Ο ρόλος των Th17 Cells/IL-17A σε AD, PD, ALS και τη στρατηγική θεραπεία που στοχεύει στην IL-17A Part 2

Αλληλεπίδραση με τον Α

Τα αδιάλυτα πεπτίδια Α θα μπορούσαν να προάγουν την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου και αζώτου, με αποτέλεσμα τη διέγερση των κυττάρων T17 και την παραγωγή IL-17 [75, 78]. Μια προηγούμενη μελέτη ανέπτυξε κύτταρα A-αντιδραστικά T17 Tef και τα μετέφερε θετικά σε αμυλοειδές Πρόδρομη πρωτεΐνη/πρεσενιλίνη1 (APP/PS1) διαγονιδιακά ποντίκια AD. το αποτέλεσμα έδειξε ότι τα Α-ειδικά κύτταρα T17 Tefs παίζουν ρόλο ως δράστες της νόσου [79].

Το αντιδραστικό οξυγόνο και το άζωτο είναι δύο σημαντικές ουσίες στο σώμα μας που μπορούν να επηρεάσουν τη μνήμη μας. Αν και αυτές οι δύο ουσίες είναι εύκολα παρεξηγημένες ως επιβλαβείς ουσίες, έχουν πολλά οφέλη για τον οργανισμό μας.

Το αντιδραστικό οξυγόνο είναι μια χημική ουσία στο σώμα μας που μπορεί να αποτρέψει την καταστροφή των κυττάρων μέσω αντιδράσεων οξείδωσης. Αν και η υπερβολική παραγωγή αντιδραστικού οξυγόνου μπορεί να έχει ορισμένες αρνητικές επιπτώσεις στο σώμα μας, μια μέτρια ποσότητα αντιδραστικού οξυγόνου μπορεί επίσης να διεγείρει τον μεταβολισμό των εγκεφαλικών κυττάρων και να βελτιώσει τη μνήμη των ανθρώπων.

Το άζωτο είναι μια άλλη σημαντική ουσία στο σώμα μας, η οποία βρίσκεται κυρίως στα λαχανικά, τα φρούτα και το κρέας. Μελέτες έχουν δείξει ότι το άζωτο έχει καλή προστατευτική επίδραση στη λειτουργία του ήπατος και των νεφρών του ανθρώπινου σώματος και μπορεί να βελτιώσει τη μνήμη των ανθρώπων.

Επομένως, εάν θέλουμε να βελτιώσουμε τη μνήμη μας, πρέπει να δώσουμε προσοχή στη διατήρηση μιας μέτριας πρόσληψης αντιδραστικού οξυγόνου και αζώτου. Μπορούμε να βελτιώσουμε τη μνήμη μας τρώγοντας μερικές τροφές πλούσιες σε άζωτο, όπως φύκια, πράσινο τσάι, φρέσκο ​​γάλα και αυγά. Ταυτόχρονα, η μέτρια άσκηση και η προσαρμογή του χρόνου εργασίας και ανάπαυσης μπορούν επίσης να τονώσουν τον μεταβολισμό των εγκεφαλικών κυττάρων και να βελτιώσουν τη μνήμη των ανθρώπων.

Συνοπτικά, το αντιδραστικό οξυγόνο και το άζωτο έχουν μεγάλη επίδραση στη μνήμη των ανθρώπων. Εάν μπορούμε να δώσουμε προσοχή στη διατήρηση μιας μέτριας πρόσληψης και να διατηρήσουμε καλές συνήθειες ζωής, θα μπορέσουμε να έχουμε ένα πιο υγιές σώμα και καλύτερη μνήμη. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη επειδή το Cistanche είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η επίδραση του Cistanche προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με πολλούς τρόπους.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Στο μοντέλο αρουραίου που δημιουργήθηκε με ένεση Α, το επίπεδο IL-17 αυξήθηκε τόσο στην κυκλοφορία όσο και στο ΕΝΥ και συσχετίστηκε επίσης με την έκπτωση της γνωστικής λειτουργίας, υποδεικνύοντας ότι η ισορροπία T17/Tregs διαταράχθηκε στην AD [80].

