Νευρογλοιακή γήρανση, -Συνουκλεινοπάθεια, και το θεραπευτικό δυναμικό των σενολυτικών στη νόσο του Πάρκινσον Μέρος 2

Αστροκυτταρική - Συνουκλεϊνοπάθεια στη Νόσο του Πάρκινσον

Τα αστροκύτταρα είναι ο πιο άφθονος κυτταρικός τύπος στο ΚΝΣ, αποτελώντας περίπου το 20-40% του εγκεφάλου των θηλαστικών και είναι περίπου πέντε φορές πιο διαδεδομένα από τους νευρώνες (Khakh andSofroniew, 2015; Troncoso-Escudero et al., 2018; Giovannoniand Quintana, 2020, .

Τα αστροκύτταρα είναι κύτταρα που παίζουν σημαντικό ρόλο στον εγκέφαλο. Συνδέονται στενά με νευρώνες για να σχηματίσουν το περίφημο «γλοιακό δίκτυο» και συμμετέχουν σε διάφορες λειτουργίες του εγκεφάλου. Τα τελευταία χρόνια, πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι τα αστροκύτταρα σχετίζονται στενά με τη μνήμη, επηρεάζοντας διάφορες συμπεριφορές και τρόπους σκέψης στη ζωή μας.

Πρώτον, τα αστροκύτταρα διευκολύνουν την επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων. Οι νευρώνες μεταδίδουν πληροφορίες μέσω των συνάψεων και οι συναπτικές δομές των αστροκυττάρων και των νευρώνων είναι πολύ κοντά. Ως αποτέλεσμα, ενισχύουν την επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων, βοηθώντας μας να επεξεργαζόμαστε καλύτερα τις πληροφορίες και τη μνήμη.

Δεύτερον, τα αστροκύτταρα μπορούν να απομακρύνουν τα μεταβολικά απόβλητα που παράγονται κατά τη νευρωνική δραστηριότητα. Η δραστηριότητα των νευρώνων παράγει μεγάλες ποσότητες άχρηστων προϊόντων όπως το γαλακτικό οξύ και η αμμωνία. Εάν αυτά τα απόβλητα δεν μπορούν να απομακρυνθούν εγκαίρως, θα συσσωρευτούν στον εγκέφαλο, επηρεάζοντας τη φυσιολογική δραστηριότητα των νευρώνων και οδηγώντας σε μείωση της μνήμης. Τα αστροκύτταρα μπορούν να απομακρύνουν τα απόβλητα και να μας βοηθήσουν να διατηρήσουμε καλή μνήμη.

Επιπλέον, τα αστροκύτταρα μπορούν επίσης να παράγουν νευροτροφικούς παράγοντες, όπως το BDNF. Αυτοί οι παράγοντες μπορούν να προωθήσουν τις συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων και να ενισχύσουν τη μνήμη. Μελέτες έχουν δείξει ότι το BDNF που εκκρίνεται από τα αστροκύτταρα σχετίζεται στενά με τη μνήμη και τη μάθηση και μπορούν να προάγουν τον πολλαπλασιασμό των νευρώνων και το σχηματισμό συνάψεων.

Συνοψίζοντας, τα αστροκύτταρα είναι άρρηκτα συνδεδεμένα με τη μνήμη. Μπορούν να προωθήσουν την επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων, να απομακρύνουν τα μεταβολικά απόβλητα και να παράγουν νευροτροφικούς παράγοντες, που μας βοηθούν να διατηρήσουμε καλή μνήμη και μαθησιακές ικανότητες. Επομένως, θα πρέπει να επικεντρωθούμε στην προστασία της υγείας των εγκεφαλικών κυττάρων και στη διατήρηση ενός θετικού τρόπου ζωής, ώστε ο εγκέφαλός μας να μπορεί να λειτουργεί υγιεινά και ευχάριστα. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στο Γνωρίζω για να βελτιώσετε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη

Πάνω από είκοσι διαφορετικοί δομικοί και λειτουργικοί υποπληθυσμοί αστροκυττάρων υπάρχουν στο ενήλικο ανθρώπινο ΚΝΣ (Miller, 2018; Verkhratsky and Nedergaard, 2018). Παρά την ετερογένειά τους, η πρωταρχική λειτουργία της αστροκυττάρωσης παρέχει υποστήριξη στους νευρώνες και βοηθά στη διασφάλιση αομοιοστατικού περιβάλλοντος στον εγκέφαλο. Προς το σκοπό αυτό, τα αστροκύτταρα εκτελούν πολλές λειτουργίες.

Για παράδειγμα, συμβάλλουν στη διατήρηση του BBB, προάγουν τη φυσιολογική συναπτική λειτουργία, εκκρίνουν νευροτροφικά μόρια, διαμορφώνουν το μικροπεριβάλλον τους όπως είναι απαραίτητο και εμπλέκονται στη ρύθμιση της νευρογένεσης, της έκκρισης λιποπρωτεϊνών και της εγκεφαλικής ροής αίματος (Ding et al., 2021). Επιπρόσθετα, σε πειραματικά μοντέλα ποντικών με είτε καταργημένη είτε δυσλειτουργική μικρογλοία, τα αστροκύτταρα ενεργοποιήθηκαν και φαγοκυτταρικά για να βοηθήσουν στην αντιστάθμιση της μικρογλοιακής απώλειας (Konishi et al., 2020). Ακόμη και στην αντιδραστική τους κατάσταση, τα αστροκύτταρα παρουσιάζουν λειτουργική μεταβλητότητα.

