Μιτοχόνδρια αστροκυττάρων σε τραυματισμό λευκής ύλης Μέρος 3

Μιτοχονδριακή απόκριση αστροκυττάρων σε τραυματισμό

Τα ερεθίσματα που ξεκινούν την αντιδραστικότητα των αστροκυττάρων όπως η γήρανση, ο τραυματισμός και οι ασθένειες επηρεάζουν παρομοίως τα μιτοχόνδρια των αστροκυττάρων, οδηγώντας σε δυσλειτουργία.

Η σχέση μεταξύ δυσλειτουργίας και μνήμης είναι ένα σημαντικό θέμα και συχνά επηρεάζουν την ποιότητα ζωής των ανθρώπων. Αν και τόσο η λειτουργική ανεπάρκεια όσο και η εξασθένηση της μνήμης μπορούν να επηρεάσουν δυσμενώς τις ζωές των ανθρώπων, δεν υπάρχει απαραίτητη σύνδεση μεταξύ των δύο. Πολλοί άνθρωποι διαπιστώνουν ότι η μνήμη τους βελτιώνεται σημαντικά μετά από κάποια δυσλειτουργία.

Η μνήμη ενός ατόμου συχνά σχετίζεται στενά με την υγεία του εγκεφάλου του. Όταν έχουμε δυσλειτουργία, επηρεάζεται ο εγκέφαλος και το νευρικό μας σύστημα, οδηγώντας σε απώλεια μνήμης. Ωστόσο, αυτό δεν σημαίνει ότι δεν μπορούμε να βελτιώσουμε τη μνήμη μας μέσω της άσκησης και της διατροφής. Ειδικά για όσους αντιμετωπίζουν λειτουργική έκπτωση, η βελτίωση της μνήμης μπορεί να είναι μια συντόμευση για την επιστροφή σε μια κανονική ζωή.

Για παράδειγμα, η βελτίωση της καθημερινής μας διατροφής και των συνηθειών άσκησης μπορεί να βελτιώσει την υγεία του εγκεφάλου μας, ενισχύοντας έτσι τη μνήμη. Μπορούμε επίσης να τονώσουμε τον εγκέφαλο διαβάζοντας περισσότερο και μαθαίνοντας νέες γνώσεις για να βοηθήσουμε τον εγκέφαλο να διατηρεί υγιή μερίσματα. Επιπλέον, η συμμετοχή σε κοινωνικές δραστηριότητες και η αλληλεπίδραση με συγγενείς και φίλους μπορεί επίσης να αυξήσει την εγκεφαλική δραστηριότητα και να βοηθήσει στη βελτίωση της μνήμης.

Συνοψίζοντας, η σχέση μεταξύ δυσλειτουργίας και μνήμης μπορεί να είναι λίγο περίπλοκη, αλλά μπορούμε ακόμα να βελτιώσουμε τη μνήμη μας μέσω ενεργών μεθόδων. Είτε βελτιώνοντας τον τρόπο ζωής μας είτε αυξάνοντας τις ευκαιρίες μας για μάθηση και κοινωνικοποίηση, μπορούμε να διατηρήσουμε τον εγκέφαλο και το σώμα μας σε μια πιο υγιή κατάσταση και να οικοδομήσουμε μια ισχυρή βάση για το μέλλον μας. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων. Αυτές οι ουσίες είναι πολύ σημαντικές για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος λαμβάνει επαρκή θρεπτικά συστατικά και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να ενισχύσετε τη μνήμη

Τα χαρακτηριστικά αυτής της δυσλειτουργίας αποτελούνται από απώλεια ρύθμισης Ca2+ [134, 135], υπερβολική παραγωγή ROS, έναρξη καταρράκτες κυτταρικού θανάτου και άνοιγμα των πόρων μετάβασης της μιτοχονδριακής διαπερατότητας (mtPTP;[136]).