Ομοίως, η ενδοπεριτοναϊκή έγχυση λιποπολυσακχαρίτη (LPS) σε διαγονιδιακά ποντίκια (Tg2576), που υπερπαράγει το ανθρώπινο Α και αναπτύσσει πλάκες, αύξησε τις οκτακυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένης της IL-17A [81].

Σε ένα μοντέλο ποντικού AD, τα συσσωματώματα Α φάνηκε ότι μεσολαβούν στη στρατολόγηση ουδετερόφιλων στο ΚΝΣ. Οι επιδράσεις της IL-17A στην παθογένεση της AD σχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με την έλξη των ουδετερόφιλων και τη διέγερση της λειτουργίας των ουδετερόφιλων [82].

Τα ουδετερόφιλα βρέθηκαν να υπάρχουν σε περιοχές με εναποθέσεις Α και αυτή η εξαγγείωση θα μπορούσε να οδηγήσει σε ενίσχυση της εισόδου ουδετερόφιλων στο ΚΝΣ και στην παραγωγή IL{0}}[3]. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η IL-17A έπαιξε ρόλο στην προώθηση της νευρωνικής αυτοφαγίας και στην πρόκληση νευροεκφυλισμού [83].

Μια προηγούμενη μελέτη εξέτασε το θεραπευτικό αποτέλεσμα της σαλιδροζίδης (SAL), μιας ένωσης φαινυλοπροπανοειδούς γλυκοσίδης που προέρχεται από βότανα, στο επιταχυνόμενο στη γήρανση στέλεχος 8 (SAMP8) ποντικού, το οποίο είναι ένα αξιόπιστο και σταθερό μοντέλο ποντικού του στελέχους AD, ένα αξιόπιστο και σταθερό μοντέλο ποντικού του μ.Χ.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το SAL μείωσε τα επίπεδα IL-17A στην περιφερική κυκλοφορία και ανακούφισε την εξαρτώμενη από τον ιππόκαμπο εξασθένηση της μνήμης [84].

Ενεργοποίηση μικρογλοίας

Αποδείχθηκε ότι η έκθεση της μικρογλοίας στην IL-17A οδήγησε σε ενεργοποίηση και αυξημένη παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών [65]. In vitro, η μελέτη έδειξε επίσης ότι η εξαρτώμενη από το TLR ενεργοποίηση της μικρογλοίας θα μπορούσε να πολώσει δ Τ κύτταρα προς νευροτοξικά IL-17+ δΤ κύτταρα [85].

Τα περιοδοντικά βακτήρια αποδείχθηκε ότι μπορούν να προκαλέσουν έκφραση -42συσσώρευσης και IL-17 στον φλοιό. Η έκφραση της IL-17στη μικρογλοία συσχετίστηκε αρνητικά με τον λανθάνοντα χρόνο του τεστ μνήμης και συσχετίστηκε θετικά με τη συσσώρευση Α -42 [86].

Διακοπή BBB

Το IL-17A θα μπορούσε να διαταράξει την ακεραιότητα του BBB μειώνοντας τα μόρια BBB tightjunctions (TJ) και διαταράσσοντας την ισορροπία οξειδωτικού-αντιοξειδωτικού [61, 62].

Τα ενδοθηλιακά κύτταρα του BBB θα μπορούσαν να εκφράσουν τους υποδοχείς IL-17A και η δέσμευση του IL-17Α στους υποδοχείς θα μπορούσε να προκαλέσει τη διακοπή της TJ [63] και να μειώσει την έκφραση των μορίων TJ [62].

