Ο ρόλος των Th17 Cells/IL-17A σε AD, PD, ALS and the Strategic Therapy Targeting on IL-17A Part 1

Περίληψη

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες είναι μια ομάδα διαταραχών που χαρακτηρίζονται από προοδευτική απώλεια ορισμένων πληθυσμών νευρώνων, η οποία τελικά οδηγεί σε δυσλειτουργία. Αυτές οι ασθένειες περιλαμβάνουν τη νόσο του Alzheimer (AD), τη νόσο του Parkinson (PD) και την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS).

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες είναι μια δημοφιλής τάση. Καθώς οι άνθρωποι γερνούν, όλο και περισσότεροι άνθρωποι αρχίζουν να δίνουν προσοχή στον αντίκτυπο της νόσου στη μνήμη. Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες είναι ένας τύπος ασθένειας που χαρακτηρίζεται από τον θάνατο νευρώνων, ο οποίος προκαλεί απώλεια λειτουργίας μέρους του εγκεφάλου. Η επιδείνωση αυτής της ασθένειας θα επηρεάσει άμεσα την ανθρώπινη γνωστική ικανότητα, θα καταστρέψει τις κοινωνικές σχέσεις και θα προκαλέσει απότομη πτώση της ποιότητας ζωής.

Ωστόσο, έχουμε ακόμα την ευκαιρία να προλάβουμε ή να ανακουφίσουμε αυτή την ασθένεια. Ένας από τους πιο αποτελεσματικούς τρόπους είναι η τακτική άσκηση της καρδιάς και του αναπνευστικού συστήματος για την ενίσχυση της ροής του οξυγόνου και την αύξηση της ροής του αίματος. Επιπλέον, η υγιεινή διατροφή και ο επαρκής ύπνος είναι επίσης απαραίτητα. Η διατήρηση της υγείας θα είναι ένας από τους καλύτερους τρόπους για την πρόληψη νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Επιπλέον, μπορούμε να ασκήσουμε τον εγκέφαλό μας μαθαίνοντας και σκεπτόμενοι συνεχώς για να τον κρατάμε ενεργό και να αποτρέπουμε τον εκφυλισμό. Μπορούμε επίσης να συμμετέχουμε σε κοινωνικές δραστηριότητες, να ταξιδέψουμε, να μάθουμε νέες γλώσσες ή δεξιότητες και άλλες δραστηριότητες για την τόνωση του εγκεφάλου και την αύξηση της μνήμης. Μερικές φορές, η μνήμη μπορεί επίσης να ενισχυθεί μέσω της εκπαίδευσης μνήμης, όπως η αύξηση της ικανότητας μνήμης μας με την επανειλημμένη παρουσίαση πληροφοριών και την παρατήρησή τους στην καθημερινή μας ζωή, τη συνεχή ανάκλησή τους κ.λπ.

Αν και οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες αναπτύσσονται γρήγορα, μπορούμε να τις ελέγξουμε σε μεγάλο βαθμό. Αντίθετα, θα πρέπει να επικεντρωθούμε στο πώς να ενισχύσουμε τη γνωστική ικανότητα και τη μνήμη μας για να διασφαλίσουμε ότι η ζωή μας είναι καλύτερη και πιο ικανοποιητική. Επομένως, πρέπει να προσέχουμε τη σωματική και εγκεφαλική μας υγεία, να προλαμβάνουμε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και να ανακτούμε τη μνήμη μας στους ηλικιωμένους μέσω ενεργού τρόπου ζωής και υγιεινής διατροφής, σωστής άσκησης και μάθησης. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche μπορεί επίσης να ρυθμίσει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών, όπως η αύξηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης και αυξητικών παραγόντων, που είναι πολύ σημαντικοί για τη μνήμη και τη μάθηση. Επιπλέον, το Cistanche μπορεί επίσης να βελτιώσει τη ροή του αίματος και να προωθήσει την παροχή οξυγόνου, η οποία μπορεί να εξασφαλίσει ότι ο εγκέφαλος αποκτά επαρκή διατροφή και ενέργεια, βελτιώνοντας έτσι τη ζωτικότητα και την αντοχή του εγκεφάλου.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η απορρύθμιση του ανοσοποιητικού μονοπατιού είναι ένα από τα κοινά χαρακτηριστικά του νευροεκφυλισμού. Πρόσφατα, υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για τον ειδικό ρόλο των Τ βοηθητικών κυττάρων Th 17 και της ιντερλευκίνης-17A(IL-17A), της πιο σημαντικής κυτοκίνης των κυττάρων Th 17, στην παθογένεση του κεντρικού νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) νευροεκφυλιστικών νοσημάτων.

