Οι ρόλοι της υποοικογένειας NEDD4 των λιγασών ουβικιτίνης HECT E3 στη νευροανάπτυξη και τον νευροεκφυλισμό Μέρος 1

Αφηρημένη:

Η οδός της ουβικιτίνης ρυθμίζει τη λειτουργία πολλών πρωτεϊνών και ελέγχει την ομοιόσταση των κυτταρικών πρωτεϊνών. Τα τελευταία χρόνια έχει προσελκύσει μεγάλο ενδιαφέρον για τις νευροαναπτυξιακές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Με τη συνεχή ανάπτυξη της βιοτεχνολογίας, οι άνθρωποι ενδιαφέρονται όλο και περισσότερο για τη σχέση μεταξύ κυτταρικών πρωτεϊνών και μνήμης. Η έρευνα δείχνει ότι η πρωτεΐνη είναι το πιο βασικό βιομόριο στα κύτταρα και παίζει σημαντικό ρόλο σε διάφορους ιστούς και όργανα του ανθρώπινου σώματος και η επίδρασή της στη μνήμη δεν μπορεί να αγνοηθεί.

Οι πρωτεΐνες υπάρχουν σε διάφορες μορφές στο ανθρώπινο σώμα, οι σημαντικότερες από τις οποίες είναι οι νευρωνικές πρωτεΐνες. Οι νευρωνικές πρωτεΐνες είναι μια κατηγορία πρωτεϊνών που υπάρχουν σε μεγάλες ποσότητες εντός των νευρώνων και αποτελούν σημαντικό συστατικό της νευρωνικής δραστηριότητας. Η έρευνα δείχνει ότι υπάρχει μια ισχυρή σύνδεση μεταξύ των νευρωνικών πρωτεϊνών και της μνήμης. Η σύνθεση και η αποδόμηση των νευρωνικών πρωτεϊνών είναι η βάση για τη μνήμη. Μόνο όταν ο ρυθμός πρωτεϊνοσύνθεσης στο κύτταρο είναι ταχύτερος από τον ρυθμό αποδόμησης σε αυτή τη διαδικασία, μπορούν να δημιουργηθούν και να διατηρηθούν καλές αναμνήσεις. Επομένως, η διατήρηση της σταθερότητας των νευρωνικών πρωτεϊνών είναι ζωτικής σημασίας για τη μνήμη των ανθρώπων.

Εκτός από τις νευρωνικές πρωτεΐνες, άλλες πρωτεΐνες στο σώμα μπορούν να επηρεάσουν τη μνήμη. Για παράδειγμα, η εξαρτώμενη από το ATP πρωτεϊνική κινάση (AMPK) στο μονοπάτι του κυτταρικού μεταβολισμού της ενέργειας είναι ένας βασικός ρυθμιστής του ενδοκυτταρικού ενεργειακού μεταβολισμού. Μελέτες έχουν δείξει ότι η προώθηση της δραστηριότητας του AMPK μπορεί να αυξήσει τον ρυθμό της πρωτεϊνικής σύνθεσης στον εγκεφαλικό ιστό, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη.

Ταυτόχρονα, η κατανάλωση ορισμένων τροφών πλούσιων σε πρωτεΐνες υψηλής ποιότητας στο ανθρώπινο σώμα μπορεί επίσης να προωθήσει τον ρυθμό πρωτεϊνοσύνθεσης στα κύτταρα, βελτιώνοντας έτσι τη μνήμη. Για παράδειγμα, τα πλούσια σε πρωτεΐνες ψάρια, κρέας, αυγά και άλλα τρόφιμα μπορούν να παρέχουν υψηλής ποιότητας πρωτεΐνη στο ανθρώπινο σώμα.

Συνοψίζοντας, υπάρχει στενή σύνδεση μεταξύ των κυτταρικών πρωτεϊνών και της μνήμης. Η διατήρηση της σταθερότητας των νευρωνικών πρωτεϊνών και η προώθηση του ρυθμού πρωτεϊνικής σύνθεσης στα κύτταρα είναι πολύ σημαντική για τη βελτίωση της μνήμης των ανθρώπων. Θα πρέπει να προσέχουμε τη διατροφή, να τρώμε τροφές πλούσιες σε πρωτεΐνη υψηλής ποιότητας και να ενισχύουμε τη σωματική άσκηση για να αυξήσουμε την ταχύτητα του μεταβολισμού των κυττάρων, κάτι που θα βοηθήσει στη βελτίωση του επιπέδου μνήμης μας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλαπλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου μέσω ποικίλων οδών.

