Ο θεραπευτικός ρόλος της κετογονικής δίαιτας στις νευρολογικές διαταραχές Μέρος 2

2.3. Ο αντίκτυπος της κετογονικής δίαιτας στη σηματοδότηση της ινσουλίνης

Η ινσουλίνη είναι μια ορμόνη που παράγεται από τα παγκρεατικά κύτταρα και αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης από τα κύτταρα, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα [60].

Οι ορμόνες είναι σημαντικές χημικές ουσίες στο ανθρώπινο σώμα που εκκρίνονται από τους ενδοκρινείς αδένες. Οι ορμόνες έχουν ένα ευρύ φάσμα επιδράσεων και μπορούν να ελέγξουν πολλές φυσιολογικές λειτουργίες στο ανθρώπινο σώμα, συμπεριλαμβανομένης της μνήμης. Οι επιδράσεις των ορμονών στη μνήμη διαφέρουν από άτομο σε άτομο, αλλά οι περισσότερες μελέτες δείχνουν ότι ορισμένες ορμόνες μπορούν να ενισχύσουν τη μνήμη και να βελτιώσουν τις γνωστικές ικανότητες.

Η θυροξίνη είναι μια ορμόνη που προάγει την ανάπτυξη των εγκεφαλικών κυττάρων. Έρευνες δείχνουν ότι οι άνθρωποι που έχουν έλλειψη θυρεοειδικών ορμονών είναι επιρρεπείς σε προβλήματα όπως η εξασθένηση της μνήμης και η γνωστική εξασθένηση. Εάν τα άτομα με νόσο του θυρεοειδούς δεν αντιμετωπιστούν έγκαιρα, μπορεί να επηρεαστεί η μνήμη και η ικανότητα σκέψης τους.

Η τεστοστερόνη είναι μια άλλη σημαντική ορμόνη που έχει σημαντικές θετικές επιδράσεις στον εγκέφαλο τόσο των ανδρών όσο και των γυναικών. Έρευνες δείχνουν ότι τα επίπεδα τεστοστερόνης συνδέονται στενά με τη μνήμη. Τα άτομα με χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν απώλεια μνήμης. Η αύξηση των επιπέδων τεστοστερόνης μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τις γνωστικές και μνημονικές ικανότητες.

Εκτός από τη θυροξίνη και την τεστοστερόνη, άλλες ορμόνες όπως τα οιστρογόνα και τα κορτικοστεροειδή έχουν επίσης βρεθεί ότι σχετίζονται με την ανθρώπινη μνήμη. Τα οιστρογόνα έχουν προστατευτική επίδραση στον εγκέφαλο, μπορούν να αποτρέψουν τη γήρανση του εγκεφάλου και μπορούν επίσης να ενισχύσουν τη μνήμη. Τα κορτικοστεροειδή έχουν αντίκτυπο στη μνήμη υπό συνθήκες στρες και άγχους, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια μνήμης.

Οπλισμένοι με αυτά τα ευρήματα, οι άνθρωποι μπορούν να κάνουν κάποια βήματα για να βελτιώσουν τη μνήμη τους. Για παράδειγμα, μπορείτε να διατηρήσετε έναν υγιεινό τρόπο ζωής, να διατηρήσετε επαρκή χρόνο ύπνου, να ασκηθείτε περισσότερο, να διατηρήσετε μια καλή νοοτροπία κ.λπ. Φυσικά, εάν υπάρχει ανισορροπία στα επίπεδα ορμονών, μπορεί να προσαρμοστεί και να αντιμετωπιστεί με τη συμβουλή ενός γιατρού.

Συνολικά, οι ορμόνες έχουν ισχυρό αντίκτυπο στη μνήμη, αλλά δεν έχουν όλες οι ορμόνες θετική επίδραση στη μνήμη. Εάν θέλετε να διατηρήσετε καλή μνήμη, πρέπει να κάνετε κάποια πρακτική δουλειά, όπως η διατήρηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής, η συμπλήρωση θρεπτικών συστατικών κ.λπ. Μέσω αυτών των μέτρων, μπορούμε να προστατεύσουμε καλύτερα τον εγκέφαλό μας και να βελτιώσουμε τη μνήμη και τις γνωστικές ικανότητες. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της ικανότητας μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Η έλλειψη ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη, δηλαδή η αντίσταση στην ινσουλίνη, καθώς και η ελαττωματική έκκριση αυτής της ορμόνης σχετίζεται με τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ('T2D), που ορίζεται πλέον ως πανδημία του 21ου αιώνα [60-63] . Ωστόσο, η δράση του δεν περιορίζεται στους περιφερικούς ιστούς.