Στην παρούσα μελέτη, συνοψίσαμε τις τρέχουσες γνώσεις σχετικά με τη λειτουργία του Th17/IL-17A, τη φυσιολογία του Th17/IL-17A στις ασθένειες και τη συμβολή του Th17/IL-17 A σε AD, PD και ALS.
Ενημερώνουμε επίσης τα ευρήματα σχετικά με τα φάρμακα που στοχεύουν την IL-17Α ως δυνητικά ανοσοτροποποιητικούς θεραπευτικούς παράγοντες για νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Αν και ο συγκεκριμένος μηχανισμός του Th17/IL-17A σε αυτήν την ομάδα ασθενειών είναι ακόμα αμφιλεγόμενος, η αποκάλυψη των μοριακών οδών του Th17/IL-17A στον νευροεκφυλισμό επιτρέπει τον εντοπισμό κατάλληλων στόχων για τη ρύθμιση αυτών των κυτταρικών διεργασιών. Θεραπευτικά που στοχεύουν την IL-17Α μπορεί να αντιπροσωπεύουν δυνητικά νέα φάρμακα κατά του νευροεκφυλισμού.

Λέξεις-κλειδιά: TH17, IL-17A, νόσος Alzheimer, νόσος Parkinson, Αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, Στοχευμένη θεραπεία.

Φόντο

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες είναι μια ομάδα διαταραχών που χαρακτηρίζονται από προοδευτική απώλεια ορισμένων πληθυσμών νευρώνων, η οποία τελικά οδηγεί σε δυσλειτουργία. Αυτές οι ασθένειες περιλαμβάνουν τη νόσο του Alzheimer (AD), τη νόσο του Parkinson (PD) και την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS).

Επί του παρόντος, η θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών είναι ακόμα πολύ δύσκολη, επομένως είναι πολύ σημαντικό να κατανοήσουμε τον παθοφυσιολογικό μηχανισμό των νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες χαρακτηρίζονται από επιλεκτική ευαισθησία ορισμένων νευρικών κυττάρων, διαφορετική συσσώρευση πρωτεϊνών και μη φυσιολογικές ανοσολογικές αποκρίσεις[1]. Η παθογένεση του νευροεκφυλισμού είναι η από κοινού δράση πολλών παραγόντων και η νευροφλεγμονή θεωρείται μέρος της αιτίας του νευροεκφυλισμού.

Η νευροφλεγμονή χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών μεσολαβητών ή κυτοκινών στο παρέγχυμα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) [2]. Πρόσφατα, υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον για τον ειδικό ρόλο των Τ-βοηθών 17 (TH17) κυττάρων και της ιντερλευκίνης-17A (IL-17A), της πιο σημαντικής κυτοκίνης των κυττάρων Τ 17, στην παθογένεση των ΚΝΣ νευροεκφυλιστικών νοσημάτων.

Μελέτες έχουν δείξει ότι το IL-17Α δρα σε πολλαπλά μόνιμα κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος, ενισχύει τη νευροφλεγμονώδη απόκριση και παίζει παθογόνο ρόλο σε μια ποικιλία νευροεκφυλιστικών ασθενειών [3].

Ωστόσο, ο ρόλος του TH17/IL-17A στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες εξακολουθεί να είναι ασαφής και αντιφατικός. Ως εκ τούτου, συνοψίσαμε τις τρέχουσες γνώσεις σχετικά με τη λειτουργία του T17/IL-17A, τη φυσιολογία του T17/IL{{ 5}}Οι ασθένειες και η συμβολή του T17/IL-17A σε AD, PD και ALS. Ενημερώνουμε επίσης τα ευρήματα σχετικά με τα φάρμακα που στοχεύουν την IL-17Α ως δυνητικά ανοσοτροποποιητικούς θεραπευτικούς παράγοντες για νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Βιολογία των κυττάρων Th17 και IL-17A

Τα κύτταρα Τ17 αναγνωρίστηκαν το 2005 ως μια ξεχωριστή σειρά Τ βοηθητικών (Τ) κυττάρων CD4+ [4, 5]. Η διαφοροποίηση των Τ17 κυττάρων απαιτεί διέγερση με ορισμένες κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένων των IL-6, IL-23, IL-1 , αυξητικού παράγοντα μετασχηματισμού (TGF-) και IL-21 [6- 14].

Αυτές οι κυτοκίνες μπορούν να ενεργοποιήσουν τον άξονα JAK-STAT3 και να αυξήσουν την έκφραση των μεταγραφικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των ρητινοϊκών ορφανών υποδοχέων (ROR) t και ROR [15-19].

