαμε σημαντικές διαφορές στα αποτελέσματα μετά τον περιορισμό των αναλύσεων σε ασθενείς χωρίς σχηματισμό στομίας (διαδικτυακός συμπληρωματικός πίνακας S7). Επιπλέον, μετά τον περιορισμό του πληθυσμού της μελέτης σε ασθενείς με μία ή περισσότερες μετρήσεις κρεατινίνης, βρέθηκαν αποτελέσματα σύμφωνα με αυτά της κύριας ανάλυσης (διαδικτυακός συμπληρωματικός πίνακας S8).

Αναλύσεις υποομάδας

Η τρέχουσα χρήση του ACE-I/ARB συσχετίστηκε πιο έντονα με το AKI σε ασθενείς χωρίς διάγνωση υπέρτασης (aRR 1,39, 95 τοις εκατό CI 1,23 έως 1,59, απόλυτος κίνδυνος: 25,7 τοις εκατό για τους τρέχοντες χρήστες, 16,2 τοις εκατό για τους μη χρήστες) από ό,τι σε ασθενείς με υπέρταση (aRR 1.03, 95 τοις εκατό CI 0,90 έως 1,17, απόλυτος κίνδυνος: 26,9 τοις εκατό για τους τρέχοντες χρήστες, 25,7 τοις εκατό για τους μη χρήστες) (εικόνα 3). Αν και οι χρήστες αναστολέων διαύλων ασβεστίου, διουρητικών και αντιβιοτικών φαινόταν να έχουν χαμηλότερο σχετικό κίνδυνο εμφάνισης AKI, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στη συσχέτιση μεταξύ της τρέχουσας χρήσης ACE-I/ARB και του κινδύνου AKI σε υποομάδες φύλου, ηλικίας ομάδα, κάπνισμα, αλκοόλ, ΧΝΝ, σακχαρώδης διαβήτης, καρδιοπάθεια, επείγουσα χειρουργική επέμβαση και χρήση β-αναστολέων, αναστολέων διαύλων ασβεστίου, ακετυλοσαλικυλικού οξέος, στατινών, αντιβιοτικών, ΜΣΑΦ ή διουρητικών (εικόνα 3).

Συζήτηση

Βασικά αποτελέσματα

Σε αυτήν τη μελέτη με βάση τον πληθυσμό, η χρήση ACE-I/ARB ήταν συχνή και σχετιζόταν με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΑΚΙ, ειδικά σε τρέχοντες χρήστες χωρίς υπέρταση. Οι τρέχοντες χρήστες, που είχαν τον υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης AKI σε σύγκριση με τους μη χρήστες, ήταν μεγαλύτεροι σε ηλικία και λιγότερο υγιείς. Ο κίνδυνος AKI ήταν αυξημένος τόσο στους σημερινούς όσο και στους πρώην χρήστες ACE-I/ARB σε σύγκριση με μη χρήστες.

Η μελέτη μας επεκτείνει προηγούμενη έρευνα σχετικά με τη χρήση ACE-I/ARB και τον κίνδυνο AKI μετά από μη καρδιοχειρουργική επέμβαση παρέχοντας πληροφορίες για πρώην χρήστες και συμπεριλαμβάνοντας μόνο ασθενείς με CRC σε αντίθεση με τους μικτούς χειρουργικούς πληθυσμούς στην τρέχουσα βιβλιογραφία.^{18 19 41–45}

Τα δυνατά σημεία της μελέτης μας περιλαμβάνουν χαμηλό κίνδυνο μεροληψίας επιλογής, για δύο λόγους. Πρώτον, τα δεδομένα συλλέχθηκαν προοπτικά για διοικητικούς σκοπούς σε νοσοκομεία της Δανίας. Δεύτερον, οι συμμετέχοντες στη μελέτη είχαν ομοιόμορφη πρόσβαση στην υγειονομική περίθαλψη με σχεδόν πλήρη παρακολούθηση. Ένα επιπλέον πλεονέκτημα της μελέτης είναι η διαθεσιμότητα πληροφοριών για μεγάλο αριθμό πιθανών συγχυτικών παραγόντων της συσχέτισης μεταξύ της χρήσης ACE-I/ARB και της μετεγχειρητικής ΑΚΙ.