Η ινσουλίνη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και συνδέεται με τους υποδοχείς ινσουλίνης (lRs) στον εγκέφαλο, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των οδών σηματοδότησης [64]. Ωστόσο, ορισμένες δομές στον εγκέφαλο, όπως ο υποθάλαμος, είναι πιο επιρρεπείς στη δράση του λόγω της απουσίας του BBB, το οποίο επιτρέπει στην ινσουλίνη να περνά πιο ελεύθερα [65]. Ο καταρράκτης Pl3K/Akt είναι ένα από τα κύρια μονοπάτια σηματοδότησης που ενεργοποιούνται από την ινσουλίνη [64.

Μπορεί στη συνέχεια να ενεργοποιήσει άλλες οδούς όπως οι μεταγραφικοί παράγοντες asmTORC1, GSKZ και FoxÃ, οι οποίοι εμπλέκονται σε πολλές νευρωνικές λειτουργίες [66]. Αυτά τα μονοπάτια έχουν επίσης τη δυνατότητα να οδηγήσουν σε θάνατο νευρώνων, μέσω της αφαίρεσης κατεστραμμένων πρωτεϊνών ή αυξημένης φωσφορυλίωσης των πρωτεϊνών tau, που είναι μία από τις παθολογίες που παρατηρούνται στη νόσο του Alzheimer [67].

Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την επίδραση της KD στη σηματοδότηση της ινσουλίνης στην έρευνα του εγκεφάλου δείχνει ότι η ινσουλίνη μπορεί να ρυθμίσει την έκκριση νευροτροφικών παραγόντων και νευροδιαβιβαστών και επίσης να αλληλεπιδράσει με το γαστρεντερικό μικροβίωμα [15]. Οι Gupta et al. [68 επικεντρώθηκε στην πιθανή αντικαταθλιπτική δράση της ινσουλίνης στο διαταραγμένο σύστημα νευροδιαβιβαστών στον διαβήτη.

Η χορήγηση ινσουλίνης σε ποντίκια με διαβήτη που προκαλείται από στρεπτοζοκίνη προκάλεσε υψηλότερες βαθμολογίες σε ποντίκια στο τεστ αναγκαστικής κολύμβησης, στο τεστ αναστολής της ουράς και στην αυθόρμητη κινητική δραστηριότητα σε σύγκριση με υγιή ποντίκια.

Επιπλέον, τα διαβητικά ποντίκια εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα σεροτονίνης και μειωμένη δραστηριότητα μονοαμινοξειδάσης (MAÃ) Α και Β στον εγκέφαλο. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η εξασθενημένη σηματοδότηση της ινσουλίνης στον εγκέφαλο σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με τη νόσο του Αλτσχάιμερ [69-74], η επίδραση των επιπέδων αυτής της ορμόνης μπορεί να βελτιώσει την κατάσταση του ασθενούς.

Μελέτες τα τελευταία χρόνια επιβεβαιώνουν ότι η KD ενισχύει την ανταπόκριση στην ινσουλίνη και μειώνει τις διακυμάνσεις στα επίπεδα γλυκόζης 75-77].

Αυτή η επίδραση εκδηλώνεται με υψηλότερες βαθμολογίες σε γνωστικά τεστ, συγκεκριμένα τη Γνωσιακή Αξιολόγηση του Μόντρεαλ, υποδηλώνοντας ότι η ΚΔ μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στην ανακούφιση της αντίστασης στην ινσουλίνη στον εγκέφαλο al [75 and Morrill et al 76] έδειξαν ότι η θεραπεία με KD για 10 μήνες μείωσε (1) τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας κατά 24-25%, (2) την ινσουλίνη νηστείας κατά67-85. (3) αξιολόγηση ομοιοστατικού μοντέλου για αντίσταση στην ινσουλίνη (HOMA-IR) κατά 75-88,8% αντίστοιχα.

Επιπλέον, μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή που διεξήχθη από τους Fortier et al. [77] έδειξε ότι η χορήγηση κετογονικών ποτών σε ασθενείς με ήπια γνωστικά ελλείμματα για μήνες είχε ως αποτέλεσμα βελτιωμένη μνήμη επεισοδίων, γλωσσικές δεξιότητες και εκτελεστική λειτουργία.