Τα κύτταρα Τ17 θα επιτύχουν το παθογόνο δυναμικό υπό τη διέγερση από τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-6, IL-23 και IL-1, ενώ η κυτοκίνη TGF- οδηγεί την ανάπτυξη προστατευτικών Τ17 κυττάρων επάγοντας την παραγωγή του αντι -φλεγμονώδης κυτοκίνη IL-10 [19-21].

Η IL-21 διεγείρει την επέκταση των κυττάρων Τ17 σε έναν αυτόκρινο βρόχο [22]. Το IL-17A, που αρχικά ονομαζόταν κυτταροτοξικό αντιγόνο Τ-λεμφοκυττάρων (CTLA)-8και κλωνοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1993, είναι η υπογραφή κυτοκίνης των κυττάρων Τ17 [23] και περιγράφηκε ως μεταγραφολόγιο RNA σε έναν ιό έρπητα Γονίδιο Saimiri.

Το 1995 αναφέρθηκε για πρώτη φορά ο υποδοχέας δέσμευσης IL-17- [24, 25]. Εκτός από τα κύτταρα Τ17, άλλες μεταβλητές πηγές παράγουν επίσης IL-17Α, συμπεριλαμβανομένου δΤ, υποδοχέα Τ-κυττάρων (TCR){{7 }} naturalT17, φυσικός δολοφόνος Τ (NKT), έμφυτα λεμφοκύτταρα ομάδας 3 (ILC3), κύτταρα Paneth, μακροφάγα και μικρογλοία στο ΚΝΣ [26-29].

Η λειτουργία των κυττάρων Th17 και της IL-17A

Πρώτον, τα κύτταρα Τ17 μπορούν να ενεργοποιήσουν προφλεγμονώδη σήματα κινδύνου, να στρατολογήσουν και να ενεργοποιήσουν κοκκιοκύτταρα ουδετερόφιλων, να ρυθμίσουν προς τα πάνω την έκφραση αντιμικροβιακών παραγόντων και να προάγουν την κάθαρση των εξωκυτταρικών βακτηρίων και μυκήτων[30, 31].

Η IL-17Α έχει μια σημαντική ικανότητα να επάγει την έκφραση χημειοκινών και κυτοκινών [3]. Οι χημειοκίνες, συμπεριλαμβανομένου του υποκαταστάτη μοτίβου CXC 1 (CXCL1), CXCL2 και CXCL8 μπορούν να προσελκύσουν μυελοειδή κύτταρα σε μολυσμένους ή τραυματισμένους ιστούς [32].

Οι κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) και της IL-6, μπορούν να προάγουν την έμφυτη φλεγμονή που προκαλείται από μυελοειδή [33]. Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και τα αντιμικροβιακά πεπτίδια ρυθμίζονται προς τα πάνω για να έχουν μια συνεργιστική επίδραση στον περιορισμό της υπερανάπτυξης των μυκήτων [34, 35]. Για παράδειγμα, σε υγιές δέρμα, η IL{8}}Παράγεται μια παραγωγή από την κοινή μικροχλωρίδα που παρέχει αντιμυκητιακή προστασία [23].

Όταν ο επιθηλιακός φραγμός του δέρματος καταστρέφεται από τραυματισμό, η IL-17A μπορεί να προάγει τον πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων και την κάθαρση των παθογόνων παραγόντων [36].

Στο έντερο, η παραγωγή IL-17Η παραγωγή καθοδηγείται από τη μικροχλωρίδα από το τοπικό επιθήλιο για να παρέχει αντιμικροβιακή λειτουργία και μπορεί να βοηθήσει στον έλεγχο της δυσβίωσης και στη διατήρηση της ομοιοστατικής ισορροπίας στο έντερο [37, 38]. Στο laminapropria του λεπτού εντέρου, τα κύτταρα T17 μπορούν να μεσολαβήσουν στην προστασία έναντι παθογόνων μικροοργανισμών.

Στον εγκέφαλο ασθενών με AD, το είδος Malassezia, ένας από τους πιο συνηθισμένους μύκητες που ανιχνεύονται μπορεί να οδηγήσει σε νευροφλεγμονή ενεργοποιώντας την ανοσολογική απόκριση T17 [39].

Δεύτερον, τα κύτταρα T17 και η IL-17Α είναι κυρίως προφλεγμονώδη και θεωρείται ότι σχετίζονται με διάφορες αυτοάνοσες ασθένειες, όπως η ψωρίαση, η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (AS), η ρευματοειδής αρθρίτιδα (RA), ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SLE) και της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (IBD) [40].