Από την ηρεμία (Α0), τα αστροκύτταρα μπορούν να εισέλθουν σε μία από τις δύο πολωμένες μορφές ενεργοποίησης με βάση το προφίλ γονιδιακής έκφρασης τους ως απόκριση σε ερεθίσματα: Α1 ή Α2. Σε γενικές γραμμές, το Α1 είναι νευροτοξικό και το Α2 είναι νευροπροστατευτικό (Zamanian et al., 2012; Liddelow and Barres, 2017; Ding et al., 2021). Τα αστροκύτταρα και τα μικρογλοία μοιράζονται μια στενή σχέση όσον αφορά την αντιδραστικότητα και τη φαγοκυττάρωση. Με απλά λόγια, τα αντιδραστικά μικρογλοία προκαλούν αντιδραστικότητα των τοστροκυττάρων (Liddelow et al., 2017).

Πράγματι, οι κυτοκίνες Il-1, TNF- και C1q, οι οποίες απελευθερώνονται από την αντιδραστική μικρογλοία M1 κατά τη διάρκεια χρόνιων νευροεκφυλιστικών καταστάσεων, είναι απαραίτητες και επαρκείς για την παραγωγή ιναστροκυττάρων φαινοτύπου Α1 (Liddelow et al., 2017). Ο αποκλεισμός της ικανότητας των αστροκυττάρων Α1 που ενεργοποιούν μικρογλοία βοηθά στη διατήρηση της βιωσιμότητας των ντοπαμινεργικών νευρώνων in vivo (Hinkle et al., 2019).

Τα αντιδραστικά αστροκύτταρα Α1 συμβάλλουν στην παθολογία της PD εκκρίνοντας μια σειρά από νευροτοξικούς και προφλεγμονώδεις παράγοντες που αναστέλλουν τη συναπτογένεση και προάγουν τον ντοπαμινεργικό νευρωνικό θάνατο (Liddelow and Barres, 2017).

Αντίθετα, ως απόκριση σε τραυματικό ή ισχαιμικό τραυματισμό του ΚΝΣ, τα μικρογλοία Μ2 επάγουν τη γενετική ρύθμιση προς τα πάνω και προς τα κάτω των αστροκυττάρων για να ασκήσουν έναν νευροπροστατευτικό φαινότυπο Α2 (Hernández et al., 2021). Τα αστροκύτταρα Α2 γίνονται αντιδραστικά ως απόκριση στην εκκρινόμενη από μικρογλοία IL-1, IL-6 και στον πυρηνικό παράγοντα IA (NFIA) καθώς και στη σίγαση του miR-21 (Suet al., 2019; Tchieu et al. ., 2019).

Ο φαινότυπος των αστροκυττάρων Α1 έχει παρατηρηθεί σε καλλιεργητικά δαστροκύτταρα που έχουν υποστεί αγωγή με συσσωματώματα -συνουκλεΐνης (Lee et al., 2010; Troncoso-Escudero et al., 2018). Επιπλέον, τα καλλιεργητικάδαστροκύτταρα προσλαμβάνουν εύκολα εκκρινόμενα συσσωματώματα συνουκλεΐνης απευθείας από γειτονικούς συγκαλλιεργημένους νευρώνες για να υιοθετήσουν έναν φαινότυπο Α1 (Lee et al., 2010).

Η νευρωνικά εκκρινόμενη συνουκλεΐνη δεσμεύεται σε υποδοχείς τύπου thetoll (TLRs) των αστροκυττάρων και προάγει μια αυξημένη νευροφλεγμονώδη απόκριση μέσω ενεργοποιημένης σηματοδότησης TLR (Lee et al., 2010; Fellner et al., 2013; Rannikko et al., 2015; , 2017, Verkhratsky and Nedergaard, 2018).

Η άμεση σχέση μεταξύ των συσσωματωμάτων -συνουκλεΐνης και των αντιδραστικών Α1αστροκυττάρων έχει επίσης παρατηρηθεί in vivo, μέσω ενός μοντέλου διαγονιδιακών ποντικών που εξέφραζε ανθρώπινη συνουκλεΐνη (Lee et al., 2010). Επιπλέον, σε εγκεφάλους ασθενών με PD έχουν βρεθεί εγκλείσματα συσσωματωμάτων συνουκλεΐνης. σε αστροκύτταρα καθώς και σε νευρώνες (Wakabayashi et al., 2000; Hishikawa et al., 2001; Braaket al., 2007; Booth et al., 2017).

Όταν η μεταλλαγμένη συνουκλεΐνη εκφράζεται επιλεκτικά σε αστροκύτταρα ποντικού, τα αστροκύτταρα αναπτύσσουν τον φαινότυπο Α1, η νευροφλεγμονή αυξάνεται, η μικρογλοία ενεργοποιείται και τα ποντίκια αναπτύσσουν παράλυση (Gu et al., 2010).

Παρά τις επιβλαβείς επιδράσεις των αντιδραστικών αστροκυττάρων που προκαλούνται από τη -συνουκλεΐνη, τα αστροκύτταρα συμβάλλουν επίσης στην αποικοδόμηση και απομάκρυνση της μεταλλαγμένης συνουκλεΐνης και είναι πιο αποτελεσματικά σε αυτήν από τους νευρώνες (Tsunemi et al., 2020).

ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΓΗΡΗΣΗ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ ΝΟΣΟΣ ΙΝΠΑΡΚΙΝΣΟΝ

Εισαγωγή στην Κυτταρική Γήρανση

Τρεις μοίρες περιμένουν τελικά πολύ γερασμένα ή κατεστραμμένα κύτταρα: γήρανση, απόπτωση ή αυτοφαγία (Vicencio et al., 2008). Η αυτοφαγία (αυτοφαγία) είναι σε μεγάλο βαθμό ένας ομοιοστατικός μηχανισμός μέσω της λυσοσωματικής καταστροφής παλαιών ή κατεστραμμένων κυτταρικών συστατικών, επιτρέποντας την ανακύκλωση των κυττάρων υλικό.Ωστόσο, πρόσφατα στοιχεία υποστηρίζουν επίσης την άποψη ότι η αυτοφαγία παίζει σημαντικό ρόλο στον κυτταρικό θάνατο θηλαστικών (Jung et al., 2020).

Η απόπτωση (αυτοκτονία) είναι ένας μορφολογικά μοναδικός, γενετικά προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος. Έχει σημαντικούς ρόλους στην ανάπτυξη, τη γήρανση και την ατροφία, για τη διατήρηση ενός κατάλληλου επιπέδου κυττάρων (Elmore, 2007). Έχει επίσης πολλούς κρίσιμους ρόλους στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος (Nagata και Tanaka, 2017).

Τα κύτταρα μπορούν επίσης να εισέλθουν σε κατάσταση γήρανσης (σταθερή διακοπή του κυτταρικού κύκλου) καθώς μια ομοιοστατική απόκριση σε διάφορους στρεσογόνους παράγοντες μετριάζει τον πολλαπλασιασμό των κατεστραμμένων κυττάρων και αποτρέπει τον νεοπλασματικό μετασχηματισμό (Kritsilis et al., 2018).

Τα γηρασμένα κύτταρα είναι μεταβολικά ενεργά, σταθερά και βιώσιμα, σε αντίθεση με τα κύτταρα που προορίζονται για θάνατο και ανακύκλωση. Η κλασική αντίληψη είναι ότι μόνο μιτωτικά ενεργά κύτταρα στην περιφέρεια μπορούν να εισέλθουν στη γήρανση με το να σταματήσουν στη φάση G1, σε αντίθεση με τα ήρεμα κύτταρα που συλλαμβάνονται στο G0 (Di Leonardo et al., 1994; Vicencio et al., 2008).

Ωστόσο, τα μεταμιτωτικά κύτταρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα αναγνωρίζονται πλέον ως ικανά να υποστούν γήρανση (Baker andPetersen, 2018). Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις διαφωνίας και κοινών ρυθμιζόμενων μονοπατιών μεταξύ αυτών των τριών καταστάσεων μοίρας των κυττάρων, αλλά υπάρχουν πολλά που επί του παρόντος δεν είναι κατανοητά σχετικά με τις σχέσεις τους μεταξύ τους (Abate et al., 2020).

Επίσης, υπάρχει κάποια συζήτηση επί του παρόντος σχετικά με τη μεταμιτωτική κατάσταση των νευρώνων της γλοίας και του ΚΝΣ. Τα γηρασμένα κύτταρα συσσωρεύονται κατά τη γήρανση, τόσο από αυξημένο ρυθμό παραγωγής όσο και από μειωμένο ρυθμό κάθαρσης (Karin and Alon, 2021).Παρόλο που η συσσώρευση γηρασμένων κυττάρων σχετίζεται με την αύξηση της ηλικίας, δεν εξαρτάται από την ηλικία. Η γήρανση είναι μια δυναμική και συγκεκριμένη κατάσταση που περιλαμβάνει πολλές βιοχημικές οδούς, όπως τα μονοπάτια καταστολής όγκου p53/p21WAF1/CIP1andp16INK4A/pRB (McConnell. , 1998, Kumari and Jat, 2021).

Τα γηρασμένα κύτταρα που σχηματίζονται ως απόκριση στο στρες κατά τα προηγούμενα στάδια της ζωής, όπως από ογκογονιδιακή ενεργοποίηση, φλεγμονή ή βλάβη του DNA, συμβάλλουν σε προστατευτικές λειτουργίες όπως καταστολή όγκου, επούλωση τραυμάτων, πρόληψη της διάδοσης της βλάβης των ιστών και εμβρυογένεση (Storer and Keyes, 2014; Ovadya και Krizhanovsky, 2018).

Σε μη παθολογικές καταστάσεις, τα γηρασμένα κύτταρα προσελκύουν το ανοσοποιητικό σύστημα και εκκαθαρίζονται (Langhi Prata et al., 2018). Υπάρχει ένα φυσιολογικό κατώφλι όπου τα γηρασμένα κύτταρα παρεμβαίνουν στην κάθαρσή τους, που περιγράφεται από την πρόσφατα προτεινόμενη «ανοσολογική θεωρία κατωφλίου του φορτίου των γηρασμένων κυττάρων» (Tchkonia et al., 2021).

Σύμφωνα με αυτή τη θεωρία, μόλις ο κορεσμός των γηρασμένων κυττάρων περάσει το κατώφλι αφθονίας των γηρασμένων κυττάρων, η εξάπλωση της κυτταρικής γήρανσης ξεπερνά την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να τα καθαρίσει και η κυτταρική γήρανση γίνεται «αυτοενισχυόμενη» και συμβάλλει σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία (Tchkonia et al. .