2.4. Η επίδραση της κετογονικής δίαιτας στο οξειδωτικό στρες

Τα προϊόντα της κυτταρικής αναπνοής, τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) και τα αντιδραστικά είδη αζώτου (RNS), είναι εξαιρετικά αντιδραστικά και όταν η αποτοξίνωση τους μειωθεί, μπορεί να προκαλέσουν υπεροξείδωση λιπιδίων, κυτταρική μεμβράνη, DNA και πρωτεϊνική βλάβη [78].

Η ανισορροπία μεταξύ της παραγωγής ROS και RNS και της ανεπαρκούς εξουδετέρωσής τους ορίζεται ως ασοξειδωτικό στρες. Φαίνεται να παίζει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεση νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η νόσος του Alzheimer και η νόσος του Parkinson [79,80].

Πολλές in vitro μελέτες σε ζώα επιβεβαιώνουν τα ευεργετικά αποτελέσματα μιας κετογονικής δίαιτας και κετονικών σωμάτων, ενισχύοντας τη σάρωση ελεύθερων ριζών και βελτιώνοντας τη δραστηριότητα των αντιοξειδωτικών συστημάτων [11–14].In vitro, χορήγηση ACA και -HB σε κυτταρικές γραμμές HT22 και νευρώνες ιππόκαμπου με το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από γλουταμικό αύξησε τη βιωσιμότητά τους [11].

Στη μελέτη των Maalouf et al. [12], η χορήγηση ACA και -HB σε νεοφλοιώδεις νευρώνες και απομονωμένα μιτοχόνδρια που προέρχονται από αυτά τα κύτταρα μείωσε την παραγωγή ROS και τη σχετική αύξηση της οξείδωσης NADH. Παρατηρήθηκε επίσης μειωμένος κυτταρικός θάνατος. Sullivan et al. [13]παρατήρησε ότι η παραγωγή ROS που προκάλεσε η ολιγομυκίνη (αναστολέας συνθάσης ΑΤΡ) ήταν χαμηλότερη σε ποντίκια που τρέφονταν με KD σε σύγκριση με ποντίκια που τρέφονταν με τυπική δίαιτα.

Ταυτόχρονα, τα επίπεδα αποσύζευξης της πρωτεΐνης 2, 4 και 5 (UCP 2, UCP4 και UCP5) ήταν υψηλότερα σε ποντίκια που τρέφονταν με KD, με αποτέλεσμα αυξημένους μέγιστους ρυθμούς μιτοχονδριακής αναπνοής. Οι Hasan-Olive et al. [14] διαπίστωσαν επίσης ότι τα ποντίκια με μετάλλαξη του ενζύμου ουρακίλη-DNA-γλυκοζυλάση1, η οποία προκάλεσε μιτοχονδριακή τοξικότητα, εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα UCP2 στους νευρώνες CA1 του ιππόκαμπου όταν τροφοδοτούνταν με KD, πιθανώς λόγω της ανοδικής ρύθμισης του άξονα PGC1 -SIRT3-UCP2. προκαλείται από -HB.

Αυτή η μελέτη έδειξε επίσης αυξημένη κατανάλωση οξυγόνου και ενισχυμένη αναλογία NAD+/NADH σε ιπποκαμπαλνευρώνες αρουραίων και κυτταρικές σειρές ανθρώπινων ινοβλαστών, με οξειδωτικό στρες που προκαλείται από H2O2-.

2.5. Η επίδραση της κετογονικής δίαιτας στη νευροφλεγμονή

Πρόσφατες μελέτες υποδηλώνουν ότι η νευροφλεγμονή μπορεί να είναι όχι μόνο συνοδό σύμπτωμα ασθενειών του νευρικού συστήματος όπως η επιληψία, η σκλήρυνση κατά πλάκας, η ημικρανία, η νόσος του Alzheimer (AD) ή η νόσος του Parkinson (PD), αλλά και ένας σημαντικός παράγοντας στην ανάπτυξή τους [69,81].

Η νευροφλεγμονή σχετίζεται με την ενεργοποίηση της μικρογλοίας και την αυξημένη απελευθέρωση φλεγμονωδών παραγόντων όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF), οι ιντερλευκίνες (IL-1 , IL-6) και οι ελεύθερες ρίζες, που μπορεί να οδηγήσουν σε προοδευτική δυσλειτουργία ή κυτταρικό θάνατο στον εγκέφαλο [39,82].

Μελέτες σε ζωικά μοντέλα της νόσου του Πάρκινσον έδειξαν ότι η KD μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή στο ΚΝΣ μειώνοντας τη μικρογλοιακή ενεργοποίηση και μειώνοντας την έκφραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών [6,83].