Κάντε κλικ στο Γνωρίστε τη βραχυπρόθεσμη μνήμη πώς να βελτιώσετε

Εδώ, παρουσιάσαμε την πρώτη ανασκόπηση των ρόλων των 9 πρωτεϊνών της υποοικογένειας HECT E3 λιγάσης NEDD4 στην ανάπτυξη και λειτουργία των νευρώνων στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ).

Συζητήσαμε τη ρύθμισή τους και την άμεση ή έμμεση εμπλοκή τους σε νευροαναπτυξιακές ασθένειες, όπως η διανοητική αναπηρία και νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η νόσος Alzheimer, η νόσος του Πάρκινσον ή η Αμυοτροφική Πλάγια Σκλήρυνση.

Περαιτέρω μελέτες σχετικά με τους ρόλους αυτών των πρωτεϊνών, τη ρύθμισή τους και τους στόχους τους στους νευρώνες θα συμβάλουν σίγουρα στην καλύτερη κατανόηση της νευρωνικής λειτουργίας και δυσλειτουργίας και θα παρέχουν επίσης ενδιαφέρουσες πληροφορίες για την ανάπτυξη θεραπευτικών μεθόδων που τους στοχεύουν.

Λέξεις-κλειδιά: ουβικιτίνη; λιγάσες; ανάπτυξη; νευροεκφυλιστικο? διανοητική αναπηρία? ALS.

1. Εισαγωγή

Η ανάπτυξη και η λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) είναι πολύπλοκες διαδικασίες που απαιτούν δυναμικούς μηχανισμούς που περιλαμβάνουν στάδια πολλαπλασιασμού, μετανάστευσης, διαφοροποίησης, ωρίμανσης και συναπτικής πλαστικότητας.

Αυτές οι διεργασίες ρυθμίζονται λεπτομερώς χάρη στη συμμετοχή πολλών πρωτεϊνών με ποικίλους κυτταρικούς εντοπισμούς ανδρόλες [1] Ο έλεγχος των συγκεντρώσεων αυτών των πρωτεϊνών, που ονομάζεται ομοιόσταση κυτταρικών πρωτεϊνών (πρωτεόσταση), επιτυγχάνεται στο επίπεδο της σύνθεσης και της αποδόμησής τους.

Ο έλεγχος της λειτουργίας αυτών των πρωτεϊνών είναι επίσης κρίσιμος για τη σωστή ανάπτυξη και λειτουργία του ΚΝΣ. Ένα σημαντικό μέρος αυτού του ελέγχου πραγματοποιείται με δυναμικές μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις. Τα συστήματα ουβικιτίνης (Ub)/όμοια με Ub αποτελούνται από ένα από αυτά [2].

Τα μέλη που κωδικοποιούν γονίδια αυτών των δύο συστημάτων εμπλέκονται άμεσα σε νευροαναπτυξιακές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων των συνδρομικών και μη συνδρομικών διανοητικών αναπηριών (RNF12, CUL4B) και νευροεκφυλιστικών ασθενειών, όπως η νόσος του Πάρκινσον (PARK2) ή η Αμυοτροφική Πλευρική Σκλήρυνση (CCNF) [3–5].

Τα συστήματα τύπου Ub/Ub αποτελούνται από ενδοκυτταρικές οδούς που περιλαμβάνουν 3 κατηγορίες ενζύμων, Ε1, Ε2 και Ε3 (οικογένειες RING ή HECT) που κωδικοποιούνται από περισσότερα από 700 γονίδια στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Αυτές οι οδοί λειτουργούν προσθέτοντας μία ή περισσότερες μικρές ουβικιτίνες (76 aa) ή πρωτεΐνες που μοιάζουν με ουβικιτίνη (π.χ. SUMO, Small Ubiquitin MOdifier) ​​στις πρωτεΐνες-στόχους. Ανάλογα με τη μετα-μεταφραστική τροποποίηση, η πρωτεΐνη που έχει επισημανθεί θα αποσταλεί στην αποικοδόμηση του πρωτεασώματος ή θα ρυθμιστεί ή τροποποιηθεί η λειτουργία της [6].

Τα συστήματα που μοιάζουν με Ub/Ub έχουν μελετηθεί εκτενώς τα τελευταία χρόνια, αλλά εξακολουθούν να υπάρχουν πολλά ερωτήματα σχετικά με τη ρύθμιση και τη λειτουργία τους, τις πρωτεΐνες που στοχεύουν και τον ρόλο τους στην παθοφυσιολογία των ανθρώπινων ασθενειών.