Στην ψωρίαση, η παθογόνος φλεγμονή προήχθη από τη μη ρυθμισμένη σηματοδότηση της IL-17. Τα κύτταρα Τ17 μπορούσαν να διεισδύσουν στις ψωριασικές δερματικές βλάβες και η αναστολή της IL-17A ήταν μια αποτελεσματική θεραπεία για την ψωρίαση [41].

Στο AS, τα κύτταρα T17 και η IL-17A συμβάλλουν στην παθογόνο φλεγμονή και είναι αποτελεσματική η χρήση αντι-IL-17Μονοκλωνικού αντισώματος για τη θεραπεία της ΑΣ [42]. Σε ασθενείς με ΡΑ, IL{{5 }}Το Α ήταν παρόν στις θέσεις της φλεγμονώδους αρθρίτιδας και βρέθηκαν υψηλότεροι αριθμοί IL-17+CD{4+ Τ κυττάρων στο περιφερικό αίμα, αλλά η αποτελεσματικότητα του brodalumab, ενός ανθρώπινου αντι-IL-17 Ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, στη θεραπεία της ΡΑ ήταν αρνητικό [40, 43,44].

Σε ασθενείς με ΣΕΛ, εντοπίστηκαν αυξημένα επίπεδα IL-23, IL-21 και IL-17, τα οποία συσχετίστηκαν με την επέκταση των Τ17 κυττάρων [40, 45]. Σε ασθενείς με IBD, αναφέρθηκαν υψηλά επίπεδα IL{-17 και IL-21 στον ορό[40, 46].

Τρίτον, ο ρόλος των κυττάρων Τ17 και της IL-17A υποδεικνύεται στην παθογένεση των αυτοάνοσων διαταραχών του ΚΝΣ. Η σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος του ΚΝΣ και το πιο χαρακτηριστικό ζωικό μοντέλο της ΣΚΠ είναι η πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (ΕΑΕ), που χρησιμοποιείται για τη διερεύνηση της παθογένεσης της ΣΚΠ. Τα κύτταρα Τ17 είναι ένας από τους βασικούς παράγοντες στη ΣΚΠ και την ΕΑΕ και η ΣΚΠ επισημάνθηκε ως αυτοάνοση νόσος που προκαλείται κυρίως από την IL-17- [47].

Σε ασθενείς με MS, η έκφραση της IL-17A και T17-σχετιζόμενης με το μεταγραφικό IL-6 αυξήθηκε στις απομυελινωμένες πλάκες [48] και η γονιδιακή έκφραση της IL-17 κατέταξε την υψηλότερο στο ΚΝΣ κατά τη νεκροψία [48]. Ο ορός του επιπέδου IL-17 ήταν υψηλότερος σε ασθενείς με ΣΚΠ με υποτροπές και υφέσεις [49], με συσχέτιση με τη δραστηριότητα της νόσου [50]. Η αναλογία των κυττάρων Τ17 στον ορό αυξήθηκε κατά τη διάρκεια των υποτροπών [51, 52].

Στο εγκεφαλικό υγρό (ΕΝΥ), το επίπεδο IL-17Α ήταν αυξημένο σε ασθενείς με υποτροπές και υφέσεις, με συσχέτιση με το επίπεδο της δυσλειτουργίας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) ​​[53].

Το μοντέλο ποντικιού EAE έδειξε ότι τα κύτταρα Τ17 μπορούσαν να διεισδύσουν στον εγκέφαλο [54] και η IL-17θα μπορούσε να διαταράξει το BBB [55]. Στο κυτταρικό μοντέλο, τα κύτταρα Τ17 αποδείχθηκε ότι διασχίζουν το ΒΒΒ και η παρουσία των κυττάρων Τ17 στις βλάβες του ΚΝΣ σχετιζόταν με ενισχυμένη νευροφλεγμονή [56].

Τα κύτταρα Τ17 συμβάλλουν στη διάσπαση του BBB [57], προάγουν την ενεργοποίηση αστροκυττάρων και μικρογλοίων εντός του ΚΝΣ και ενισχύουν τη νευροφλεγμονή στην ΕΑΕ στοχεύοντας τα μόνιμα νευρογλοιακά κύτταρα [58, 59].

Μελέτες έχουν δείξει ότι η εξουδετέρωση της IL-17 θα μπορούσε να μειώσει την εξέλιξη της ΕΑΕ ανακουφίζοντας τη δημιουργία παθογόνων κυτοκινών [60] και η σοβαρότητα της ΕΑΕ θα μπορούσε να βελτιωθεί σε ποντίκια με έλλειψη IL-17- [61-63]. Η μελέτη φάσης ΙΙ της σεκουκινουμάμπης έδειξε ότι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που εξουδετερώνει την IL-17Α μπορεί να είναι αποτελεσματικό στη μείωση της δραστηριότητας αλλοιώσεων MRI στη ΣΚΠ [64].