Επιπλέον, παρατηρήθηκε ότι η KD υποστηρίζει την παραγωγή αντιφλεγμονωδών και αντιοξειδωτικών παραγόντων που επιπλέον ευνοεί τον περιορισμό της φλεγμονής στο ΚΝΣ [84]. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι το -HB (που παράγεται σε αυξημένες ποσότητες σε KD) ανέστειλε τη φλεγμονώδη απόκριση μέσω της προς τα πάνω ρύθμισης των αντιφλεγμονωδών γονιδίων όπως τα NF-κBIA, MAP3K8 και TLR5 και μειώνοντας τη ρύθμιση των προφλεγμονωδών γονιδίων όπως τα TNFSF6, TNF. - , και πυρηνικός παράγοντας-kB (NF-κB) [6–10]. Yang et al. [83] έδειξε ότι η KD μειώνει σημαντικά τα επίπεδα φλεγμονωδών παραγόντων όπως IL-1, IL-6 και TNF- στη μέλαινα ουσία και μειώνει την ενεργοποίηση μικρογλοίας σε ζωικό μοντέλο της νόσου του Parkinson που προκαλείται από τη χορήγηση {{ 21}}μεθυλ-4-φαινυλ1,2,3,6-τετραϋδροπυριδίνη (MPTP).

Τα τρωκτικά εμφάνισαν μειωμένη φλεγμονή, ενισχυμένη ντοπαμινεργική μετάδοση στη μέλαινα ουσία και βελτιωμένη κινητική λειτουργία. Μετά από ενέσεις MPTP, τα ποντίκια που τρέφονταν με KD σημείωσαν διπλάσια βαθμολογία στα ποντίκια δοκιμών συντονισμού κινητήρα περιστροφικής ράβδου που τρέφονταν με την τυπική δίαιτα. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, οι Taggart et al. [40] έδειξε ότι το -HB είναι ένας ενδογενής συνδέτης του υποδοχέα CA2 και η δράση του είναι παρόμοια με το νικοτινικό οξύ.

Μια μελέτη των Zandi-Nejad et al. [85] φλεγμονή που προκαλείται από ονλιποπολυσακχαρίτες (LPS) σε μακροφάγα που προέρχονται από μυελό των οστών ποντικού έδειξε ότι η διέγερση του υποδοχέα HCA2 από το νικοτινικό οξύ αναστέλλει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών μέσω των οδών σηματοδότησης NF-kB. Με τη σειρά του, η αναστολή του NF-kB ρυθμίζει προς τα κάτω δύο γονίδια-κλειδιά για τη φλεγμονώδη απόκριση, το COX2 και τα ένζυμα που εμπλέκονται στη σύνθεση του μονοξειδίου του αζώτου [86].

Μια μελέτη από τους Fu et al. [6] σε αρουραίους με μοντέλο της νόσου του Πάρκινσον που προκλήθηκε από τη χορήγηση LPS στη μέλαινα ουσία έδειξε επίσης νευροπροστατευτική δράση του -HB στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες, καθώς και μείωση της μικρογλοιακής δραστηριότητας. Μελέτες in vitro επιβεβαίωσαν ότι αυτές οι δράσεις οφείλονταν στην ενεργοποίηση του υποδοχέα HCA2. Shimazu et al. [7] σημείωσε ότι το -HB αναστέλλει τις αποακετυλάσες ιστόνης 1, 3, 4 (HDAC 1, HDAC 3, HDAC 4) in vitro.

Το ACA εμφανίζει επίσης ανασταλτική δράση έναντι των HDAC κατηγορίας I και IIa, αλλά σε συγκεντρώσεις που δεν μπορούν να επιτευχθούν με διατροφική κέτωση. Η αυξημένη ιστονοακετυλίωση έχει ως αποτέλεσμα την ανοδική ρύθμιση των αντιοξειδωτικών συστημάτων, συμπεριλαμβανομένου του δικτύου FOXO3A και της μεταλλοθειονεΐνης 2.

Η αυξημένη έκφραση FOXO3 προκαλεί αύξηση στα επίπεδα Mn-SOD και καταλάσης [87]. Η χορήγηση κετονικών σωμάτων με αντλία στο νεφρό ποντικών είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη υπεροξείδωση λιπιδίων και καρβονυλίωση πρωτεϊνών στο νεφρό, σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου που τρέφονταν με τυπική δίαιτα.