Η μεγαλύτερη υποοικογένεια HECT E3 είναι η υποοικογένεια 4 (NEDD4) που εκφράζεται σε νευρωνικά πρόδρομα κύτταρα. Ο στόχος αυτής της ανασκόπησης ήταν να συζητήσει τον φυσιολογικό ρόλο του ΚΝΣ αυτής της υποοικογένειας NEDD4 και τις επιπτώσεις του στις νευροαναπτυξιακές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

2. Επισκόπηση του συστήματος Ubiquitin

Η ουβικουϊτινοποίηση είναι ένας βασικός μηχανισμός στην αποικοδόμηση πρωτεϊνών που μεσολαβεί από το πρωτεάσωμα. Συνίσταται στην προσθήκη ουβικιτίνης (Ub) σε πρωτεΐνες στόχους. Η ουβικιτίνη είναι μια πρωτεΐνη 76 αμινοξέων με 7 υπολείμματα λυσίνης που χρησιμοποιείται για τη σύνδεση της πρωτεΐνης στόχου ή άλλης Ub (για πολυουβικουϊτινοποίηση) [7].

Η πρωτεΐνη ουβικιτίνης μπορεί να συνδεθεί με την πρωτεΐνη-στόχο ως μονομερές ουβικιτίνης (μονουβικιτίνη) ή ως πολυμερές ουβικιτίνης (πολυβικουιτίνη). Μια πρωτεΐνη μπορεί επίσης να είναι πολυουβικιτινοποιημένη, η οποία αποτελείται από αρκετές μονοουβικιτίνες της πρωτεΐνης στόχου. Η μονοουβικιτίνη και η δέσμευση σε μια αλυσίδα ουβικιτινών που συνδέονται με λυσίνες-63, για παράδειγμα, είναι λειτουργικά ρυθμιστικά σήματα για την πρωτεΐνη ουμπικιτινωμένης.

Η δέσμευση στην αλυσίδα των ουβικιτινών που συνδέονται με τη λυσίνη-48-είναι ένα σήμα για την αποικοδόμηση της ουμπικιτινωμένης πρωτεΐνης από το πρωτεάσωμα. Οι ουμπικιτινοποιημένες πρωτεΐνες μπορούν επίσης να αποουμπικιτινοποιηθούν από περίπου εκατό ένζυμα αποουμπικιτινοποίησης [8]. Η ποικιλομορφία των παραγόντων του συστήματος ουβικιτίνης και οι τροποποιήσεις που παράγει στις πρωτεΐνες εμπλέκουν αυτό το σύστημα σε πολλές κυτταρικές διεργασίες, όπως η ομοιόσταση πρωτεϊνών, η ενδοκυττάρωση, η ενδοκυτταρική διακίνηση, το κυτταρικό στρες και η αυτοφαγία [9-13].

Πέντε τοις εκατό των γονιδίων στο ανθρώπινο γονιδίωμα κωδικοποιούν πρωτεΐνες του συστήματος ουβικιτίνης, κάτι που είναι εντυπωσιακό. Η ουβικιτίνη των πρωτεϊνών επιτυγχάνεται με ένα συντονισμένο σύστημα τριών κατηγοριών ενζύμων: ένζυμα που ενεργοποιούν την ουβικιτίνη (Ε1), ένζυμα σύζευξης (Ε2) και λιγάσες (Ε3).

Το μεμονωμένο ένζυμο Ε1 ενεργοποιεί την ουβικιτίνη για μεταφορά [14]. Τα ένζυμα Ε2, από τα οποία υπάρχουν 38, μεταφέρουν απευθείας την ουβικιτίνη στις πρωτεΐνες-στόχους με τη βοήθεια της τρίτης κατηγορίας ενζύμων, των λιγάσων Ε3, που περιέχουν έναν τομέα ενδιαφέροντος νέου γονιδίου (RING) [15].

Αυτή η οικογένεια λιγασών Ε3 αποτελείται από περισσότερα από 600 μέλη. Οι άλλες οικογένειες της Ε3 είναι η Ε3 με περιοχή U-Box, η Ε3 με την περιοχή RING-between-RING (RBR) και η Ε3 με μια περιοχή Ομόλογου προς EA6P C-άκρο (HECT) [8]. Ορισμένα ένζυμα Ε2 ενζύμων τρανσφερουβικιτίνη σε ένζυμα HECT-E3, τα οποία στη συνέχεια τη μεταφέρουν στις πρωτεΐνες στόχους (Εικόνα 1). Οι Ε3 λιγάσες με αριθμό περιοχής HECT είναι 28 στους ανθρώπους. Το μέγεθός τους κυμαίνεται από 80 έως 500 kDa.