Ωστόσο, πρέπει να ληφθούν υπόψη ορισμένοι περιορισμοί κατά την ερμηνεία των ευρημάτων μας. (1) Δεν είχαμε πλήρεις πληροφορίες σχετικά με το εάν οι ασθενείς με τρέχουσα χρήση ACE-I/ARB είχαν επίσης εκτεθεί στα φάρμακά τους την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης. Ωστόσο, η πλειονότητα των ασθενών με ενδονοσοκομειακά δεδομένα συνέχισαν τη φαρμακευτική αγωγή τους την ημέρα της επέμβασης. Επιπλέον, σε κάποιους μπορεί να έχει συσταθεί να παίρνουν τα φάρμακά τους στο σπίτι πριν από την εισαγωγή, τα οποία δεν θα καταχωρούνταν στο ηλεκτρονικό διάγραμμα ασθενών. Ωστόσο, μπορεί να υπήρχαν ασθενείς που απέκλειαν τη φαρμακευτική τους αγωγή, παρόλο που ορίστηκαν ως τρέχοντες χρήστες, και αυτοί οι ασθενείς μπορεί να είχαν οδηγήσει τις εκτιμήσεις προς το μηδέν εάν ήταν λιγότερο πιθανό να αναπτύξουν AKI λόγω της περιορισμένης ή απουσίας επίδρασης ACE-I/ARB την ημέρα του χειρουργείου. (2) Πιθανή εσφαλμένη ταξινόμηση των σημερινών χρηστών ως πρώην χρήστες λόγω εξαργυρωμένης φαρμακευτικής αγωγής για διάστημα μεγαλύτερο των 90 ημερών. Ωστόσο, αυτό αντιμετωπίστηκε σε μια ανάλυση ευαισθησίας και δεν βρέθηκε κλινικά σχετική διαφορά στα αποτελέσματα. (3) Δεν μπορούσαμε να εξετάσουμε τον ορισμό του AKI που βασίζεται στην παραγωγή ούρων. (4) Παρά την εκτεταμένη προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των συννοσηροτήτων και των παραγόντων του τρόπου ζωής, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε ότι η έλλειψη διαφοράς συσχέτισης για τους σημερινούς και πρώην χρήστες μπορεί να εξηγηθεί από υπολειπόμενη σύγχυση ή από μη μετρημένη σύγχυση με ένδειξη46 από την έλλειψη δεδομένων για το αίμα πίεση, ισορροπία υγρών και χορήγηση, το χρονοδιάγραμμα άλλων μετεγχειρητικών επιπλοκών και προσαρμόστηκε μόνο εν μέρει για τον προεγχειρητικό eGFR. Για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια της αναισθησίας, μια χαμηλότερη μέση αρτηριακή πίεση (MAP) είναι αποδεκτή για υγιείς ασθενείς, ενώ οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για υπέρταση διατηρούνται συνήθως σε MAP 5-10 mm Hg υψηλότερη καθώς και για μικρότερες περιόδους λόγω της δυνητικά εξασθενημένης αυτορρύθμισης. Από την άλλη πλευρά, οι χρήστες ACE-I/ARB έχουν δυνητικά ακόμη υψηλότερο κίνδυνο ΑΚΙ από ό,τι διαπιστώθηκε σε αυτήν τη μελέτη, λόγω των προληπτικών ενεργειών που ελήφθησαν βάσει της ένδειξης, για τις οποίες δεν μπορέσαμε να προσαρμοστούμε. Για να το αντιμετωπίσουμε περαιτέρω, συμπεριλάβαμε μια αντιστοίχιση βαθμολογίας τάσης και δεν βρήκαμε καμία συσχέτιση.

Ερμηνεία

Η συζήτηση σχετικά με το εάν η χρήση ACE-I/ARB είναι δυνητικά επιβλαβής ή ωφέλιμη για τα αποτελέσματα μετά από μη καρδιοχειρουργική επέμβαση βρίσκεται σε εξέλιξη, λόγω αντικρουόμενων αποτελεσμάτων.14 47 Τα αντικρουόμενα αποτελέσματα μπορεί να οφείλονται στην ετερογένεια της μεθοδολογίας σε όλες τις μελέτες. . Ορισμένες μελέτες ανέκτησαν δεδομένα σχετικά με τη χρήση ACE-I/ARB από εξαργυρωμένες συνταγές^{18 41 42}ενώ άλλοι χρησιμοποίησαν περιεγχειρητικές βάσεις δεδομένων.{{0}} Επιπλέον, χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικοί ορισμοί του AKI: αιμοκάθαρση εντός 14 ημερών μετά την επέμβαση, 18 αύξηση κρεατινίνης κατά 0,5 mg/dL,⁴⁵ΣΥΓΓΕΝΗΣ,⁴⁴ΤΟΥΦΕΚΙ⁴³ και KDIGO.^{41 42}Ορισμένες μελέτες έχουν βασίσει τον ορισμό σε μετρήσεις κρεατινίνης41–45 και άλλες σε κωδικούς ICD-919 ή κωδικούς ICD-10,18 που μπορεί να υποτίμησαν τον κίνδυνο AKI.