Το αυξημένο κυτοσολικό Ca2+ αυξάνεται και τα παροδικά Ca2+ οδηγούν σε πιο συχνές ταλαντώσεις Ca{2+ και η υπερβολική συσσώρευση Ca2+ στα μιτοχόνδρια εξαντλεί το δυναμικό της μιτοχονδριακής μεμβράνης, οδηγώντας σε μειωμένη παραγωγή και άνοιγμα ATP του mtPTP.

Το άνοιγμα του mtPTP έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση του κυτοχρώματος c καθώς και άλλων κυτοκινών και ROS [137]. Λαμβάνοντας υπόψη το αστροκυτταρικό δίκτυο και την έκταση της επικοινωνίας μεταξύ των αστροκυττάρων, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, η στρατολόγηση περισσότερων αστροκυττάρων και η επέκταση της περιοχής του δικτύου τους μπορεί να έχει εκτεταμένες επιπτώσεις. Ως αποτέλεσμα, για παράδειγμα, το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από αμυλοειδές στα αστροκύτταρα προκαλεί εκτεταμένη νευρωνική βλάβη μακριά από τις περιοχές εναπόθεσης αμυλοειδούς [138, 139].

Η νευρωνική βλάβη μπορεί να ενισχυθεί περαιτέρω με την απελευθέρωση κυτοκινών, ROS και φλεγμονωδών παραγόντων [140-142]. Πειράματα προσθήκης FC σε καλλιέργειες αστροκυττάρων, που διαχέουν τα δυναμικά της μιτοχονδριακής μεμβράνης των αστροκυττάρων, μειώνουν την πρόσληψη γλουταμικού σε αυξημένη νευροτοξικότητα [120].

Ομοίως, η στόχευση της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων αστροκυττάρων προκάλεσε διάχυτο νευρωνικό θάνατο [128]. Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι τα αστροκυτταμιτοχόνδρια είναι ζωτικής σημασίας για την υποστήριξη των νευρώνων και της λειτουργίας τους.

Ως εκ τούτου, η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία εμποδίζει τους προστατευτικούς ρόλους των αστροκυττάρων, υποδηλώνοντας ότι η στόχευση των αστροκυτταμιτοχονδρίων μπορεί να παρέχει θεραπευτικές προσεγγίσεις στους περιβάλλοντες νευρώνες. Τα μιτοχόνδρια στα άκρα των αστροκυττάρων συνδέονται με εγκεφαλοαγγειακές δομές και επιδεικνύουν υψηλή μεταβολική δραστηριότητα και δυναμικό σήμα Ca{143] .

Ωστόσο, ο τρόπος με τον οποίο η μιτοχονδριακή δυναμική των αστροκυττάρων συνεισφέρει σε NVU, BBB και/ή αγγειακές εγκεφαλικές παθολογίες όπως η αγγειακή άνοια παραμένει ανεξερεύνητο.

Μιτοχονδριακή διακίνηση μεταξύ αστροκυττάρων και νευρώνων

Τα μιτοχόνδρια των αστροκυττάρων μπορεί επίσης να είναι κεντρικά για τον προστατευτικό και ευεργετικό ρόλο των αστροκυττάρων. Ανταποκρινόμενα στις ενεργειακές απαιτήσεις των αστροκυττάρων, τα μιτοχόνδρια μπορεί να ρυθμίζουν την απελευθέρωση αυξητικών παραγόντων, να υποστηρίζουν τη συναπτική λειτουργία και/ή να σχηματίζουν μια γλοιακή ουλή.

Σύμφωνα με αυτό, μετά από εγκεφαλική βλάβη τα αστροκύτταρα δεν μπορούν να ξεκινήσουν μια προστατευτική πολλαπλασιαστική απόκριση εάν τα μιτοχόνδριά τους είναι δυσλειτουργικά [128]. Πράγματι, τα αστροκύτταρα απορρίπτουν τα δυσλειτουργικά μιτοχόνδριά τους μέσω μιτοφαγίας [144], πιθανώς για να ελαχιστοποιήσουν τις βλαβερές επιδράσεις. Είναι ενδιαφέρον ότι τα αστροκύτταρα μπορούν να προσλάβουν ή να μεταφέρουν μιτοχόνδρια προς και από άλλα κύτταρα.