Ο αποκλεισμός του L-17A θα μπορούσε να μειώσει τη διαταραχή του BBB και να αναστρέψει τη μείωση των μορίων TJ [64]. Οι Zhang et al. κατασκεύασαν ένα μοντέλο AD αρουραίου με ενδορραχιαία ένεση πεπτιδίου Α -42 και βρήκαν ότι τα κύτταρα Τ17 εισήλθαν στο ΚΝΣ με τη διαταραχή του BBB και τα επίπεδα IL-17 και ROR t αυξήθηκαν στο ιππόκαμπος, ΕΝΥ και ορός [87].

Με τη διαταραχή της ακεραιότητας του BBB, περισσότερα ουδετερόφιλα και κύτταρα Τ17 θα μεταναστεύσουν στο παρέγχυμα του εγκεφάλου, οδηγώντας σε μεγαλύτερη παραγωγή IL-17και πιο σοβαρή νευρωνική δυσλειτουργία [75, 78].

Συστηματική νευροφλεγμονή

Σε ένα διαγονιδιακό μοντέλο AD ποντικού, η ενεργοποίηση των Tand B λεμφοκυττάρων ήταν αυξημένη [88] και αυτά τα λεμφοκύτταρα μπορούσαν να παράγουν υψηλά επίπεδα IL-2, παράγοντα διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων μακροφάγων (GM-CSF), παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-), και IL-17, που έδειξαν την πόλωση T17 [88].

Σε ασθενείς με AD, ο αριθμός των CD{0}} και CD8+ Τ λεμφοκυττάρων ήταν αυξημένος στο αγγειακό ενδοθήλιο και στο εγκεφαλικό παρέγχυμα [89].

Η παραγωγή της Τ17-σχετιζόμενης IL-21 κυτοκίνης αυξήθηκε και η έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα T17 ROR t ρυθμίστηκε προς τα πάνω σε ασυνήθιστα λεμφοκύτταρα που ελήφθησαν από ασθενείς με AD [90].

Σε ασθενείς με AD, τα κυκλοφορούντα CD8-IL-17Α+ιντερφερόνη-γ-κύτταρα (IFN-)-T17 βρέθηκαν να είναι αυξημένα, υποδεικνύοντας ότι το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα σχετίζεται με νευροπαθολογικές αλλαγές στην AD [91] . Σε ένα ζωικό μοντέλο, η έγχυση LPS σε αρσενικούς αρουραίους Sprague-Dawley (SD) αύξησε την έκφραση της IL-17 στον ορό και στον ιππόκαμπο [65].

Αναφέρθηκε ότι η ανεπαρκής ανοσολογική επιτήρηση στο έντερο[92] ή η αναπνευστική λοίμωξη [93] θα μπορούσαν να προκαλέσουν υψηλότερη παραγωγή IL17A στο ΚΝΣ, η οποία θα οδηγούσε σε εναπόθεση Α. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχουν αντίθετες αλληλουχίες γεγονότων, μια εναπόθεση και η ανεπαρκής κάθαρση του Α θα διεγείρουν τους υποδοχείς των εγγενών ανοσοκυττάρων, θα προάγουν την παραγωγή IL-17 και θα προκαλέσουν παθογένεση AD.

Σε ένα διπλό διαγονιδιακό ποντίκι APΔE9 με υπερπαραγωγή Α, αποκαλύφθηκε υψηλότερη συχνότητα CD4+ IL-17a και Τ κυττάρων που εκκρίνουν IFN στον εγκέφαλο, υποδεικνύοντας ότι η διήθηση των Τ-κυττάρων μπορεί να σχετίζεται με τη νευροφλεγμονώδη κατάσταση το μ.Χ. [94].

Σε ασθενείς με AD, η πρόοδος της γνωστικής εξασθένησης βρέθηκε να σχετίζεται με τα κύτταρα T17 και τη φωσφατάση που σχετίζεται με το μονοπάτι της N-τερματικής κινάσης c-Jun (JNK) (JKAP), τα οποία διαδραματίζουν βασικό ρόλο στη ρύθμιση της φλεγμονής και των ανοσολογικών αποκρίσεων. Τα κύτταρα JKAP και Τ17 ήταν απορυθμισμένα και αλληλοσυσχετίστηκαν στην AD [95]. Ορισμένες ενώσεις από φυτά θα μπορούσαν να μειώσουν τη σχετιζόμενη νευροφλεγμονή στην AD.

