Οι ρόλοι της υποοικογένειας NEDD4 των λιγασών ουβικιτίνης HECT E3 στη νευροανάπτυξη και τον νευροεκφυλισμό Μέρος 3

Το οξειδωτικό στρες και η ενεργοποίηση των αποπτωτικών οδών εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία πολλών νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Η σχέση μεταξύ οξειδωτικού στρες και μνήμης έχει προσελκύσει ευρεία προσοχή από τους μελετητές. Το οξειδωτικό στρες είναι ένα αναπόφευκτο φυσιολογικό φαινόμενο στους ζωντανούς οργανισμούς. Προκαλείται από την υπερβολική παραγωγή ελεύθερων ριζών, ιόντων οξυγόνου και άλλων οξειδωτικών ουσιών στο σώμα, η οποία οδηγεί σε ανισορροπία στην οξειδοαναγωγική κατάσταση μέσα στο σώμα, προκαλώντας έτσι οξειδωτική βλάβη σε βιολογικά μακρομόρια, κυτταρικές μεμβράνες κ.λπ. Μπορεί να βλάψει διάφορες φυσιολογικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της μνήμης. Ωστόσο, οι τελευταίες έρευνες δείχνουν ότι το κατάλληλο οξειδωτικό στρες έχει καλή επίδραση στην προώθηση της μνήμης.

Πρώτον, το οξειδωτικό στρες μπορεί να ενεργοποιήσει τον αντιοξειδωτικό αμυντικό μηχανισμό στα εγκεφαλικά κύτταρα, να προωθήσει το μεταβολισμό τους και να ενισχύσει τη βιωσιμότητα και την προσαρμοστικότητα των νευρικών κυττάρων.

Δεύτερον, το μέτριο οξειδωτικό στρες μπορεί επίσης να προωθήσει τη σύνθεση ευεργετικών ουσιών στα εγκεφαλικά κύτταρα και να βελτιώσει τη σύνδεση και τη σταθερότητα των νευρικών κυττάρων. Για παράδειγμα, η συνεχής σύνθεση ευεργετικών ουσιών όπως τα αντιοξειδωτικά ένζυμα και οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ θα βελτιώσει την ικανότητα αυτοεπιδιόρθωσης των νευρώνων, ενισχύοντας έτσι τις λειτουργίες μάθησης και μνήμης.

Τέλος, το οξειδωτικό στρες μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει ορισμένα γονίδια που σχετίζονται με την κυτταρική επιβίωση και διαφοροποίηση, να προάγει την κυτταρική αναγέννηση και ανανέωση και έτσι να έχει μεγάλο όφελος στην προώθηση της γνωστικής ικανότητας και της μνήμης.

Εν ολίγοις, το μέτριο οξειδωτικό στρες μπορεί να βοηθήσει στη βελτίωση των γνωστικών ικανοτήτων και της μνήμης και θα πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη και να χρησιμοποιείται ορθολογικά. Ωστόσο, πρέπει να τονιστεί ότι το υπερβολικό οξειδωτικό στρες δεν είναι καλό για την υγεία. Επομένως, θα πρέπει να καταναλώνετε περισσότερα αντιοξειδωτικά στην καθημερινή σας διατροφή, ενώ παράλληλα δίνετε προσοχή στη μείωση της εμφάνισης χρόνιων ασθενειών και στη διατήρηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Το οξειδωτικό στρες παράγει αντιδραστικά είδη ριζικού οξυγόνου (ROS), τα οποία πυροδοτούν την έκφραση προ-αποπτωτικών παραγόντων. Η νόσος του Αλτσχάιμερ (AD), η PD και η ALS έχουν συσχετιστεί με μειωμένη σηματοδότηση ινσουλίνης/ αυξητικού παράγοντα ινσουλίνης (IGF)-1 [105].