Το κοινό χαρακτηριστικό αυτών των ενζύμων είναι η παρουσία μιας διατηρημένης C-τερματικής, καταλυτικής HECT περιοχής 350 υπολειμμάτων αμινοξέων [16]. Οι λιγάσες HECT Ε3 ταξινομούνται σε τρεις υποοικογένειες: NEDD4, HERC και άλλες HECT.

Σχήμα 1. Σχηματική αναπαράσταση της διαδικασίας ουβικουϊτινοποίησης με Ε3 λιγάσες που περιέχουν περιοχή HECT. Η ουμπικιτίνη ενεργοποιείται από ένα ένζυμο Ε1 και στη συνέχεια μεταφέρεται στα ένζυμα Ε2 και σε ένα ένζυμο HECT Ε3.

Το ένζυμο Ε3 μεταφέρει την ουβικιτίνη στην πρωτεΐνη-στόχο, οδηγώντας στη μονοουβικουϊτινοποίησή της ή στην πολυουβικουϊτινοποίησή της. Η λιγάση Ε3 περιέχει 3 τομείς, μια Ν-τερματική περιοχή C2, μια περιοχή πλούσια σε WW και μια Ο-τερματική περιοχή οργανωμένη σε δύο λοβούς (Ν-λοβός και C-λοβός).

3. Η υποοικογένεια NEDD4 E3 Ligases

3.1. Δομή και Ποικιλομορφία

Η υποοικογένεια NEDD4 βρίσκεται σε όλους τους ευκαρυώτες. Περιλαμβάνει τις εννέα λιγάσες Ε3 NEDD4-1, NEDD4-2, ITCH, WWP1, WWP2, SMURF1, SMURF2, NEDL1 και μοιράζονται μια κοινή δομή που χαρακτηρίζεται από την παρουσία 3 τομέων που διατηρούνται διαφορετικά κατά την εξέλιξη των θηλαστικών: ένα Ν-τελική περιοχή C2, δύο έως τέσσερις τρυπτοφάνη. τομείς τρυπτοφάνης (WW) και τομέας HECT (Εικόνα 1).

Η περιοχή C2 μπορεί να συνδεθεί με φωσφολιπίδια με τρόπο εξαρτώμενο από το ασβέστιο. Ως αποτέλεσμα, οι πρωτεΐνες συν. Η εκπαίδευση της περιοχής C2 μπορεί να μεσολαβήσει στην ενδοκυτταρική στόχευση της πλασματικής μεμβράνης, των ενδοσωμάτων και των πολυφυσαλιδωδών σωμάτων [17].

Περιγράφηκε για πρώτη φορά στην πρωτεϊνική κινάση C (PKC) και αποτελείται από 8 βήτα-κλώνους που μπορούν να συντονίσουν δύο ή τρία ιόντα ασβεστίου. Οι περιοχές WW, οι οποίες περιέχουν κατά μέσο όρο 40 αμινοξέα με δύο αμετάβλητα υπολείμματα τρυπτοφάνης εμπλέκονται στις αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης/πρωτεΐνης. Η αλληλεπίδραση γίνεται με μοτίβα πλούσια σε προλίνη (PY ή PPxY) που υπάρχουν στις πρωτεΐνες στόχους. 

Η ειδικότητα δέσμευσης του τομέα WW προέρχεται από την αναδίπλωση του t-κλώνου των υπολειμμάτων που υπάρχουν στους βρόχους που τα συνδέουν. Η C-τερματική περιοχή HECT είναι η καταλυτική περιοχή Ε3 με την παρουσία μιας καταλυτικής κυστεΐνης. Έχει μέγεθος περίπου 350 αμινοξέων οργανωμένα σε δύο λοβούς, τον Ν-λοβό και τον C-λοβό.