Για παράδειγμα, η όξινη α-γλυκοσιδάση (GAA), ένα είδος τριτερπενοειδούς τύπου λανοστανίου που απομονώθηκε από το Ganoderma lucidum, βρέθηκε ότι έχει ανακουφιστική νευροφλεγμονώδη επίδραση στην AD micevia που ρυθμίζει την ανισορροπία του άξονα T17/Tregs [96].

Το OMT, ένα αλκαλοειδές συστατικό που εξάγεται από τη ρίζα του Sophora flavescent Ait, θα μπορούσε να μειώσει το επίπεδο των προφλεγμονωδών κυτοκινών συμπεριλαμβανομένων των IL-6, IL-1 , TNF- και IL-17A σε ποντικούς AD [ 97].

Οι καβαλακτόνες, που εξάγονται από το ρίζωμα και τις ρίζες του kava, θα μπορούσαν να μειώσουν τη μικρογλίωση, την αστρογλοίωση και την έκκριση των προφλεγμονωδών κυτοκινών TNF- και IL-17A και να μετριάσουν τη μακροπρόθεσμη μείωση της μνήμης των ποντικών APP/Psen1 [98].

Στρατηγική θεραπεία που στοχεύει την IL-17A

Σε ένα μοντέλο ποντικού AD, η χορήγηση αντι-IL-17Ααντισώματος για τον αποκλεισμό της IL-17Μια γενιά θα μπορούσε να μειώσει τη νευροφλεγμονή που προκαλείται από μια ένεση -42, να μειώσει τον νευρωνικό νευροεκφυλισμό και να βελτιώσει τη γνωστική εξασθένηση των ποντικών [66].

Σε αρσενικούς αρουραίους SD που ενέθηκαν ενδοπεριτοναϊκά με LPS, η χρήση αντισωμάτων εξουδετέρωσης της IL-17Α ανέστειλε την έκφραση της APP και του ενζύμου διάσπασης του βήτασιτου APP 1 (BACE1) και εμπόδισε την έκφραση του TNF-, IL-6, και φλεγμονώδεις πρωτεΐνες, που υποδεικνύουν το ρόλο του anti-IL-17Μια στρατηγική στη θεραπεία της νευροφλεγμονής που προκαλείται από ενδοτοξαιμία και της γνωστικής δυσλειτουργίας [65].

Anti-IL-17Α αντισώματα θα μπορούσαν επίσης να παρεμβαίνουν στη διήθηση ουδετερόφιλων στο CNS και να αναστέλλουν την εξέλιξη της AD [99]. Προτάθηκε ότι ένα επιθυμητό εμβόλιο AD θα πρέπει να είναι αποτελεσματικό στην αναστολή των T17/IL-17Μια ανοσολογική απόκριση στην εναπόθεση A με στόχο τον περιορισμό της νευροφλεγμονής στον νευροεκφυλισμό [100].

Μια συστημική ανασκόπηση ανέφερε ότι κανένα από τα τρέχοντα φάρμακα AD δεν έχει σχεδιαστεί ειδικά για να στοχεύει τη δυσρυθμισμένη ισορροπία στον άξονα T17/Treg, υποδεικνύοντας ότι οι μελλοντικές θεραπευτικές προσεγγίσεις θα πρέπει να εξετάζουν συγκεκριμένα την αναστολή της CD4+ T17 στην AD [101].