Η αναστολή των HDAC αυξάνει επίσης τη δραστηριότητα των αντιοξειδωτικών συστημάτων αυξάνοντας τη δραστηριότητα PPAR [7,88]. Μια μελέτη των Huang et al. [9] έδειξε ότι το -HB διεγείρει την προσαρμογή των μακροφάγων στην αντιφλεγμονώδη μορφολογία μέσω της προώθησης της διακλάδωσης και των προφαγοκυτταρικών επιδράσεων.

Αυτό οφείλεται στην ενίσχυση του άξονα πρωτεΐνης B (Akt)-μικρής RhoGTPase, η οποία μπορεί να συμβεί μέσω της αναστολής των HDAC. Μελέτες σε μοντέλα φλεγμονωδών ασθενειών σε ποντίκια από τους Youm et al. [8] έδειξε ότι το -HB αναστέλλει τη μείωση των ιόντων καλίου του κυτταροπλάσματος και συνεπώς της δραστηριότητας του φλεγμονώδους 3 που περιέχει την περιοχή πυρίνης (NLPR3).

Ο μηχανισμός αυτής της δράσης δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως, αλλά προτείνεται ότι μπορεί να σχετίζεται με τη σηματοδότηση ασβεστίου. Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται από τη μελέτη των Lee et al. [89], το οποίο έδειξε ότι ο υποδοχέας ανίχνευσης Ca2+-εμπλέκεται στην ενεργοποίηση του NLPR3 σε ποντίκια.

Το φλεγμονώδες NLPR3 θεωρείται ότι είναι μία από τις μονάδες που συνδέουν το ανοσοποιητικό σύστημα και τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Είναι ένα σύμπλεγμα πολλαπλών πρωτεϊνών, που εκκρίνεται κυρίως από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, ως απόκριση στη μείωση των επιπέδων ιόντων καλίου στο κυτταρόπλασμα.

Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση της κασπάσης-1 (η οποία μετατρέπει την IL-1 στην ενεργό της μορφή) και την παραγωγή των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-1 και IL-18 στα μακροφάγα [90]. Shao et al. [91] πρότεινε τη φλεγμονώδη αναστολή του NLPR3 ως πιθανή θεραπεία σε AD, PD, σκλήρυνση κατά πλάκας και κατάθλιψη.

2.6. Ο αντίκτυπος της κετογονικής δίαιτας στον νευροτροφικό παράγοντα που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF)

Όπως είναι γνωστό, ο νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο (BDNF) έχει ευεργετικές επιδράσεις στη νευροπροστασία και τη νευροαναγέννηση των κυττάρων. Το BDNF ανήκει σε μια ομάδα πρωτεϊνών που υποστηρίζουν τη λειτουργία του ΚΝΣ, δηλαδή τις νευροτροφίνες (NTs).

Τα NTs συντίθενται κυρίως στο ΚΝΣ, αλλά και στα Τ και Β λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, λεία μυϊκά κύτταρα και σκελετικά μυϊκά κύτταρα, καθώς και στο ενδοθήλιο των αιμοφόρων αγγείων [92]. Το BDNF επηρεάζει την ανάπτυξη του νευρικού συστήματος. Επιτρέπει τις διαδικασίες διαφοροποίησης των κυττάρων και νευρωνικής ανάπτυξης, βελτιώνει την ανάπτυξη και την επιβίωση των νευρώνων και επηρεάζει ευνοϊκά την αποτελεσματικότητα της νευρογένεσης, της συναπτογένεσης και της συναπτικής πλαστικότητας [93].

Η αναστολή της αποακετυλάσης της ιστόνης συμβάλλει στη διέγερση των εκκριτικών διεργασιών του BDNF στους νευρώνες του φλοιού. Τα KBs που σχηματίζονται με την KD αναστέλλουν την αποακετυλάση ιστόνης και έτσι αυξάνουν την έκκριση BDNF.

-Το HB διεγείρει την έκφραση του γονιδίου BNDF, η οποία αυξάνει τα επίπεδα πρωτεΐνης BDNF στους φλοιώδεις νευρώνες.

Αυτό γίνεται μέσω της ενεργοποίησης του προαγωγέα IV του γονιδίου BDNF και ενός μηχανισμού που περιλαμβάνει τον μεταγραφικό παράγοντα NF-κB και την ακετυλοτρανσφεράση ιστόνης p300. Αυτή είναι εξαιρετικά σημαντική ιδιότητα για τον περιορισμό της εξέλιξης των νευροεκφυλιστικών αλλαγών [94,95].