Ο Ν-λοβός συνδέεται με το σύμπλεγμα ενζύμου Ε2-ουβικιτίνης, επιτρέποντας τη μεταφορά της πρωτεΐνης ουβικιτίνης από τον Ε2 στον λοβό C μέσω ενός ενδιάμεσου θειοεστέρα με την καταλυτική κυστεΐνη. Μόλις η ουβικιτίνη μεταφερθεί στον C-λοβό, μπορεί στη συνέχεια να μεταφερθεί στην πρωτεΐνη στόχο (Εικόνα 1). Αυτές οι 3 περιοχές διατηρήθηκαν διαφορετικά κατά την εξέλιξη των θηλαστικών (Εικόνα 2).

3.2. Λειτουργίες και Κανονισμοί

Τα 9 μέλη της υποοικογένειας NEDD4 δεσμεύουν έναν σημαντικό αριθμό πρωτεϊνών-στόχων και εμπλέκονται σε ένα ευρύ φάσμα κυτταρικών διεργασιών.

Οι πρωτεΐνες Νευρικό πρόδρομο κύτταρο. Η εκφρασμένη Αναπτυξιακά Υπορυθμιζόμενη πρωτεΐνη 4 αριθμός 1 (NEDD4-1) και αριθμός 2 (NEDD4-2) ήταν τα πρώτα μέλη που ανακαλύφθηκαν σε αυτήν την υποοικογένεια και είναι επί του παρόντος τα πιο μελετημένα.

Το NEDD4-1 εκφράζεται παντού και εμπλέκεται σε πολλές ανθρώπινες κυτταρικές λειτουργίες που εμπλέκουν πολλαπλές πρωτεΐνες-στόχους. Μεταξύ αυτών των πρωτεϊνών-στόχων είναι οι PTEN, Akt, Beclin1 ή FGFRl, που υποδηλώνουν συμμετοχή NEDD4-1 στον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, τη μετανάστευση και την εισβολή των κυττάρων, αλλά και την απόπτωση, την αυτοφαγία και την απόκριση βλάβης στο DNA. Το μέλος του χρηματοδότη της υποοικογένειας πιστεύεται ότι εμπλέκεται σε διάφορες ασθένειες, από καρκίνους έως νευροεκφυλιστικές ασθένειες [18].

Το NEDD4-2 είναι μια λιγάση Ε3 για πολλούς διαύλους ιόντων, συμπεριλαμβανομένων των διαύλων νατρίου, χλωρίου και καλίου, όπως το επιθηλιακό κανάλι Na+ ENaC, το οποίο εμπλέκεται στην απορρόφηση νατρίου και υγρού στους πνεύμονες, τους νεφρούς και το κόλον [{ {3}}].

Ρυθμίζει τη λειτουργία ENaC δεσμεύοντας τα μοτίβα PY του ελέγχοντας τον αριθμό των καναλιών στην επιφάνεια του κυττάρου 22,23. Αλληλεπιδρά επίσης με πρωτεΐνες που εμπλέκονται στο μονοπάτι σηματοδότησης Wnt, στο μονοπάτι σηματοδότησης TGF και στην αυτοφαγία [24-26].

Η ρύθμιση της δραστηριότητας NEDD4-2 μπορεί να μεσολαβεί από φωσφορυλίωση [27-29]. Για παράδειγμα, η φωσφορυλίωση της από την πρωτεΐνη RAC-άλφα σερίνης/θρεονίνης κινάσης 1 (AKT1) και ορού και ρυθμιζόμενης με γλυκοκορτικοειδές κινάσης 1 (SGK1) οδηγεί στη στρατολόγηση της πρωτεΐνης προσαρμογέα 14.3.3 που παρεμβαίνει στο ENaC [27]. Η φωσφορυλίωση του NEDD4-2αλληλεπιδρά επίσης στη δέσμευση του ORAI, η οποία επηρεάζει τη σηματοδότηση του ασβεστίου [30].

Είναι ενδιαφέρον ότι ο τομέας C2 του NEDD4-1 και του NEDD4-2 δρα ως αυτοανασταλτικός τομέας της δραστικότητας λιγάσης Ε3. Το ασβέστιο, δεσμεύοντας στην περιοχή C2, απελευθερώνει αυτή την αυτοαναστολή. Η πρωτεΐνη ομόλογης πρωτεΐνης λιγάσης πρωτεΐνης φαγούρας E3 Ubiquitin (ITCH) ελέγχει ένα μεγάλο φάσμα βιολογικών μηχανισμών λόγω περισσότερων από 50 πρωτεϊνών-στόχων, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών Jun και των δύο μελών της οικογένειας p53, p63 και p73 [31-33].