Ωστόσο, ο προστατευτικός ρόλος της IL-17A υποδείχθηκε επίσης σε ένα ζωικό μοντέλο της AD και η υπερέκφραση της IL-17A ενδοκρανιακά θα μπορούσε να μειώσει την εγκεφαλική αμυλοειδική αγγειοπάθεια, να βελτιώσει το μεταβολισμό της γλυκόζης, να μειώσει τα επίπεδα του διαλυτού Α στον ιππόκαμπο και το ΕΝΥ. ανακουφίζει από το άγχος και βελτιώνει τα μαθησιακά ελλείμματα [102]. Επιπλέον, σε ποντίκια με ένεση ICR με IL-17 θα μπορούσαν να βελτιώσουν τη χωρική μάθηση, υποδεικνύοντας έναν περίπλοκο ρόλο της IL-17 στη ρύθμιση της νευρογένεσης των ενηλίκων [103].

Αυτά τα προαναφερθέντα ευρήματα υποδεικνύουν ότι ο ρόλος του IL-17A στην AD είναι περίπλοκος, μπορεί να αλλάξει από προστατευτικό σε παθογόνο ρόλο ανάλογα με την κατάσταση της νόσου.

Th17 κύτταρα και IL-17A σε PD

Η PD είναι η δεύτερη πιο συχνή νευροεκφυλιστική νόσος μετά την AD, που χαρακτηρίζεται από τον προοδευτικό εκφυλισμό των ντοπαμινεργικών (DA) νευρώνων εντός του substantianigra pars compacta (SNpc) στον μεσεγκέφαλο, το σχηματισμό σωμάτων Lewy με συγκεντρωτικά ενδοκυτταρικά εγκλείσματα α-συνουκλεΐνης και την παρουσία της νευροφλεγμονής [104-109].

Στην PD, τα κύτταρα Τ17 αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας επιφανειακούς δείκτες ή ενδοκυτταρική χρώση IL-17. Οι πρώτοι βρήκαν παρόμοια ή ακόμη και μειωμένα κύτταρα Τ17 σε ασθενείς με PD [110-112], ενώ οι δεύτεροι ανέφεραν αυξημένα κύτταρα Τ17 σε ασθενείς με PD ή καμία διαφορά στα κύτταρα Τ17 μεταξύ ασθενών με PD και υγιών ατόμων [67, 113-116]. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα διαφορετικών μελετών σχετικά με τη συχνότητα της Τ17 μεταξύ ασθενών με PD και ελέγχου ήταν αντιφατικά, αλλά οι δημοσιευμένες μελέτες ανέφεραν με συνέπεια αυξημένη συχνότητα κυττάρων που παράγουν IL σε ασθενείς με PD [117].

Ωστόσο, ορισμένες μελέτες ανέφεραν μειωμένα επίπεδα πλάσματος της IL-17A σε ασθενείς με PD [118, 119].

Αλληλεπίδραση με α-συνουκλεΐνη

Σε ένα μοντέλο PD με μεταβατικό πόρο μιτοχονδριακής διαπερατότητας (MPTP), η διέγερση των κυττάρων Τ17 με συνουκλεΐνη θα μπορούσε να προκαλέσει θάνατο νευρωνικών κυττάρων στη μέλαινα ουσία (SN) [119].

Οι Liu et al. χρησιμοποιημένη γλυκοπρωτεΐνη του ιού της λύσσας (RVG) τροποποιημένο με πεπτίδιο εξώσωμα (EXO)κουρκουμίνη/φαινυλοβορονικό οξύ-πολυ(2-(διμεθυλαμινο)ακρυλικός αιθυλεστέρας) νανοσωματίδιο/μικρό παρεμβαλλόμενο RNA που στοχεύει SNCA (REXO-C/ANP/S), a νανο-καθαριστής για την εκκαθάριση -συνουκλεΐνη συσσωματώνεται σε νευρώνες, ως πλατφόρμα για τη θεραπεία της PD, και βρήκαν ότι το REXO-C/ANP/Scould επιτυγχάνει εκκαθάριση της ανοσολογικής ενεργοποίησης αναστέλλοντας το T17 και ενισχύοντας το Treg για τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ποντίκια με PD [120].

Συμμετοχή περιφερικών ανοσοκυττάρων

Η συμμετοχή των περιφερικών ανοσοκυττάρων [121] αναφέρθηκε σε ασθενείς με PD [122].