Δύο μελέτες μη καρδιοχειρουργικής ανέφεραν μειωμένο κίνδυνο ΑΚΙ σε ασθενείς με προεγχειρητική χρήση ACE-I/ARB (προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων (aOR) 0.68 (95 τοις εκατό CI 0).57 έως 0.82) και aRR 0.83 (95 τοις εκατό CI 0.71 έως 0.98)).18 41 Ο Shah et al διεξήγαγε μια μεγάλη πολυκεντρική αναδρομική μελέτη κοόρτης με 273 208 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μείζονα εκλεκτική χειρουργική επέμβαση.18 Καθόρισαν το AKI ως την ανάγκη για RRT εντός 14 ημερών μετά την επέμβαση και η χρήση ACE-I/ARB ορίστηκε ως τουλάχιστον μία συνταγή που συμπληρώθηκε εντός 12{ {28}} ημέρες πριν από την επέμβαση. Σε μια μελέτη κοόρτης με 12 545 υπερτασικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μη καρδιοχειρουργική επέμβαση, οι Xu et al ανέσυραν πληροφορίες σχετικά με τη χρήση ACE-I/ARB εντός των τελευταίων 7 ημερών πριν από τη χειρουργική επέμβαση από ένα ηλεκτρονικό σύστημα συνταγογράφησης.41 Το σύντομο διάστημα για την αναγνώριση των χρηστών μπορεί να εξηγήσει τον χαμηλότερο επιπολασμό της χρήσης ACE-I/ARB σε σύγκριση με τις αναλύσεις μας. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά τους (aOR 0.68; 95 τοις εκατό CI 0.57 έως 0.82 για υπερτασικούς χρήστες ACE-I/ARB), βρήκαμε χαμηλότερο σχετικό κίνδυνο AKI σε τρέχοντα έναντι μη χρήστες σε ασθενείς με υπέρταση παρά σε ασθενείς χωρίς υπέρταση.

Μια μελέτη μεγάλων χειρουργικών επεμβάσεων στην κοιλιά έμοιαζε με τη δική μας όσον αφορά τον ορισμό του AKI και του ACE-I/ARB.42 Αυτή η μελέτη βρήκε επίσης αυξημένο κίνδυνο για AKI (aRR 1,20, 95 τοις εκατό CI 1,16 έως 1,23). Ο επιπολασμός των σημερινών χρηστών ACE-I/ARB ήταν 34 τοις εκατό, συγκρίσιμος με τον επιπολασμό στη μελέτη μας.41–43 Αντίθετα, δύο μελέτες δεν βρήκαν συσχέτιση. Αυτές οι μελέτες περιελάμβαναν ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί σε καρδιοχειρουργική επέμβαση και εξέτασαν εάν η χρήση ACE-I/ARB την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης συσχετίστηκε με AKI, ενώ η μελέτη μας διερεύνησε τον κίνδυνο για AKI που σχετίζεται με το να είσαι νυν ή πρώην χρήστης ACE-I/ ARB.

Πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματά μας μπορούν να γενικευτούν σε άλλους ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση CRC τηρώντας το πρωτόκολλο ενισχυμένης αποκατάστασης μετά από χειρουργική επέμβαση ή παρόμοιες περιεγχειρητικές ρυθμίσεις με έναν ηλικιωμένο πληθυσμό.