Η αποικοδόμηση του IGF-1 διαμεσολαβείται από το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασωμοσίας (UPS) και το NEDD4-1 διαδραματίζει βασικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία. Το NEDD4-1 ρυθμίζεται προς τα πάνω από την ποικιλία νευροτοξινών που προκαλούν οξειδωτικό στρες στους νευρώνες, οδηγώντας σε υποβάθμιση του IGF-1 από το UPS. Μια αυξημένη έκφραση NEDD4-1 βρέθηκε σε εγκεφαλικούς ιστούς ασθενών με AD, PD και HD, καθώς και στους ιστούς του νωτιαίου μυελού ασθενών με ALS και μεταλλαγμένων ποντικών SOD1.

Η μείωση/απενεργοποίηση του NEDD4-1 διέσωσε νευρώνες από τον θάνατο που προκαλείται από ψευδάργυρο [106]. Το NEDD4-1 έχει επίσης συσχετιστεί με άλλες πρωτεΐνες που είναι ιδιαίτερα σημαντικές στη ρύθμιση της απόκρισης κυτταρικού στρες (HSF-1) και της απόπτωσης (NDFIP1).

Ο Παράγοντας Μεταγραφής Θερμικού Σοκ-1 (HSF-1) είναι ένας κύριος παράγοντας μεταγραφής στρες που ενεργοποιεί την κωδικοποίηση γονιδίων για συνοδούς και αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες. Η απορρύθμισή του θεωρείται ότι εμπλέκεται στον νευροεκφυλισμό, ειδικά στη συνουκλεϊνοπάθεια. Οι συνθήκες υποπρωτεοτοξικού στρες που προκαλούνται από -Συνουκλεΐνη, NEDD4-1 είναι η λιγάση Ε3 στον νευρώνα που ουμπικιτινοποιεί τον HSF-1 για περαιτέρω αποικοδόμηση από το πρωτεάσωμα.

Η ανώμαλη αποικοδόμηση του HSF-1 που περιλαμβάνει NEDD4-1 θα μπορούσε να είναι ένας σημαντικός μοριακός βασικός μηχανισμός που υποβόσκει τη συννουκλεινοπάθεια και τον εκτεταμένο νευροεκφυλισμό [107]. Το NEDD4-1 αλληλεπιδρά επίσης με την NDFIP1 (πρωτεΐνη αλληλεπίδρασης της οικογένειας NEDD4), μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη με προστατευτικό ρόλο σε ένα κυτταρικό μοντέλο PD, συμβάλλοντας στη μείωση της απόπτωσης και στη βελτίωση του ποσοστού επιβίωσης των κυττάρων. Αυτή η δέσμευση δημιουργεί ενισχυμένη έκφραση του NDFIP1 [108].

Η απώλεια του NEDD4-1 έχει συσχετιστεί με την αύξηση της RTP801, μιας προ-αποπτωτικής πρωτεΐνης επαρκής και απαραίτητης για να προκαλέσει νευρωνικό θάνατο σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα PD [109]. Οι SMURF1 και SMURF2 είναι άλλες λιγάσες HECT E3 με συνδέσμους με αποπτωτικά μονοπάτια.

Το SMURF1 έχει περιγραφεί ως πρωτεΐνη που σχετίζεται με το Hirano Body (HB) [110]. Η HB παρατηρήθηκε αρχικά σε ασθενείς που έπασχαν από ALS και PD και στη συνέχεια σε AD. Το SMURF1 ρυθμίζεται προς τα πάνω από τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που παίζουν ρόλο στην απόπτωση σε τραυματισμό του ΚΝΣ [111].

Έχει επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλει την απόπτωση που προκαλείται από p53-με τη σταθεροποίηση του συμπλέγματος MDM2-MDMX που ουβικιτινοποιεί την p53 οδηγώντας στην υποβάθμιση της [51]. Το SMURF2 έχει περιγραφεί ως αρνητικός ρυθμιστής της σηματοδότησης TGF, ένας σημαντικός παράγοντας στη ρύθμιση της απόπτωσης.

Η θεραπεία με το καρβαμιδικό παρασιτοκτόνο, το carbofuran, οδηγεί σε νευροεκφυλισμό μέσω αυξημένης σηματοδότησης TGF με σημαντική μείωση του SMURF2 [112]. Η σηματοδότηση TGF είναι αυξημένη, ειδικά σε ασθενείς με AD, PD και ALS [113].

Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας στην απόπτωση είναι η πρωτεΐνη p53. Η απόπτωση με τη μεσολάβηση p53-εμπλέκεται άμεσα σε διαδικασίες που οδηγούν σε νευροεκφυλισμό. Είναι ενδιαφέρον ότι το HECT E3 NEDL1ενισχύει την απόπτωση που προκαλείται από p{4}}[114].

Το γλουταμινικό είναι ο πιο άφθονος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Στη ΝΑ, η γνωστική έκπτωση οφείλεται σε συναπτική δυσλειτουργία που προκαλείται από τη διάσπαση της πρόδρομης πρωτεΐνης θεαμυλοειδούς στο παθογόνο πεπτίδιο αμυλοειδές- (Α) [115]. Το A μειώνει τον υποτύπο του ιοντοτροπικού γλουταμινικού υποδοχέα AMPA-R στη μεμβράνη.

Οι ακριβείς μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν σε αυτή τη μείωση παραμένουν ασαφείς. Ωστόσο, σε καλλιεργημένους νευρώνες με συναπτική δυσλειτουργία που προκαλείται από Α, εντοπίστηκε ένας ρόλος για την ουμπικουϊτινίωση που μεσολαβεί το NEDD4-1στο AMPA-R.

Το NEDD4-1 είναι γνωστό ότι στοχεύει το AMPA-R και το Α προάγει τη στρατολόγησή του, αυξάνοντας έτσι την ουβικουϊτινοποίηση και την υποβάθμιση των συναπτικών υποδοχέων [116]. Το HECT E3 NEDD4-2 εμπλέκεται στην ουμπικιτινίωση και την υποβάθμιση του BEST1( βεστροφίνη-1), ένα κανάλι χλωριούχου ενεργοποιημένου με ασβέστιο που εκφράζεται στην επιφάνεια των νευρώνων και των αστροκυττάρων [117].

Το BEST1 εμπλέκεται στην απελευθέρωση γλουταμικού και GABA, που σχετίζεται με τη ρύθμιση της νευρωνικής διεγερσιμότητας και τη συναπτική μετάδοση υπό παθολογικές καταστάσεις όπως η νευροφλεγμονή και ο νευροεκφυλισμός.

Ένας άλλος σύνδεσμος έχει περιγραφεί εκτενώς μεταξύ του γλουταμικού και των νευροεκφυλιστικών ασθενειών: η διεγερτική τοξικότητα του γλουταμικού. Το υπερβολικό γλουταμικό στις συνάψεις είναι τοξικό και έχει συνδεθεί με AD, ALS και HD. Οι δυσλειτουργικοί μεταφορείς γλουταμικού συμβάλλουν σε αυτή την διεγερτική τοξικότητα [118].

Το HECT E3 NEDD4-2μπορεί να μεσολαβήσει στην ουμπικιτινίωση μεταφορέων γλουταμικού in vitro και in vivo μοντέλων PD [119]. Στα αστροκύτταρα που έχουν υποστεί αγωγή με MPP+ (1-μεθυλ-4-φαινυλοπυριδίνιο), τα επίπεδα GLT-1 μεταφορέων γλουταμινικού ουβικιτινωμένου (Ub) αυξάνονται ενώ τα επίπεδα GLT-1 που δεν είναι Ub μειώνονται.

Αυτό αντιστρέφεται από την κατάρριψη του NEDD4-2 με τη μεσολάβηση siRNA. Παρόμοια αποτελέσματα λήφθηκαν στο μοντέλο MPTP ποντικού της PD (1-μεθυλ-4-φαινυλ-1,2,2,6-τετραϋδροπυριδίνη). Knockdown of NEDD4-2 σε αυτό το μοντέλο ποντικιού οδήγησε σε βελτίωση στις κινητικές διαταραχές [120].

6. Συμπεράσματα και Μελλοντικές Προοπτικές

Η οδός της ουβικιτίνης είναι ένας σημαντικός παράγοντας στη ρύθμιση της ομοιόστασης των πρωτεϊνών και στη δράση πολλών πρωτεϊνών. Η απορρύθμιση αυτής της οδού, που αποτελείται από πολλά ένζυμα και ιδιαίτερα τις λιγάσες Ε3, οδηγεί σε ελαττώματα στην ανάπτυξη και λειτουργία των νευρώνων, προκαλώντας νευροαναπτυξιακές ή νευροεκφυλιστικές ασθένειες (Εικόνα 3).