Μια προηγούμενη μελέτη βρήκε ότι η ανεπάρκεια του υποδοχέα ντοπαμίνης 2 (DRD2) σε παγκόσμιο ή ειδικό για τα CD{0}} κύτταρα Τ (DRD2) θα μπορούσε να επιδεινώσει τον επαγόμενο από MPTP ντοπαμινεργικό νευροεκφυλισμό και την αποπόλωση των CD{5}} Τ-κυττάρων προς προφλεγμονώδεις φαινοτύπους T17, υποδεικνύοντας ότι η DRD2 εκφράζεται στα CD{10}} Τ κύτταρα είναι προστατευτικά έναντι της νευροφλεγμονής και η ανάπτυξη μιας θεραπευτικής στρατηγικής διέγερσης της DRD2 μπορεί να είναι πολλά υποσχόμενη για τη βελτίωση της Τ17-φλεγμονώδους απόκρισης στην PD [123].

Οι αναλύσεις in vitro έδειξαν περίπου τριπλάσια αύξηση στη συχνότητα των κυττάρων Τ17, έναν φαινότυπο που προτιμάται από τη σηματοδότηση DRD3-, in ex vivo ενεργοποιημένα CD4+ Τ κύτταρα που ελήφθησαν από ασθενείς με PD, υποδεικνύοντας ότι η σηματοδότηση DRD3- στα λεμφοκύτταρα παίζει σημαντικό ρόλο στην ευνοϊκή ανάπτυξη της PD και ο εκλεκτικός ανταγωνισμός DRD στα λεμφοκύτταρα CD4+ Τ μπορεί να ασκήσει θεραπευτική επίδραση στην PD [124].

Η βιταμίνη D αναφέρθηκε ότι αναστέλλει την παραγωγή IL-17 και IFN- και προάγει τη διαφοροποίηση και τη λειτουργία του Treg τόσο στα Τ κύτταρα τρωκτικών όσο και στα ανθρώπινα [125-127].

Τα οφέλη που προκαλούνται από τη βιταμίνη D στην PD μπορεί εν μέρει να εξαρτώνται από τις ανοσολογικές της επιδράσεις στα T17 και Tregcells [117], αλλά χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να επαληθευτεί η ακριβής συμβολή της βιταμίνης D στη ρύθμιση της T17 και της Treg στην PD.

Νευροτοξικές επιδράσεις

Σε κυτταρικά μοντέλα PD, η συν-καλλιέργεια κυττάρων Τ17 με νευρώνες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με MPTP θα μπορούσε να επιδεινώσει τον θάνατο των νευρωνικών κυττάρων [68, 128].

Sommer et al. είχε δείξει ότι τα κύτταρα Τ17 που ελήφθησαν από ασθενείς με PD προκάλεσαν νευρωνικό θάνατο στον μεσεγκέφαλο, υποδεικνύοντας τη νευροτοξική επίδραση των κυττάρων Τ17 στην PD [67], και αυτή η νευροτοξικότητα των κυττάρων Τ17 οφείλεται σε IL που προέρχεται από Τ κύτταρα-17, ρυθμισμένη προς τα πάνω IL{{6 }}R, ενεργοποίηση κατάντη πυρηνικού παράγοντα-κάπα-Β (NFκB), καθώς και αντιγόνο που σχετίζεται με λεμφοκυτταρική λειτουργία-1/μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης-1(LFA{12}}/ICAM-1) σύστημα [67, 119].

Επιπλέον, η διάσωση του νευρωνικού θανάτου που προκαλείται από T17-θα μπορούσε να επιτευχθεί με αποκλεισμό του ICAM-1 και του IL-17R ή με τον αποκλεισμό του LFA-1 και του IL-17 στο T17 κύτταρα με αντισώματα αντι-IL-17, μας κατευθύνει προς νέους πιθανούς ανοσοθεραπευτικούς στόχους για την PD [67, 119].

For more information:1950477648nn@gmail.com