2.7. Ο αντίκτυπος της κετογονικής δίαιτας στη δραστηριότητα των ευαίσθητων στο ATP καναλιών καλίου

Έχοντας κατά νου το γεγονός ότι η μεγαλύτερη ποσότητα διαύλων καλίου βρίσκεται στον εγκέφαλο, τον καθιστά πιο ευαίσθητο στις αλλαγές στη δραστηριότητά τους και στις σχετικές διαταραχές των λειτουργιών του κεντρικού νευρικού συστήματος [96]. Τα ευαίσθητα στο ATP κανάλια καλίου (KATP) είναι ένας υποτύπος που σχετίζεται στενά με τον κυτταρικό μεταβολισμό [96] και συνδέεται με την ηλεκτρική δραστηριότητα [97].

Μια φθίνουσα αναλογία ATP/ADP προκαλεί το άνοιγμα αυτών των καναλιών ενώ η αύξηση των επιπέδων ATP οδηγεί στο κλείσιμό τους. Η ενεργοποίησή τους είναι γνωστό ότι ασκεί προστατευτικά αποτελέσματα έναντι του οξειδωτικού στρες μειώνοντας την παραγωγή ROS και βελτιώνοντας τον μιτοχονδριακό μεταβολισμό [98].

Η δικτυωτή μέλαινα ουσία (SNr) και ο υποθαλαμικός πυρήνας (SN) είναι και οι δύο σε αφθονία στα κανάλια KATP [99].

Ανήκουν στα βασικά γάγγλια, εμπλέκονται στον έλεγχο της κίνησης [100] και έχουν θεωρηθεί ως επιληπτική πύλη [101]. Η βλάβη αυτών των δομών σχετίζεται με την επιληψία και τη νόσο του Πάρκινσον [102]. Έχει σημειωθεί ότι η συχνή αυθόρμητη πυροδότηση των GABA-εργικών νευρώνων στο SNr μπορεί να προκαλέσει επιληπτικές κρίσεις [103].

Η αναστολή αυτών των νευρώνων, από την άλλη, εμποδίζει την εμφάνιση σπασμών. Και τα δύο -HBand ACA έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τη συχνότητα πυροδότησης νευρώνων σε SNr στον εγκέφαλο ποντικών [104,105]. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με μείωση της σημασίας της γλυκόλυσης στο μεταβολισμό υπό κέτωση και κατά συνέπεια μείωση της παραγωγής GglycolysisATP, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε ενεργοποίηση KATP και μειωμένη διεγερσιμότητα.

Επιπλέον, το -HB αυξάνει την πιθανότητα ανοίγματος καναλιών KATP στον ιππόκαμπο, γεγονός που μπορεί να βοηθήσει τα κοκκώδη κύτταρα να διατηρήσουν τη δραστηριότητα της πύλης επιληπτικών κρίσεων και να αποτρέψουν τους σπασμούς [106].

Juge et al. [55] έδειξε ότι η χορήγηση ACA μείωσε την ένταση των κρίσεων και μείωσε την έκκριση γλουταμικού, ενώ δεν επηρέασε τα επίπεδα ντοπαμίνης σε αρουραίους με επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από 4-αμινοπυριδίνη (αναστολέας διαύλων καλίου). Ωστόσο, αυτό το αποτέλεσμα ήταν αναστρέψιμο: μετά την αφαίρεση του ACA, η επίδραση της 4-αμινοπυριδίνης εντάθηκε. Kim et al. [107] προσπάθησε να προσδιορίσει τον τύπο των καναλιών που εμπλέκονται στη μείωση του μεταβολικού στρες.

Για το σκοπό αυτό, οι ερευνητές διερεύνησαν τις επιδράσεις των -HB και ACA στα κανάλια KATP που βρίσκονται στον ιππόκαμπο αρουραίων και ποντικών. Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν την προστατευτική δράση των KBs, που προκαλείται από την ενεργοποίηση των εξαρτώμενων από το ATP διαύλων καλίου έναντι του οξειδωτικού στρες.

Οι ερευνητές σημείωσαν ότι ο αποκλεισμός των μιτοχονδριακών καναλιών KATP με 5-υδροξυ δεκανοϊκό και η απουσία καναλιών KATP πλάσματος κατήργησε τη νευροπροστατευτική δράση των KBs, υποδεικνύοντας έτσι ότι η νευροπροστατευτική δράση επιτυγχάνεται επηρεάζοντας και τους δύο τύπους καναλιών.