Για παράδειγμα, τα μιτοχόνδρια από τα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς προσλαμβάνονται από τα αστροκύτταρα, ενώ τα μιτοχόνδρια από τα αστροκύτταρα μπορούν να μεταφερθούν σε νευρώνες, υποδηλώνοντας αμφίδρομη διακίνηση μιτοχονδρίων μεταξύ αστροκυττάρων και νευρώνων. Οι τρέχουσες αποδείξεις υποδηλώνουν ότι ο σκοπός αυτής της δραστηριότητας είναι να παραδώσει κατεστραμμένα μιτοχόνδρια από νευρώνες σε αστροκύτταρα για να υποστούν μιτοφαγία, ενώ τα υγιή μιτοχόνδρια που μετακινούνται από αστροκύτταρα σε νευρώνες υποστηρίζουν νευρώνες σε δυσφορία. Τα μιτοχόνδρια απελευθερώνονται σε κυστίδια, ένα μονοπάτι σηματοδότησης που εξαρτάται από το Ca2+-CD38-cADPR [145].

Στη συνέχεια, η ανοδική ρύθμιση του CD38 αυξάνει σημαντικά την απελευθέρωση κυστιδίων που περιέχουν μιτοχόνδρια υπό συνθήκες invitro και in vivo [145]. Τα μιτοχόνδρια που προέρχονται από αστροκύτταρα συγχωνεύονται με τα νευρωνικά μιτοχόνδρια που βρίσκονται στην περιοχή του μισού και ενισχύουν την επιβίωση των νευρώνων. Αναμενόμενα, η μείωση του CD38 σε ένα μοντέλο ισχαιμίας επηρέασε αρνητικά τα μέτρα έκβασης, υποστηρίζοντας την παρατήρηση ότι η μεσολαβούμενη από αστροκύτταρα μιτοχονδριακή απελευθέρωση προκαλείται από τη σηματοδότηση CD38 στον εγκέφαλο.

Υπάρχει σημαντικό ενδιαφέρον για το εάν ένας παρόμοιος μηχανισμός επιβίωσης ή η έλλειψή του συμβάλλει σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Χρησιμοποιώντας πρωτεύοντα νευρικά κύτταρα και νευρικά κύτταρα που προέρχονται από ανθρώπινα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (hPSCs), παρουσιάστηκε μια δυναμική μεταφορά μιτοχονδρίων από αστροκύτταρα και νευρικά κύτταρα σε αστροκύτταρα μέσω σηματοδότησης CD38/cADPR και με τη συμμετοχή Miro1 και Miro2. Η εισαγωγή μεταλλάξεων καυτών κηλίδων που σχετίζονται με τη νόσο Alexander (AxD) στο γονίδιο GFAP των hPSCs βλάπτει τη μιτοχονδριακή μεταφορά μεταξύ νευρικών κυττάρων και αστροκυττάρων και αποκάλυψε ότι οι σχετιζόμενες με το AxD μεταλλάξεις στο γονίδιο GFAP διέκοψαν τη μεταφορά αστροκυττάρων μιτοχονδρίων, παρέχοντας έναν πιθανό παθογόνο μηχανισμό [44] στο AxD1.

Είναι ενδιαφέρον ότι το Miro1, καθώς και το Miro2, έπαιξαν ρόλο στη μιτοχονδριακή μεταφορά, κάτι που φαίνεται εύλογο λαμβάνοντας υπόψη τη συμμετοχή των δύο GTPase στην ενδοκυτταρική μιτοχονδριακή μεταφορά και διακίνηση [147, 148]. Η δυνατότητα του Miro1 να ρυθμίζει τη μιτοχονδριακή μεταφορά από μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα στα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών και στα καρδιομυοκύτταρα έχει αποδειχθεί προηγουμένως [149, 150].