Η σχετιζόμενη με την ηλικία φύση της συσσώρευσης των γηρασμένων κυττάρων και η θεωρία κατωφλίου του φορτίου των γηρασμένων κυττάρων καθιστούν ένα σαφές παράδειγμα εξελικτικής ανταγωνιστικής πλειοτροπίας (Mitteldorf, 2019).

Τα γηρασμένα κύτταρα έχουν χαρακτηριστικούς φαινότυπους που χαρακτηρίζονται από μη αναστρέψιμη και μόνιμη διακοπή του κυτταρικού κύκλου, SASP, διαταραχή της φυσιολογικής μιτοχονδριακής μορφής και λειτουργίας, μεταβολικές αλλαγές, βλάβη του γονιδιωματικού DNA, τριβή τελομερών, αλλοιωμένη επιγενετική, μειωμένους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA, αλλοιωμένη πρωτεόσταση, αυξημένο αντιδραστικό είδος (ROS oxy ) παραγωγή και αυξημένη ζημιά που προκαλείται από ROS (Martínez-Cué και Rueda, 2020).

Οι φαινοτυπικές αλλαγές που υφίστανται τα γηρασμένα κύτταρα επιτρέπουν στο κύτταρο να επηρεάσει το άμεσο περιβάλλον του μέσω του SASP καθώς και να εξασφαλίσει τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου (Birch and Gil, 2020). Ο υπερεκκριτικός φαινότυπος SASP είναι βασικό χαρακτηριστικό των γηρασμένων κυττάρων.

Η σύνθεση του SASP περιλαμβάνει προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως IL-6 και IL-8καθώς και ινσουλινοειδείς αυξητικούς παράγοντες IGFBP3, IGFBP4 και IGFB7, οι οποίοι έχουν ιδιότητες υπέρ της γήρανσης και κατασταλτικών όγκων (Özcan et al. ., 2016, Soto-Gamez and Demaria, 2017). Εκτός από τις κυτοκίνες και τους αυξητικούς παράγοντες, το SASP περιλαμβάνει επίσης χημειοκίνες, μεταλλοπρωτεϊνάσες μήτρας και πολλά άλλα συστατικά (Cuollo et al., 2020).

Η ακριβής σύνθεση του SASP είναι δυναμική και ετερογενής ανάλογα με τον τύπο γηράσκοντος κυττάρου, τον οδηγό γήρανσης και το κυτταρικό πλαίσιο (Coppé et al., 2011; Maciel-Barón et al., 2016; Birch and Gil, 2020).

Ο εκκριτικός φαινότυπος που σχετίζεται με τη γήρανση λειτουργεί για να ενισχύσει την κυτταρική γήρανση της πηγής του μέσω της διαδικασίας αυτοκρινισμού καθώς και τη διάδοση της γήρανσης σε μη γηρασμένα γειτονικά κύτταρα μέσω της παρακρινής γήρανσης (Hoare andNarita, 2013; Borodkina et al., 2018). Το SASP μπορεί να ενεργοποιηθεί με διάφορους τρόπους, αλλά έχει υποστηριχθεί ότι η βλάβη στο DNA είναι ο κύριος οδηγός ανάντη (Kumari and Jat, 2021).

Τα μονοπάτια NF-κBand JAK2/STAT1 είναι οι κύριοι ρυθμιστές του SASP (Gao et al., 2021).

Επομένως, η έκφραση SASP επηρεάζεται από μονοπάτια που ρυθμίζουν τις οδούς NF-κB και JAK2/STAT1, όπως ο στόχος των θηλαστικών της οδού ραπαμυκίνης (mTOR), η σηματοδότηση της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεϊνικής κινάσης (MAPK), η οδός κινάσης φωσφοϊνοσιτίδης 3 (PI3K), η Απόκριση βλάβης στο DNA (DDR) και αυτοφαγία με τη μεσολάβηση GATA4/p{{7} (SotoGamez and Demaria, 2017· Birch and Gil, 2020).

Μικρογλοιακή γήρανση στη νόσο του Πάρκινσον

Η γερασμένη μικρογλοία διαφέρει από την ενεργοποιημένη μικρογλοία. Η μικρογλοία υφίσταται μη παθολογικές αλλαγές που σχετίζονται με την προχωρημένη ηλικία που τις φέρνουν σε γήρανση, μερικές φορές συνώνυμα αναφέρεται ως δυστροφία, αν και η δυστροφία συνήθως αναφέρεται μόνο στις μορφολογικές αλλαγές της γερασμένης μικρογλοίας (Streit et al., 2004, 2009, 2014; Angelova and Brown, 2 Shahidehpouret al., 2021).

Δραματική μορφολογική δυστροφία της γερασμένης μικρογλοίας δεν παρατηρείται στους εγκεφάλους των ποντικών αλλά παρατηρείται στους ανθρώπους (Streit et al., 2014).

Η γερασμένη μικρογλοία υφίσταται διακριτές μορφολογικές, λειτουργικές και κατανομής αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία (Streit et al., 2014· Shaerzadeh et al., 2020· Braweket al., 2021). Για παράδειγμα, η γηρασμένη μικρογλοία εμφανίζει διογκωμένα σφαιρικά σώματα, ένα κατακερματισμένο και σφαιρίδιο κυτταρόπλασμα, και μειωμένη διακλάδωση (πολύ βραχυπρόθεσμες διεργασίες, μείωση του αριθμού των διεργασιών και μείωση του αριθμού των κλαδιών ανά διεργασία) (Shaerzadeh et al., 2020; Brawek et al. ., 2021).