2.8. Ο αντίκτυπος της κετογονικής δίαιτας στη σύνθεση βήτα αμυλοειδούς και πρωτεΐνης ταυ

Οι διαδικασίες που οδηγούν στην ανάπτυξη της AD είναι άρρηκτα συνδεδεμένες με ανώμαλους μετασχηματισμούς του βήτα-αμυλοειδούς (Α) και της πρωτεΐνης tau ως αποτέλεσμα των οποίων σχηματίζονται παθολογικά συσσωματώματα αυτών των δομών.

Στη ρίζα αυτής της διαδικασίας βρίσκεται η δυσλειτουργική δραστηριότητα των μιτοχονδρίων. Αυτό συνεπάγεται μείωση του επιπέδου της ενέργειας από το μεταβολισμό της γλυκόζης και αύξηση της συσσώρευσης της πρωτεΐνης tau και A [26]. Δεδομένης της σύνθετης φύσης της αιτιολογίας της ΝΑ και των θετικών επιδράσεων της ΚΔ σε ηλικιωμένους ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με ΝΑ, υπάρχει δικαιολογία για την ευρεία χρήση της ΚΔ σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες [108].

Σύμφωνα με μελέτες, η KD μπορεί να συμβάλλει στη μείωση του επιπέδου συσσώρευσης του βήτα-αμυλοειδούς και στην αναστροφή της τοξικότητάς του, επηρεάζοντας τις νευροπαθολογικές και βιοχημικές διεργασίες που βρίσκονται στην AD [20,26]. Έχει αποδειχθεί ότι η KD μπορεί να μειώσει τον όγκο των παθολογικών βήτα συσσωματωμάτων αμυλοειδούς και πρωτεΐνης ταυ σε ομογενοποιήματα εγκεφάλου εργαστηριακών ζώων [78].

Σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κετογονική δίαιτα για 40 ημέρες, υπήρξε μείωση κατά 25% των εναποθέσεων βήτα αμυλοειδούς χωρίς καμία επίδραση στην ικανότητα αναγνώρισης απλών αντικειμένων [20,26]. Παρόμοια πειράματα που διεξήχθησαν σε 43 ημέρες έδειξαν παρόμοια αποτελέσματα, αλλά οι επιστήμονες δεν επαλήθευσαν την επίδραση της διατροφής στις γνωστικές ικανότητες των ζώων [109].

Ο λόγος για αυτό, πιθανότατα, ήταν η πολύ μικρή διάρκεια αυτής της θεραπείας. Τα κετονοσώματα που προέρχονται από τη διατροφή μπορεί να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης και της γνωστικής λειτουργίας. Βρέθηκε η συμμετοχή της ΚΔ στη μείωση του επιπέδου κινδύνου ανάπτυξης της νόσου βελτιώνοντας τη λειτουργία της εγκεφαλικής κυκλοφορίας και βελτιώνοντας τις μεταβολικές δράσεις (συμπεριλαμβανομένης της μείωσης των επιπέδων γλυκόζης και της αύξησης της εντερικής μικροχλωρίδας) [78].

Συνοψίζοντας, ο ρόλος της κετογονικής δίαιτας στη θεραπεία και την πρόληψη της νόσου του Αλτσχάιμερ φαίνεται να αυξάνεται πρόσφατα. Η ίδια η δίαιτα έχει αντίκτυπο σε πολλές μεταβολικές διεργασίες σημαντικές για την AD και άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες επίσης.

Επί του παρόντος, πιστεύεται ότι η θετική επίδραση στις γνωστικές, μεταβολικές και βιοχημικές λειτουργίες εξαρτάται από τη διάρκεια διατήρησης υψηλών επιπέδων κετονικών σωμάτων στο αίμα [26]. Είναι δύσκολο να προσδιοριστεί η σημασία της ΚΔ στη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών στο μέλλον, έστω και μόνο λόγω των περιορισμών στη χρήση αυτής της δίαιτας σε ηλικιωμένους ασθενείς με ιδιαίτερες συννοσηρότητες [78].

Παρά την έλλειψη καθορισμού των ακριβών μηχανισμών που καθορίζουν τη δράση της ΚΔ σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και την έλλειψη συνέπειας στα αποτελέσματα ανεξάρτητων εργαστηριακών δοκιμών, φαίνεται ότι αξίζει τον κόπο να συνεχιστεί η έρευνα για τον προσδιορισμό των ακριβών μηχανισμών πίσω από τη βελτίωση της κατάστασης του ασθενούς [26]. Είναι εξίσου σημαντικό να προσδιοριστεί η μακροπρόθεσμη επίδραση της KD στη συνολική ευημερία των ασθενών που τη χρησιμοποιούν [78].