Κύτταρα Th17 και IL-17A σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες

Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες χαρακτηρίζονται από αυτή την εκλεκτική ευπάθεια ορισμένων νευρωνικών κυττάρων, ποικίλη συσσώρευση πρωτεϊνών και μη φυσιολογικές ανοσολογικές αποκρίσεις[1].

Μελέτες έχουν δείξει ότι η IL-17A παίζει ένα παθογονικρόλι σε αρκετές νευροεκφυλιστικές ασθένειες [3].

Όσον αφορά τη συμβολή των κυττάρων Τ17 και της IL-17A στη νόσο του Αλτσχάιμερ (AD), τη νόσο του Πάρκινσον (PD) και την αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση (ALS), ανακτήσαμε συστηματικά και αξιολογήσαμε κριτικά τη διαθέσιμη βιβλιογραφία, με στόχο να παράσχουμε μια περίληψη για την αποσαφήνιση των πιθανά οφέλη από τη στόχευση T17/IL-17 για την ανάπτυξη νέων θεραπειών για αυτούς τους ασθενείς (Εικ. 1).

Συνολικά ανακτήθηκαν 146 αναφορές με τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: "TH17", "IL-17", "νόσος του Πάρκινσον", "PD", "Νόσος Alzheimer", "AD", "Amyotrophiclateral sclerosis", "ALS ", "νευροεκφυλιστικές ασθένειες". Τέλος, εξετάστηκαν έξι μελέτες [65–70] για στοχευμένη θεραπεία για την IL-17 (Πίνακας 1).

Th17 κύτταρα και IL-17A στο AD

Η ΝΑ είναι η πιο κοινή νευροεκφυλιστική νόσος, η οποία συμβάλλει έως και το 70% όλων των περιπτώσεων άνοιας και έχει αθεώρητα αυξανόμενο επιπολασμό μετά την ηλικία των 65 ετών.

Παθολογικά, η AD χαρακτηρίζεται από την εναπόθεση εξωκυτταρικών γεροντικών πλακών που αποτελούνται από αμυλοειδές (Α) και ενδοκυτταρικά νευροϊνιδικά κουβάρια, που προκύπτουν από τη συσσώρευση υπερφωσφορυλιωμένης ταυ. Μέχρι στιγμής, δεν έχει υπάρξει σαφής IL-17Μια μεταβολή σε ασθενείς με AD.

Ορισμένες μελέτες διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα IL-17A στον ορό, τον εγκέφαλο και το ΕΝΥ ασθενών με AD ήταν αυξημένα, αλλά άλλες μελέτες ανέφεραν μειωμένα επίπεδα IL-17Α σε ασθενείς με AD.

Τα αντικρουόμενα αποτελέσματα μπορεί να οφείλονται στην έλλειψη βαθμολογίας κλινικής άνοιας [71], αλλά μια πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε αρνητική συσχέτιση μεταξύ της εξέλιξης της νόσου της AD και του επιπέδου IL{2}}A του ΕΝΥ [72].

Ωστόσο, μελέτες έδειξαν ότι τα επίπεδα IL{0}} στο πλάσμα θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως βιοδείκτης στο πλάσμα για τη διάκριση των ασθενών με AD από τα γνωστικά υγιή άτομα [73] και οι συγκεντρώσεις IL-17 του ΕΝΥ θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τον προσδιορισμό του μετωποκροταφικού λοβιακού εκφυλισμού (FTD) με παθολογία ταυ [74].

Τα ενεργοποιημένα κύτταρα Τ17 στο ΚΝΣ θα μπορούσαν να παράγουν παθογόνες κυτοκίνες IL-17A, να στρατολογούν ουδετερόφιλα, να αυξάνουν τον καταρράκτη της φλεγμονής και να προάγουν τη νευροφλεγμονή και τον νευροεκφυλισμό της AD [75, 76].

Οι γενετικές παραλλαγές θεωρούνται ότι είναι σημαντικός υποψήφιος για την πρόκληση AD μέσω της ανοδικής ρύθμισης της IL-17A [77]. Αυξανόμενα στοιχεία έδειξαν ότι η IL-17 έπαιξε ρόλο στον νευρωνικό εκφυλισμό της AD. Οι μηχανισμοί περιελάμβαναν την αλληλεπίδραση Α, την ενεργοποίηση της μικρογλοίας, τη διαταραχή του ΒΒΒ, τη συστηματική νευροφλεγμονή κ.λπ. [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com