Τα γερασμένα μικρογλοία παρουσιάζουν επίσης μια αλλαγή στην ομοιόμορφη κατανομή τους με αποτέλεσμα αυξημένη πυκνότητα εντοπισμού (Sikora et al., 2021).

Ο συνολικός αριθμός αυξάνεται επίσης με την ηλικία, αν και αυτό φαίνεται συζητήσιμο (Kodama and Gan, 2019; Ritzel et al., 2019; Sikora et al., 2021). Λειτουργικά, τα γηρασμένα μικρογλοία μοιάζουν με μια ήπια κατάσταση ενεργοποίησης (Lopes et al., 2008; Streit et al., 2014; Rodriguez et al., 2015).

Για παράδειγμα, υπάρχει μια αυξημένη αναλογία γερασμένων μικρογλοίων στον ηλικιωμένο εγκέφαλο που εμφανίζουν αυθόρμητα2+παροδικά ασβέστιο σε σύγκριση με μεσήλικες ή νεαρούς εγκεφάλους σε ποντίκια (Del Moral et al., 2019).

Η νευροεκφυλιστική προσβολή εξακολουθεί να προκαλεί την προσπάθεια των ηλικιωμένων μικρογλοίων να ενισχύσουν τα αυξημένα βασικά επίπεδα ενεργοποίησής τους. Για παράδειγμα, ηλικιωμένα μοντέλα ποντικών της νόσου του Alzheimer εμφανίζουν υψηλότερο βαθμό ενδοκυττάριου Ca2+ παροδικού χαρακτήρα στη γερασμένη μικρογλοία από ό,τι φαίνεται μόνο λόγω γήρανσης (Brawek et al., 2014).

Επιπλέον, τα γερασμένα μικρογλοία έχουν μειωμένο ρυθμό μετανάστευσης σε τραυματισμένες περιοχές και μειωμένο ρυθμό μετακίνησης της διαδικασίας προς τον τραυματισμό (Wong, 2013; Brawek et al., 2021). Επιπλέον, τα ηλικιωμένα ποντίκια έχουν μειωμένη μικρογλοιακή φαγοκυτταρική ικανότητα (Ritzel et al., 2019). Καθώς το ποσοστό των γερασμένων μικρογλοίων συσσωρεύεται με τη γήρανση ή ασθένεια που σχετίζεται με την ηλικία, τελικά υπερτερούν αριθμητικά της υγιούς μικρογλοίας και παράγουν ενισχυμένη νευροφλεγμονώδη απόκριση σε τραυματισμό, σε σύγκριση με τους νεαρούς εγκεφάλους (Sugama et al., 2003; Wasserman and Schlichter, 2008, Luo et al., 2010).

Μαζί, αυτές οι παρατηρήσεις υποστηρίζουν την έννοια της μειωμένης λειτουργίας των γερασμένων μικρογλοίων σε ηλικιωμένους εγκεφάλους. Καθώς ο εγκέφαλος γερνάει, βιώνει χρόνιο οξειδωτικό στρες χαμηλού επιπέδου και επακόλουθη φλεγμονή (Streit et al., 2014).

Η γήρανση οδηγεί τη μετάβαση από νευροπροστατευτική μικρογλοία σε γερασμένη μικρογλοία, καθώς και αυξημένη συγκέντρωση γηρασμένων μικρογλοίων στο SNpc (Angelova και Brown, 2019). Ως μέρος του σχετιζόμενου με την ηλικία φλεγμονώδους περιβάλλοντος του ΚΝΣ, η γερασμένη μικρογλοία εκκρίνει χρόνια προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως IL-6, IL-8, IL-1 και TNF- (Sierra et al., 2007, Wong, 2013, Sikora et al., 2021).

Απελευθερώνουν επίσης μειωμένη ποσότητα αντιφλεγμονωδών κυτοκινών και αυξημένα επίπεδα ROS, τα οποία εξαρτώνται από το Nox-2 (Angelova and Brown, 2019; Genget al., 2020).

Οι προφλεγμονώδεις εκκρίσεις της γερασμένης μικρογλοίας είναι παρόμοιες με τις προφλεγμονώδεις εκκρίσεις της ενεργοποιημένης μικρογλοίας. Ωστόσο, σύμφωνα με μια κατάσταση γήρανσης, τα γηρασμένα μικρογλοία έχουν επίσης βλάβες στο γονιδιωματικό και μιτοχονδριακό DNA καθώς και βράχυνση των τελομερών (Costa et al., 2021; Hsiao et al., 2021).

Τα γερασμένα μικρογλοία έχουν επίσης αυξημένη έκφραση δεικτών γηρασμού όπως Bcl-2, γαλακτοσιδάση που σχετίζεται με τη γήρανση (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, λιποφουσκίνη και H2AX[pS139] (Ritzel et al. Η γηρασμένη μικρογλοιακή απόκριση στον τραυματισμό καθυστερεί και παρατείνεται, γεγονός που βοηθά στη διαμόρφωση της χρόνιας και αργά προοδευτικής φύσης της PD (Luo et al., 2010; Damani et al., 2011).

Η σημασία ενός ηλικιωμένου ΚΝΣ με γερασμένη μικρογλοία inPD παθολογία αποδεικνύεται ξεκάθαρα σε μοντέλα ποντικών. Για παράδειγμα, μια χαμηλή δόση του φυτοφαρμάκου ροτενόνη μείωσε τον αριθμό των ντοπαμινεργικών νευρώνων SNpc έως και 30% σε ηλικιωμένους αρουραίους, αλλά ήταν καλοήθης όταν χορηγήθηκε σε νεαρούς αρουραίους (Phinney et al., 2006).