Η ITCH παίζει ρόλο στη ρύθμιση της οδού σηματοδότησης TGF και δρα στην ογκογένεση [34,35]. Εμπλέκεται σε άλλα σημαντικά μονοπάτια, όπως τα μονοπάτια σηματοδότησης Hedgehog, Hippo, Wnt και Notch [36-39]. Συμμετέχει στις ενδοσωμικές και λυσοσωμικές λειτουργίες και στην απόκριση βλάβης του DNA [31,40,41].

Η ρύθμιση της δραστικότητας του ICTH μπορεί να επιτευχθεί με δέσμευση σε πρωτεΐνες, όπως το N4BP1 το οποίο αλληλεπιδρά με τον τομέα WW2 του ITCH εμποδίζοντας τις αλληλεπιδράσεις με την πρωτεΐνη-στόχο του (p73a, JUN, p63).

Η φωσφορυλίωση του ITCH από το JNK1 ενεργοποιεί την πρωτεΐνη. Ο τομέας WW που περιέχει την πρωτεΐνη 1 (WWP1) είναι μια πολυλειτουργική πρωτεΐνη με πολυάριθμους στόχους, όπως Smad2, Smad4, ErbB4/HER4, JunB και p53. Κατά συνέπεια, το WWP1 έχει ρόλο στη μεταγραφή, τη διακίνηση πρωτεϊνών, την αποικοδόμηση πρωτεϊνών, την απόπτωση και την εκβλάστηση ιών, μεταξύ άλλων. Έχει εμπλακεί σε καρκίνους, όπως καρκίνους του παχέος εντέρου και του μαστού, μολυσματικές ασθένειες και νευρολογικές παθήσεις [42].

Συνδέεται με τις πρωτεΐνες-στόχους του κυρίως μέσω της περιοχής WW. Ωστόσο, δεσμεύεται στην p53 ανεξάρτητα από την περιοχή WW της. Αυτή η αλληλεπίδραση ρυθμίζει θετικά και σταθεροποιεί την p53 και έτσι ενεργοποιεί την απόπτωση [43]. Η WWP2 είναι μια άλλη λιγάση Ε3 αυτής της υποοικογένειας που συνδέεται με στόχους που εμπλέκονται σε διαφορετικά μονοπάτια σηματοδότησης, όπως το PI3K/Akt ή τις οδούς TGF-. Επίσης δεσμεύεται και ρυθμίζει προς τα κάτω το ENaC [44] και ουμπικιτινοποιεί την RNA πολυμεράση II [45].

Λόγω των διαφορετικών λειτουργιών του, το WWP2 έχει εμπλακεί σε καρκίνους και στη διαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος [46]. Ο ρυθμιστικός παράγοντας 1 και 2 SMAD Ubiquitylation (SMURF1 και SMURF2) ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά ως λιγάσες E3 ικανές να ρυθμίζουν αρνητικά το σήμα της διαδρομής TGF-/BMP [47,48]. Ωστόσο, εμπλέκονται και σε άλλους μηχανισμούς.

Το SMURF1 στοχεύει το μη κανονικό μονοπάτι Wnt και το μονοπάτι MAPK [49]. Κατά συνέπεια, το SMURF1 εμπλέκεται στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και μορφογένεσης, μετανάστευσης κυττάρων, πολικότητας και αυτοφαγίας.

Η καταλυτική του δράση μπορεί να ενισχυθεί δεσμεύοντας την 2-αλληλεπιδρούσα πρωτεΐνη 1 κινάσης καζεϊνικής κινάσης (CKIP1) μέσω της περιοχής WW [50]. Το SMURF1 ρυθμίζει επίσης τη δραστηριότητα του p53, ανεξάρτητα από την ενζυματική του δράση, δεσμεύοντας σε μια άλλη λιγάση E3, το MDM2, της οποίας η δραστηριότητα ουβικουϊτινοποίησης θα αυξηθεί.

Το MDM2 είναι μια λιγάση RING-E3 που στοχεύει στην αποικοδόμηση της ρ53 από το πρωτεάσωμα [51]. Το SMURF2 εμπλέκεται σε παρόμοιους μηχανισμούς. Ο διπλός του ρόλος στον καρκίνο συζητείται συχνά, καθώς θα μπορούσε να λειτουργήσει τόσο ως καταστολέας όγκων όσο και ως ενεργοποιητής. Συμμετέχει επίσης στη γονιδιωματική σταθερότητα δρώντας στη χρωματίνη και στην απόπτωση [49].

For more information:1950477648nn@gmail.com