Με τη γήρανση του πληθυσμού, η συχνότητα χρήσης ACE-I/ARB και ο αριθμός των χειρουργικών επεμβάσεων CRC αναμένεται να αυξηθούν. Περίπου το 20 τοις εκατό των ασθενών που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση CRC αναπτύσσουν AKI εντός 7 ημερών μετά το χειρουργείο,5 και από αυτούς, περίπου το 30 τοις εκατό είναι είτε υπό τρέχουσα είτε προηγούμενη θεραπεία με ACE-I/ARB. Επιπλέον, το 25 τοις εκατό των ασθενών που είναι νυν ή πρώην χρήστες αναπτύσσουν AKI μετά από χειρουργική επέμβαση CRC. Έτσι, οι ασθενείς που είναι χρήστες ACE-I/ARB αντιπροσωπεύουν μια ομάδα ασθενών που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση CRC με αυξημένο κίνδυνο AKI και μπορεί να χρειαστεί αυξημένη ευαισθητοποίηση για μετεγχειρητική AKI μεταξύ των χρηστών ACE-I/ARB για την τροποποίηση της κλινικής πορείας της AKI και ενδεχομένως βελτιώνουν την πρόγνωση για σημαντικό αριθμό ασθενών που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση CRC.

Το cistanche ωφελεί τις βελτιώσεις της χρόνιας νεφρικής νόσου και της οξείας νεφρικής βλάβης, το cistanche προστατεύει τα νεφρά

Συνεταιρισμοί συγγραφέων

1 Τμήμα Κλινικής Επιδημιολογίας, Aarhus Universitetshospital, Aarhus N, Δανία

2 Τμήμα Αναισθησιολογίας, Περιφερειακό Νοσοκομείο Δυτικής Γιουτλάνδης, Χέρνινγκ, Δανία

3 Τμήμα Εντατικής Θεραπείας, Aarhus Universitetshospital, Aarhus N, Δανία

4 Τμήμα Χειρουργικής, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Aarhus, Aarhus N, Δανία

5 Department of Medicine, Division of Nephrology, School of Medicine, University of California San Francisco, San Francisco, California, USA

βιβλιογραφικές αναφορές

1 Taal MW, Brenner BM. Ρενοπροστατευτικά οφέλη της αναστολής του RAS: από ACEI σε ανταγωνιστές αγγειοτενσίνης II. Kidney Int 2000;57:1803–17.

2 Barrios V, Coca A, Escobar C, et al. Χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης στην κλινική πράξη. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012; 10:159–66.

3 Νεφρική νόσος: Βελτίωση παγκόσμιων αποτελεσμάτων (KDIGO) Ομάδα Εργασίας ΧΝΝ. KDIGO 2012 Οδηγία κλινικής πρακτικής για την αξιολόγηση και τη διαχείριση της χρόνιας νεφρικής νόσου. Νεφρός μεταξύ 2013; 3:1–150.

4 Benedetto U, Sciarretta S, Roscitano Α, et al. Προεγχειρητικούς αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και οξεία νεφρική βλάβη μετά από στεφανιαία παράκαμψη. Ann Thorac Surg 2008;86:1160–5.

5 Slagelse C, Gammelager Η, Iversen LH, et al. Οξεία νεφρική βλάβη και θνησιμότητα 1-χρόνων μετά από χειρουργική επέμβαση καρκίνου του παχέος εντέρου: μια μελέτη κοόρτης με βάση τον πληθυσμό. BMJ Open 2019;9:e024817.

6 KDIGO. Ομάδα εργασίας για οξεία νεφρική βλάβη: βελτίωση των παγκόσμιων αποτελεσμάτων (KDIGO). Kidney Int Suppl 2012;2.

7 Ostermann M, Liu K. Παθοφυσιολογία ΑΚΙ. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2017;31:305–14.

8 Η Αρχή Δεδομένων Υγείας της Δανίας. Συνολικές πωλήσεις φαρμάκων στη Δανία 1996–2016. Διαθέσιμο: http://medstat.dk/en [Πρόσβαση 1 Αυγούστου 2018].

9 Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, et al. 2014 ACC/AHA κατευθυντήρια γραμμή για την περιεγχειρητική καρδιαγγειακή αξιολόγηση και διαχείριση ασθενών που υποβάλλονται σε μη καρδιοχειρουργική επέμβαση: Σύνοψη: έκθεση του Αμερικανικού Κολλεγίου Καρδιολογίας/American heart Association Taskforce σχετικά με τις κατευθυντήριες οδηγίες πρακτικής. Κυκλοφορία 2014;130:2215–45.

10 Kristensen SD, Knuuti J, Saraste Α, et al. 2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac χειρουργική: καρδιαγγειακή αξιολόγηση και διαχείριση: η κοινή Taskforce για τη μη καρδιοχειρουργική: καρδιαγγειακή αξιολόγηση και διαχείριση της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (ESC) και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αναισθησιολογίας (ESA). Eur Heart J 2014;35:2383–431.

και τα λοιπά.