Ομοίως, ηλικιωμένα ποντίκια με γερασμένη μικρογλοία σχετιζόμενη με την ηλικία παρουσίασαν μια αξιοσημείωτα πιο σοβαρή μείωση της συγκέντρωσης ντοπαμινεργικών νευρώνων ως απόκριση σε ενέσεις MPTP από τα νεογνικά ποντίκια (Sawada et al., 2007). Παρά την αξία των μοντέλων τοξινών στη μελέτη της PD, σημειώνεται ότι υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί στην εφαρμογή τους (Harms et al., 2021).

Η νόσος του Πάρκινσον έχει συνδεθεί επιδημιολογικά με την έκθεση σε σίδηρο (Angelova και Brown, 2019). Η ανάλυση του ιστού SNpc από μεταθανάτιους ασθενείς με PD αποκαλύπτει επίσης αυξημένη συγκέντρωση σιδήρου σε σύγκριση με τους ελέγχους (Angelova και Brown, 2019).

Παρά το γεγονός ότι δεν είναι ο κύριος τύπος κυττάρων για την αποθήκευση σιδήρου στον εγκέφαλο, τα γηρασμένα μικρογλοία έχουν αυξημένα επίπεδα φερριτίνης, γεγονός που αυξάνει την εσωτερική τους έκθεση στο οξειδωτικό στρες που σχετίζεται με το σίδηρο (Lopes et al., 2008; Angelova and Brown, 2019; Galaris et al., 2019).

Το οξειδωτικό στρες στη μικρογλοία, είτε λόγω αυξημένων επιπέδων σιδήρου είτε λόγω καταβολισμού εκφυλιστικών νευρώνων που περιέχουν νευρομελανίνη πλούσια σε σίδηρο, ωθεί τα γερασμένα μικρογλοιακά να εκκρίνουν προφλεγμονώδεις παράγοντες. Επομένως, εκτός από τη γήρανση και τη συννουκλεινοπάθεια, ο ενδοκυτταρικός σίδηρος συμβάλλει στο γερασμένο έκκριμα. Υπάρχουν μορφολογικές και φυσιολογικές διαφορές μεταξύ ανδρικής και θηλυκής μικρογλοίας.

Οι σχετιζόμενες με το φύλο διαφορές στα μικρογλοία αντιστοιχούν στις διαφορές φύλου στον κίνδυνο PD. Οι άνδρες έχουν μεταξύ 1,5× και 2× τον κίνδυνο ανάπτυξης PD από τις γυναίκες (Wooten et al., 2004; Cerri et al., 2019). Επιπλέον, τα οιστρογόνα είναι νευροπροστατευτικά έναντι της PD (Lee et al., 2019).

Οι διαφορές φύλου στη μικρογλοία πιστεύεται ότι είναι το αποτέλεσμα της εκκίνησης με οιστρογόνα (Cerri et al., 2019). Για παράδειγμα, υπάρχουν ενδείξεις ότι το θηλυκό μοντέλο ποντικού 6-OHDA με PD έχει υψηλότερα επίπεδα οιστρογόνων από τα αρσενικά, γεγονός που ωθεί την ενεργοποιημένη μικρογλοία τους να πολωθεί προς τον νευροπροστατευτικό φαινότυπο Μ2 από τον κυρίαρχο αρσενικό προφλεγμονώδες φαινότυπο Μ1 (Siani et al. ., 2017).

Οι διαφορές μεταξύ των φύλων στην απόκριση της φλεγμονής του εγκεφάλου, στον κίνδυνο PD και στη φυσιολογία των μικρογλοίων λόγω οιστρογόνου δράσης έχουν επίσης επιβεβαιωθεί στους ανθρώπους (Hanamsagar et al., 2017; Villa et al., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Αστροκυτταρική γήρανση στη νόσο του Πάρκινσον

Η γήρανση και η αντιδραστικότητα είναι ξεχωριστές μοίρες των αστροκυττάρων, ωστόσο μοιράζονται ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά. Μια πρόσφατη μεταγραφική μελέτη αποκάλυψε ένα ευρύ φάσμα δεικτών σχετιζόμενων με τη γήρανση που ρυθμίζονται προς τα πάνω σε γηρασμένα αστροκύτταρα όπως SA- -gal, IL6, IL8, IL1A, IL1B, CDKN1A, τα μονοπάτια p53/p21WAF1 και p16INK4A/pRB6, IGCND1, IGCCY1, και IGFBP2 (Simmnacher et al., 2020).

Τα γηρασμένα αστροκύτταρα παρουσιάζουν επίσης μια ανοδική ρύθμιση των πρωτεϊνών της ομάδας Β υψηλής κινητικότητας (HMGB), αυξημένη παραγωγή βιμεντίνης και νευρογλοιακής ινιδιακής όξινης πρωτεΐνης (GFAP), εκτός από μειωμένη έκφραση νευροτροφικών παραγόντων και πρωτεΐνης πυρηνικής αμίνας laminB1 (Han et al., 2020). Μερικά από τα γονίδια φλεγμονωδών δεικτών που ρυθμίζονται προς τα πάνω μοιράζονται μεταξύ αντιδραστικών και γηρασμένων αστροκυττάρων.