Σε αυτήν την εργασία, προσφέραμε την πρώτη ανασκόπηση των λειτουργιών και της ρύθμισης μιας συγκεκριμένης υποοικογένειας λιγασών Ε3 που εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στον εγκέφαλο, της υποοικογένειας NEDD4 των ουμπικουιτινλιγασών E3 HECT. Είναι η καλύτερα χαρακτηρισμένη υποομάδα των 28 ενζύμων τύπου HECT [121].

Τα 9 μέλη αυτής της υποοικογένειας NEDD4 έχουν διατηρηθεί σε μεγάλο βαθμό κατά τη διάρκεια των θηλαστικών της εξέλιξης, αλλά και σε μη θηλαστικά, όπως το Caenorhabditis elegans ή το Drosophila. Πρωτεΐνες που μοιράζονται τις ίδιες δομές και τομείς με τις πρωτεΐνες NEDD4 έχουν βρεθεί σε ζυμομύκητεςSaccharomyces cerevisiae και Schizosaccharomyces pombe [17].

Τα ένζυμα Ε3 της υποοικογένειας NEDD4 είναι γνωστό ότι εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στο ΚΝΣ.

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι έχουν ποικίλους και σημαντικούς ρόλους στην ανάπτυξη και τη λειτουργία των νευρώνων. Συμμετέχουν επίσης στις κυτταρικές διεργασίες που εμπλέκονται στη ρύθμιση της κυτταρικής επιβίωσης και στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (Εικόνα 3).

Γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένα από τα γονίδια που κωδικοποιούν αυτά τα ένζυμα είναι μεταλλαγμένα, ιδίως νευροαναπτυξιακές και νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Είναι πολύ πιθανό περαιτέρω γενετικές μελέτες, με χρήση αλληλουχίας επόμενης γενιάς σε μεγάλες κοόρτες ασθενών, να δείξουν τη συμμετοχή αυτής της οικογένειας E3 σε άλλες παθολογίες του ΚΝΣ. Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες είναι γνωστό ότι είναι ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.

Η ηλικία μπορεί να οδηγήσει σε τροποποιήσεις στη συγκέντρωση και τη δραστηριότητα των ενζύμων της οδού της ουβικιτίνης. Η δραστικότητα της αλλαγσίνης μπορεί να προκληθεί από μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις (PTM) όπως η αποαμίδωση.

Πράγματι, η αποαμίδωση θεωρείται ότι είναι ένα μοριακό ρολόι για την ανακύκλωση πρωτεϊνών και μπορεί να οδηγήσει σε μετουσίωση ή συσσωμάτωση πρωτεΐνης [122]. Η επίδραση της αποαμίδωσης των ουμπικουιτινλιγασών της οικογένειας NEDD4 θα πρέπει, όπως και η φωσφορυλίωση, να μελετηθεί σοβαρά.

Η τροποποίηση της συγκέντρωσης ή της δραστηριότητάς τους θα μπορούσε να επηρεάσει τις κυτταρικές διεργασίες και να οδηγήσει σε νευροεκφυλισμό. Οι ρυθμιστικοί μηχανισμοί του NEDD4 είναι αρκετά διαφοροποιημένοι, όπως είδαμε προηγουμένως. Αυτό ανοίγει ενδιαφέρουσες ευκαιρίες για την ανάπτυξη θεραπευτικών μεθόδων που θα επέτρεπαν τη διαμόρφωση (μπλοκάρισμα, μείωση ή αύξηση) των δράσεών τους.

Θα μπορούσαμε να στοχεύσουμε τις πρωτεϊνικές περιοχές ρύθμισης της ενζυματικής δραστηριότητας, όπως η ενζυματική περιοχή HECT και η περιοχή αλληλεπίδρασης με συνδέτες. Ορισμένα μόρια έχουν ήδη αναπτυχθεί για να δρουν στις πρωτεΐνες NEDD4, όπως το αντικαρκινικό φάρμακο Bortezomib, το οποίο αλληλεπιδρά με πολλές πρωτεΐνες της υποοικογένειας NEDD4 [123].