3. Η επίδραση της κετογονικής δίαιτας στη μικροχλωρίδα του εντέρου

Πρόσφατα, η επίδραση της μικροχλωρίδας του εντέρου μελετάται όλο και περισσότερο στο πλαίσιο των νευρολογικών παθήσεων [110-113]. Ωστόσο, δεν είναι γνωστό εάν οι αλλαγές στη σύνθεση της μικροχλωρίδας είναι αιτία ή αποτέλεσμα νευρολογικών διαταραχών.

Ο άξονας εντερικής μικροχλωρίδας-εγκεφάλου περιλαμβάνει μια αμφίδρομη ροή πληροφοριών μεταξύ των δύο οργάνων. Ο εγκέφαλος επηρεάζει το έντερο μέσω της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης, η οποία ρυθμίζει τις συνθήκες στο έντερο [114]. Η μικροχλωρίδα του εντέρου, από την άλλη πλευρά, επηρεάζει το κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω του πνευμονογαστρικού νεύρου και μέσω βιοδραστικών ουσιών, όπως τα λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας (SCFAs), τα παράγωγα τρυπτοφάνης και τα δευτερογενή χολικά οξέα.

Η σύνθεση της μικροβίωσης είναι σταθερή στο μεγαλύτερο μέρος της ζωής ενός ενήλικα και δημιουργείται, μεταξύ άλλων, από τον ατομικό τρόπο ζωής, τις διατροφικές συνήθειες ή τις συνθήκες υγείας [115]. Ορισμένοι τύποι βακτηρίων που κατοικούν στο παχύ έντερο είναι ζωτικής σημασίας για την καλή λειτουργία του ανθρώπινου σώματος, λόγω της σύνθεσης των βιταμινών της ομάδας Κ και Β, καθώς και της σύνθεσης νευροδιαβιβαστών [116,117].

Τα SCFAs (οξικό, προπιονικό και βουτυρικό) που παράγονται από δύσπεπτους υδατάνθρακες, από τα στελέχη Firmicutes και Bacteroidetes μαζί με τα Bifidobacteria, δεν είναι μόνο πηγή ενέργειας για τα κολοκύτταρα αλλά παρουσιάζουν επίσης μια ποικιλία ευεργετικών δράσεων για τον ανθρώπινο οργανισμό [118,119].

Οι υψηλές συγκεντρώσεις SCFAs στον εντερικό αυλό αναστέλλουν την ανάπτυξη αρνητικών κατά Gram βακτηρίων της οικογένειας Enterobacteriaceae [120]. Αυτά τα βακτήρια, μέσω της παραγωγής LPS, μπορούν να οδηγήσουν σε φλεγμονή [113,121].

Ως εκ τούτου, η αναστολή της ανάπτυξής τους μπορεί έμμεσα να καταστείλει τη φλεγμονώδη διαδικασία. Επιπλέον, το βουτυρικό παρουσιάζει αντιφλεγμονώδη και οξειδωτικά αποτελέσματα ρύθμισης του στρες μέσω της αναστολής της ενεργοποίησης του NF-κΒ, των αποακετυλασών ιστόνης και της προς τα πάνω ρύθμισης του υποδοχέα που ενεργοποιείται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR- ) [122]. Πολλές μελέτες δείχνουν ότι η επίδραση των προβιοτικών , τα πρεβιοτικά, τα συμβιωτικά και τα αντιβιοτικά μπορεί να επηρεάσουν την πορεία ασθενειών όπως η νόσος του Πάρκινσον, η κατάθλιψη και η νόσος Alzheimer, επιβεβαιώνοντας τη ζωτική επίδραση της σύνθεσης της μικροχλωρίδας του εντέρου στη σωστή λειτουργία του νευρικού συστήματος [113,123-125].

Μελέτες προτείνουν επίσης ότι ένα ευνοϊκό προφίλ μικροχλωρίδας μπορεί να είναι δυνατό κατά τη διάρκεια της ΚΔ, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα την ανακούφιση των συμπτωμάτων της επιληψίας [126-130]. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με τα ευεργετικά αποτελέσματα ορισμένων βακτηρίων που κατοικούν στο παχύ έντερο στη φλεγμονή ή στην επανεξισορρόπηση των συστημάτων νευροδιαβιβαστών.

For more information:1950477648nn@gmail.com