Είναι ενδιαφέρον ότι τόσο το Miro1 όσο και το Miro2 έχουν δύο τομείς σύνδεσης EF-handCa2+-[147, 151]. παραμένει προς διερεύνηση εάν συνομιλούν με το σήμα CD38/cADPR. Ο προσδιορισμός του εάν η μιτοχονδριακή μεταφορά μεταξύ των αστροκυττάρων και από τα νευρωνικά κύτταρα στα αστροκύτταρα λαμβάνει χώρα επίσης in vivo, και η αποκάλυψη λεπτομερέστερων κυτταρικών λειτουργιών της μεταφοράς, απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση.

Τα αστροκύτταρα μιτοχόνδρια ως θεραπευτικός στόχος για νευρωνικές ασθένειες

Οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν τα μιτοχόνδρια για διάφορες εγκεφαλικές βλάβες και νευροεκφυλιστικές ασθένειες που χρησιμοποιούν αντιοξειδωτικά, αναστολείς mtPTP, αποζεύκτες και εναλλακτικά καύσιμα αποτελούν μακροχρόνιο ενδιαφέρον.

Συμβατικά, η πλειονότητα αυτών των ερευνών έχει πραγματοποιηθεί με σκοπό τη διάσωση των νευρωνικών μιτοχονδρίων. Ωστόσο, η αστροκυτταμιτοχονδριακή δυσλειτουργία μπορεί να έχει πιο εκτεταμένες επιδράσεις με βάση τον ρόλο, τη λειτουργία και τη θέση των αστροκυττάρων σε διάφορες δομές του εγκεφάλου, προκαλώντας εκτεταμένη απορρύθμιση του Ca{0}}, φλεγμονώδεις αποκρίσεις και δυσρρύθμιση γλουταμινικού λόγω στέρησης ενέργειας.

Η θεραπεία των μιτοχονδρίων στα αστροκύτταρα μπορεί να ωφελήσει άμεσα την επιβίωση των νευρώνων λόγω της αλληλεξάρτησης νευρώνων-αστροκυττάρων. Η ανάπτυξη μεθόδων με ειδικό για κύτταρα και οργανίδια τρόπο είναι μια πρόκληση. Έχουν αναπτυχθεί αρκετές προσεγγίσεις όπως ανασυνδυασμένοι ιικοί φορείς, νανοσωματίδια ή εξειδικευμένα πεπτίδια[88, 152-156]. Χρησιμοποιώντας αυτές τις προσεγγίσεις, έχουν συλλεχθεί στοιχεία για τη διατήρηση των νευρώνων που στοχεύουν τα μιτοχόνδρια αστροκυττάρων σε διάφορα μοντέλα ασθενειών όπως οξείες φλοιώδεις βλάβες [157] -Νόσος Alzheimer που εκφράζει αμυλοειδές [87, 88, 158, 159], χρόνιος πόνος [160], τραυματισμό [161] και τραυματισμό του ΚΝΣ [89, 162].

Με βάση αυτά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, περαιτέρω μελέτες που αποτελούνται από ένα κοκτέιλ αντιοξειδωτικών, διαμορφωτών mtPTP και υποστρωμάτων εναλλακτικής ενέργειας μαζί με ενεργοποιητές CD38 μπορούν να δοκιμαστούν για να καθοριστεί η θεραπευτική αξία της διατήρησης μιτοχονδρίων αστροκυττάρων σε διάφορα μοντέλα εγκεφαλικής βλάβης. Απομόνωση λειτουργικών και υγιών μιτοχονδρίων από ενδογενή εξωγενείς πηγές για μεταμόσχευση στο σημείο του τραυματισμού έχει γίνει ένα άλλο θέμα ενδιαφέροντος.