Η κλομιπραμίνη, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της κατάθλιψης, μπλοκάρει συγκεκριμένα την καταλυτική δραστηριότητα HECT του NEDD4 ITCH [124]. Η υποοικογένεια NEDD4 έχει εξελιχθεί σε μεγάλο ενδιαφέρον για όσους ενδιαφέρονται για φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές διεργασίες στο ΚΝΣ.

Δεδομένης της ποικιλομορφίας και της σημασίας των λειτουργιών που παίζουν οι πρωτεΐνες αυτής της υποοικογένειας στους νευρώνες και της δυνατότητας ανάπτυξης θεραπευτικών μεθόδων που τους στοχεύουν ειδικά, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για αυτές τις ιδιαίτερες λιγάσες.

Συνεισφορές συγγραφέα: Conceptualization, SH, PV και CRA; μεθοδολογία, SH, PV και CRA, επικύρωση, SH, PV και CRA. προετοιμασία γραφής-πρωτότυπου σχεδίου, SH, PV, SM, CV-D., DL, FL,PC, HB και CRA. συγγραφή-κριτική και επεξεργασία, SH, PV, MJ, SM, CV-D., DL, FL, PC, HBand CRA; επίβλεψη, Φ/Β και ΟΑΠΙ· διαχείριση έργου, PV και CRA. απόκτηση χρηματοδότησης, PV και CRA Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση: Αυτή η έρευνα δεν έλαβε εξωτερική χρηματοδότηση.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης: Δεν ισχύει.

Δήλωση συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση: Δεν ισχύει.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων: Δεν ισχύει.

Ευχαριστίες: Αυτή η έρευνα υποστηρίχθηκε από το Inserm the University of Tours και το ίδρυμα ARSLA, Γαλλία. Η SH αναγνωρίζει την οικονομική υποστήριξη από το Region Center Val deLoire (Fellowship).

Σύγκρουση συμφερόντων: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων.

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Gilbert, SL; Dobyns, WB; Lahn, BT Γενετικοί δεσμοί μεταξύ της ανάπτυξης του εγκεφάλου και της εξέλιξης του εγκεφάλου. Nat. Αιδ. Genet. 2005,6, 581-590. [CrossRef] [PubMed]

2. Upadhyay, Α.; Joshi, V.; Amanullah, Α.; Mishra, R.; Arora, Ν.; Prasad, Α.; Mishra, A. E3 Ubiquitin Ligases Neurobiological Mechanisms: Development to Degeneration. Εμπρός. ΜοΙ. Neurosci. 2017, 10, 151. [CrossRef] [PubMed]

3. Hipp, MS; Καστούρι, Ρ.; Hartl, FU Το δίκτυο πρωτεόστασης και η πτώση του στη γήρανση. Nat. Rev. ΜοΙ. Cell ΒίοΙ. 2019, 20, 421–435.[CrossRef] [PubMed]

4. Ramocki, MB; Zoghbi, HY Η αποτυχία της νευρωνικής ομοιόστασης οδηγεί σε κοινούς νευροψυχιατρικούς φαινοτύπους. Nature 2008,455, 912–918. [CrossRef] [PubMed]

5. Wang, C.; Dong, Κ.; Wang, Υ.; Peng, G.; Τραγούδι, Χ.; Yu, Υ.; Shen, Ρ.; Cui, X. Η ενσωμάτωση της έκφρασης HECW1 στους κλινικούς δείκτες επιδεικνύει υψηλή ακρίβεια στην αξιολόγηση της πρόγνωσης ασθενών με διαυγές νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. BMC Cancer 2021, 21, 890.[CrossRef]

6. Swatek, KN; Komander, D. τροποποιήσεις Ubiquitin. Cell Res. 2016, 26, 399–422. [CrossRef]

7. Kwon, YT; Ciechanover, A. The Ubiquitin Code in the Ubiquitin-Proteasome System and Autophagy. Trends Biochem. Sci. 2017,42, 873–886. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com