Για παράδειγμα, τα αστροκύτταρα και στις δύο καταστάσεις εμφανίζουν αυξημένες προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες, χημειοκίνες, πρωτεάσες και αυξητικούς παράγοντες (Maciel-Barón et al., 2016; Cohen and Torres, 2019; Simmnacher et al., 2020). Η Θεμορφολογία των γηρασμένων αστροκυττάρων αλλάζει για να γίνει πεπλατυσμένη και διευρυμένη και να έχει κενοτοπιασμένα λυσοσώματα (Bitto et al., 2010; Cohenand Torres, 2019).

Η φυσιολογική γήρανση προκαλεί αστροκυττάρους παράγοντες που προκαλούν γήρανση, όπως το κατεστραμμένο DNA και τα βραχέα τελομερή (Bhatet al., 2012; Kang et al., 2015). Η συσσώρευση γηρασμένων αστροκυττάρων εμφανίζεται επίσης σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες (Limbad et al., 2020). Σε σύγκριση με τον ιστό ελέγχου, ο ιστός SNpc από πέντε ασθενείς με PD παρουσίασε μεγάλη αύξηση στα επίπεδα του p16INK4a και των συστατικών SASP MMP{-3, IL-6, IL1 και IL-8, καθώς και το μειωμένο πυρηνικό επίπεδο της λαμίνης Β1 (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018).

Είναι ενδιαφέρον ότι η πτώση των επιπέδων της πυρηνικής λαμίνης Β1 παρατηρήθηκε μόνο στα αστροκύτταρα, ενώ τα επίπεδα της πυρηνικής λαμίνης Β1 παρέμειναν αμετάβλητα στους γειτονικούς ιστούς αστροκυττάρων μεταξύ του PD SNpc και των ιστών ελέγχου (Chinta et al., 2018).

Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα αστροκύτταρα έχουν μια μοναδικά αυξημένη ευαισθησία στη γήρανση στην PD. Επιπλέον, πολλαπλές μελέτες έχουν δείξει ότι τα καλλιεργημένα αστροκύτταρα ανθρώπου και τρωκτικών είναι πιο ευαίσθητα στη γήρανση που προκαλείται από τοξίνες από τους ινοβλάστες (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 20). .

Ωστόσο, μια μελέτη έδειξε ότι οι νευρώνες σε μακροχρόνιες καλλιέργειες πρωτογενών φλοιωδών κυττάρων αρουραίου γερνούσαν πριν από τη νευρογλοία (Moreno-blas et al., 2019). Θεωρείται ότι αυτό το ανώμαλο αποτέλεσμα οφειλόταν σε δυσλειτουργική αυτοφαγία που σχετίζεται με την ηλικία (Morenoblas et al., 2019).

Τα γηρασμένα αστροκύτταρα έχουν επίσης μειωμένη έκφραση των μεταφορέων γλουταμικού, και ως εκ τούτου, προάγουν την τοξικότητα του γλουταμικού και τον επακόλουθο θάνατο των γύρω νευρώνων (Limbad et al., 2020). Το Paraquat είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο τοξικό ζιζανιοκτόνο και έχει χημική δομή παρόμοια με τη ντοπαμινεργική νευροτοξίνη MPTP (Wang et al., al., 2017).

Το εάν η χρόνια επαγγελματική έκθεση στο paraquat είναι αιτιώδης για την PD στους ανθρώπους συζητείται. Αν και η σύνδεση μεταξύ paraquat και PD σε humanshas φαινόταν ισχυρή στο παρελθόν, η πιο τρέχουσα προοπτική θεωρεί ότι η συσχέτιση είναι ασθενής (Weed, 2021). Ανεξάρτητα από αυτό, το paraquat έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για ζωικά μοντέλα PD, αναπαράγοντας σημαντικά χαρακτηριστικά της νόσου, όπως αυξημένα επίπεδα συνουκλεΐνης και συσσωματώσεις συνουκλεΐνης σε νευρώνες SNpc, οδηγώντας σε απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων και εξασθένηση της κίνησης (Cristóvão et al., 2020).

Τα hiPSC που έχουν διαφοροποιηθεί σε αστροκύτταρα και έχουν εκτεθεί σε paraquat παύουν να πολλαπλασιάζονται και έχουν αυξημένα επίπεδα SA- -gal, p16INK4a και IL6, υποδεικνύοντας μια κατάσταση γήρανσης (Chinta et al., 2018). Τα αστροκύτταρα που προέρχονται από τοhiPSC είχαν επίσης αυξημένο αριθμό εστιών 53BP1 λόγω της ανοδικής ρύθμισης της σηματοδότησης βλάβης του DNA, η οποία διεγείρει την έκφραση SASP (Chinta et al., 2018).

Άλλες περιβαλλοντικά τοξικές χημικές ουσίες που έχουν συνδεθεί με την PD, όπως το φυτοφάρμακο ροτενόνη και η 2,3,7,8-τετραχλωροδιβενζο-πδιοξίνη (TCDD), έχει επίσης αποδειχθεί ότι προκαλούν πρόωρη γήρανση στα ανθρώπινα αστροκύτταρα με τρόπο δοσοεξαρτώμενο. Wan et al., 2014, González-Barbosa et al., 2017.

Το οξειδωτικό στρες και η επακόλουθη φλεγμονή που σχετίζεται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, μη παθολογική εξέλιξη και έκθεση σε περιβαλλοντικές τοξίνες οδηγούν σε αυξημένα επίπεδα γηρασμένων αστροκυττάρων (Bitto et al., 2010; Si et al., 2021).