Τα πρωτότυπα εμπνευσμένα δεδομένα προέρχονται από το καρδιακό πεδίο, καθώς οι παιδιατρικοί ασθενείς με συγγενή μυοκαρδιακή νόσο κατά τη μεταμόσχευση μιτοχονδρίων του θωρακικού μυός έχουν δείξει στιγμιαία βελτίωση σε κλινικές δοκιμές [163]. Παρόμοιες μελέτες που διερευνούν ασθένειες που σχετίζονται με το ΚΝΣ δεν έχουν ακόμη διεξαχθεί. Ωστόσο, οι ενθαρρυντικές παρατηρήσεις από διάφορες μελέτες σε ζώα[145, 164-167] παρέχουν μια συναρπαστική λογική, όπως η μελέτη που δείχνει ότι η έγχυση απομονωμένων μιτοχονδρίων σε γλοιώματα ζωντανών ποντικών ενεργοποιεί μια μεταβολική αλλαγή από τη γλυκόλυση σε αερόβια αναπνοή, η οποία συσχετίζεται με μειωμένη ανάπτυξη όγκου [168 ].

Σε ένα μοντέλο εγκεφαλικού επεισοδίου ποντικού, τα μεταμοσχευμένα μιτοχόνδρια παραλήφθηκαν από νευρωνικά κύτταρα και τα αστροκύτταρα στην περιοχή της πενόουμπρας φάνηκε να παρέχουν μιτοχόνδρια στους νευρώνες. Ως αποτέλεσμα, ο νευρωνικός θάνατος μειώθηκε, ο οποίος συσχετίστηκε με βελτιωμένη κινητική και νευρολογική λειτουργία[145]. Η μιτοχονδριακή παροχή συμπληρωμένη με PEP1, έναν πεπτιδικό φορέα στη δέσμη του μέσου-προεγκεφάλου ενός μοντέλου αρουραίου Parkinson, γλίτωσε τους νευρώνες στη μέλαινα ουσία και βελτίωσε την κινητική λειτουργία [169]. Αντίθετα, η παράδοση βιώσιμων μιτοχονδρίων σε ζώα με τραυματισμό του νωτιαίου μυελού διατήρησε την ενεργητικότητα αλλά απέτυχε να εξοικονομήσει ιστό ή να βελτιώσει τη λειτουργική αποκατάσταση [166].

Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν απόδειξη της αρχής f ότι τα μιτοχόνδρια είναι οργανίδια που μπορούν να μεταφερθούν από το ένα όργανο στο άλλο και να αναλάβουν τον ρόλο της απόδοσης που απαιτείται από τον ιστό-λήπτη. Επιπλέον, μπορεί να ανταλλάσσεται και να μεταφέρεται μεταξύ διαφορετικών κυττάρων για να υποστηρίξει τη λειτουργία και την επιβίωση. Ποια είναι τα σήματα που διαφοροποιούν μεταξύ του δότη και του λήπτη δεν είναι επί του παρόντος γνωστά.

Συνοπτικά, υπάρχουν αρκετοί σημαντικοί λόγοι για τους οποίους είναι σημαντικό να διερευνηθεί η αστροκυτταμιτοχόνδρια ως θεραπευτικός στόχος. Πρώτον, μπροστά σε έναν οξύ τραυματισμό όπως το εγκεφαλικό επεισόδιο, οι νευρώνες είναι οι πρώτοι που πεθαίνουν. Ως εκ τούτου, το παράθυρο ευκαιρίας για την προστασία των νευροναλμιτοχονδρίων είναι πολύ στενό από κλινική άποψη. Δεύτερον, τα αστροκύτταρα επιβιώνουν από οξύ τραυματισμό. Ως εκ τούτου, η διατήρηση της ευεργετικής τους φύσης παρέχει διαρκή προστασία εκτός από τη μειωμένη εμφάνιση τραυματισμών.

Τρίτον, επειδή τα αστροκύτταρα ενσωματώνονται σε πολλές λειτουργικές μονάδες και αλληλεπιδρούν με τις περισσότερες κυτταρικές και ανατομικές δομές, τα προστατευτικά μέτρα θα δράσουν σε πλήθος στοιχείων εκτός από τους νευρώνες. Τέλος, μπορούν να εφαρμοστούν διαφορετικά προστατευτικά μέτρα ειδικά για την πορεία της παθολογίας της νόσου καθώς η ανάγκη για πρόληψη και προστασία προχωρά στις φάσεις αναγέννησης και ανάκτησης.

For more information:1950477648nn@gmail.com