Για παράδειγμα, η ορμόνη αγγειοτενσίνη II έχει εμπλακεί στην παραγωγή ενδοκυτταρικών ελεύθερων ριζών, στην αύξηση του οξειδωτικού στρες, στην προώθηση της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και στην επιτάχυνση της φλεγμονής που σχετίζεται με τη γήρανση (Benigni et al., 2010).

Η αγγειοτενσίνη II έχει επίσης αποδειχθεί ότι προκαλεί ανθρώπινα αστροκύτταρα που έχουν καλλιεργηθεί με σενεσκενσίνη κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση, παράγοντας οξειδωτικό στρες υπεροξειδίου (Liu et al., 2011). Έχει χαρακτηριστεί το μεταγραφικό των ανθρώπινων αστροκυττάρων του εμβρύου που έχουν γεράσει από παροδική έκθεση σε οξειδωτικό στρες.

Δεν αποτελεί έκπληξη ότι τα γονίδια που σχετίζονται με τη νευρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση ρυθμίστηκαν προς τα κάτω, καθώς και ορισμένα γονίδια που σχετίζονται με την απόκριση σε τραυματισμό, ενώ τα προφλεγμονώδη γονίδια ρυθμίστηκαν προς τα πάνω (Crowe et al., 2016).

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΜΕΤΑΞΥ -ΣΥΝΥΚΛΕΙΝΟΠΑΘΕΙΑΣ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΓΛΙΑΚΗΣ ΓΗΣΗΣ ΝΟΣΟΣ ΙΝΠΑΡΚΙΝΣΟΝ

Ένας αυτοενισχυόμενος και φαύλος κύκλος

Οι φυσιολογικές συνδέσεις μεταξύ της γερασμένης νευρογλοίας και της ανάπτυξης νευρωνικής συννουκλεϊνοπάθειας είναι καταρράκτες οξειδωτικού στρες και φλεγμονής.

Ο εγκέφαλος είναι εξαιρετικά μεταβολικά ενεργό όργανο και καταναλώνει περίπου το 20% του βασικού οξυγόνου στους ανθρώπους (Cobley et al., 2018). Οι ελεύθερες ρίζες είναι άφθονες στον εγκέφαλο και είναι απαραίτητες για την ευαίσθητη οξειδοαναγωγική σηματοδότηση που είναι κρίσιμη για πολλές λειτουργίες του ΚΝΣ (Cobley et al., 2018; Franco and Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). Ωστόσο, όταν η οξειδωτική ισορροπία ευνοεί την κυτταρική καταπόνηση, προκαλείται κυτταρική βλάβη.

Σύμφωνα με τη θεωρία των ελεύθερων ριζών της γήρανσης, συνέπεια του αερόβιου μεταβολισμού κατά τη διάρκεια της ζωής είναι η οξειδωτική βλάβη που έχει ως αποτέλεσμα τη διαδικασία γήρανσης (Harman, 1956). Το οξειδωτικό στρες του κεντρικού νευρικού συστήματος έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί νευρογλοιακή γήρανση.

Οι ειδικές επιδράσεις του οξειδωτικού στρες στη νευρογλοία που οδηγούν σε μια κατάσταση γήρανσης περιλαμβάνουν μορφολογικές αλλαγές, διαταραχή της μιτοχονδριακής λειτουργίας, αλλοιωμένη κυτταρική σηματοδότηση, αλλοιωμένο κυτταρικό μεταβολισμό, κατεστραμμένο DNA, βραχυπρόθεσμα τελομερή, αλλοιωμένη δομή χρωματίνης, αλλοιωμένη πρωτεόσταση, και μειωμένη παθητική παθολογία 5, al., 2019, Martínez-Cué και Rueda, 2020).

Το προφλεγμονώδες SASP των γηρασμένων αστροκυττάρων και των μικρογλοίων συμβάλλει στη χρόνια φλεγμονή χαμηλού βαθμού που σχετίζεται με τη γήρανση του νευρικού συστήματος (Norden and Godbout, 2013; Streit et al., 2014; vonBernhardi et al., 2015; Martínez-Cué and Rueda, 20) . Η φλεγμονή του ΚΝΣ συμβάλλει στην τοξικότητα της συνουκλεΐνης που προκαλεί τη συνουκλεϊνοπάθεια στην PD.

Η νευροφλεγμονή αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες που συνεισφέρουν στην παθολογία του PD και όχι απλώς ως υποπροϊόν της ίδιας της διαδικασίας της νόσου (Harms et al., 2021; Hirsch and Standaert, 2021). Η νευροφλεγμονή στην PD περιλαμβάνει τόσο το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα όσο και το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα σύστημα αφού ο συμβιβασμός BBB που σχετίζεται με την PD διευκολύνει την είσοδο περιφερικών ανοσοκυττάρων στο ΚΝΣ (de Vries et al., 2012; Cardinale et al., 2021).

Οι πρωτεΐνες του υποδοχέα δύο νεύρων (NLR), NLRP3 και NLRC4, αποτελούν μέρος του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, είναι ενεργοποιητές φλεγμονώδους μικρογλοίας και αστροκύτταρων και ενεργοποιούν την κασπάση-1 (Freeman et al., 2017).

Η ενεργοποίηση του NLRP3 στη μικρογλοία από το ROS οδηγεί στην απελευθέρωση των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-1 και IL-18 (Kam et al., 2020). Το ROS μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει το NLRC4 σε αστροκύτταρα, προκαλώντας την απελευθέρωση IL-1 και IL-18 επίσης (Lim et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com