Ο ρόλος της παρέμβασης στον τρόπο ζωής, εκτός από τα φάρμακα, για τη διαβητική νεφρική νόσο με σαρκοπενική παχυσαρκία

Περίληψη:Διαβητική νεφρική νόσοείναι η κύρια αιτία τηςνεφρική νόσο τελικού σταδίουσε αναπτυσσόμενες και ανεπτυγμένες χώρες. Ο αυξανόμενος επιπολασμός και οι κλινικές προκλήσεις της σαρκοπενικής παχυσαρκίας έχουν συσχετιστεί με την αδυναμία και την αναπηρία της διαβητικής νεφρικής νόσου. Έχει αναφερθεί ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη, η χρόνια φλεγμονή, το ενισχυμένο οξειδωτικό στρες και η λιποτοξικότητα συμβάλλουν στην παθοφυσιολογία της απώλειας μυών και στη συσσώρευση σπλαχνικού λίπους. Η σαρκοπενική παχυσαρκία, η οποία διαγιγνώσκεται με απορρόφηση ακτίνων Χ διπλής ενέργειας, σχετίζεται με χειρότερα αποτελέσματα στη νεφρική νόσο. Τα αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι η τήρηση υγιεινών τρόπων ζωής, συμπεριλαμβανομένης της δίαιτας χαμηλής σε πρωτεΐνες, του κατάλληλου ελέγχου των υδατανθράκων, των συμπληρωμάτων βιταμίνης D και της τακτικής σωματικής άσκησης, έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την κλινική πρόγνωση. Με βάση τον υψηλότερο κίνδυνο μείωσης της νεφρικής λειτουργίας που σχετίζεται με τη σαρκοπενική παχυσαρκία, έχει οδηγήσει στη διερεύνηση και διερεύνηση της παθοφυσιολογίας, των κλινικών πτυχών και των νέων προσεγγίσεων σε αυτά τα αμφιλεγόμενα ζητήματα στην καθημερινή πρακτική.

ΕΝΑ ΝΕΟ ΒΟΤΑΝΟ ΓΙΑ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΠΑΘΗΣΗΣ

Λέξεις-κλειδιά:σαρκοπενική παχυσαρκία; μυϊκή μάζα? λίπος μάζα? διαβήτης; χρόνια νεφρική νόσο? απορρόφηση ακτίνων Χ διπλής ενέργειας

1. Εισαγωγή

Οεπιπολασμός της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου(ESRD) είναι έως και 10 φορές υψηλότερο σε άτομα με διαβήτη από ότι σε μη διαβητικά άτομα. Ο γλυκαιμικός έλεγχος συνεχίζει να επικεντρώνεται στη στόχευση της γλυκοαιμοσφαιρίνης (HbA1C) μεταξύ ατόμων με διαβήτη και χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) τις τελευταίες δεκαετίες [1]. Παρά τις εντατικές ιατρικές θεραπείες, παραμένει ένας σημαντικός υπολειπόμενος κίνδυνος εμφάνισης και εξέλιξης της διαβητικής νεφρικής νόσου. Η διαβητική νεφροπάθεια ξεκινά ως σπειραματική υπερδιήθηση με αυξημένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) και στη συνέχεια ο GFR αρχίζει να ομαλοποιείται για αρκετά χρόνια. Ως αποτέλεσμα προοδευτικών μεταβολικών και αιμοδυναμικών αλλαγών του σπειράματος, η νεφρική βλάβη χαρακτηρίζεται από μικρολευκωματινουρία (μεταξύ 30-300 mg/ημέρα) με την πάροδο του χρόνου. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα μέγιστα οφέλη του καλού γλυκαιμικού ελέγχου εμφανίζονται πριν από την έναρξη της μακρολευκωματινουρίας (μεγαλύτερη ή ίση με 300 mg/ημέρα), η οποία είναι αναπόφευκτη να εξελιχθεί σε νεφρική ανεπάρκεια [2]. Το νεφρωσικό σύνδρομο (μεγαλύτερο ή ίσο με 3 g/ημέρα), τα αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης ορού, η χαμηλή λευκωματίνη ορού, η υπερλιπιδαιμία, το οίδημα και η υπέρταση προηγούνται της ESRD, κατά μέσο όρο, κατά περίπου 3 έως 5 χρόνια, αλλά αυτός ο χρόνος είναι εξαιρετικά μεταβλητός [3 ]. Σύμφωνα με τη διαθέσιμη βάση δεδομένων του USRDS ESRD, η ποσοστιαία μεταβολή στη συχνότητα εμφάνισης της θεραπείας ESRD που αποδίδεται στον διαβήτη φαίνεται να είναι ισχυρότερη στην Ασία [4]. Η παθογένεση της διαβητικής νεφρικής νόσου (DKD) ξεκινά με αγγειακή ενδοθηλιακή βλάβη, πολλαπλασιασμό μεσαγγειακών κυττάρων και επέκταση μήτρας λόγω υπεργλυκαιμικής υπερδιήθησης, προχωρημένης γλυκοζυλίωσης της απελευθέρωσης πρωτεϊνών ιστών και κυτοκινών, π.χ. ιντερλευκίνης (IL)-1, IL-6, παράγοντας νέκρωσης όγκου- (TNF-), και αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού- (TGF-) [5].

Η παθολογική οζώδης σπειραματοσκλήρωση φαίνεται να συσχετίζεται με την επακόλουθη σωληναριακή ατροφία και διάμεση ίνωση. Επιπλέον, άλλοι αιμοδυναμικοί παράγοντες, όπως τα αγγειοσυσταλτικά, το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, η ενδοθηλίνη-1, τα αγγειοδιασταλτικά, η προστακυκλίνη (PGI2) και το μονοξείδιο του αζώτου, είναι υπεύθυνοι για το οξειδωτικό στρες και την υαλίνωση των προσαγωγών και απαγωγών αρτηριδίων καθώς και αρτηριοσκλήρωση. Η προχωρημένη νεφρική νόσος χαρακτηρίζεται από μεταβολική οξέωση, ανισορροπία ηλεκτρολυτών και ουραιμία κλινικά, τα οποία προάγουν την υπερβολική υποβάθμιση των πρωτεϊνών, την ανορεξία, την απώλεια μυών, το οίδημα και την απώλεια σωματικού βάρους. Για να αυξηθεί η συνειδητοποίηση των συννοσηρών καταβολικών/αναβολικών αλλοιώσεων της χρόνιας νόσου, είναι σημαντικό να εντοπιστούν τα κύρια παθοφυσιολογικά ζητήματα που δείχνουν τον τρόπο για την ελαχιστοποίηση της αναπηρίας και την επιβράδυνση των επιπλοκών και των συννοσηροτήτων. Οι μεταβολικές διαταραχές είναι συχνές σε διαβητικές νεφρικές παθήσεις, όπως χρόνια φλεγμονή, οξειδωτικό στρες, υποσιτισμός, σωματική αδράνεια, μυϊκή εξάντληση και υψηλό σωματικό λίπος. Δεδομένης της επερχόμενης γήρανσης και της αυξανόμενης καθιστικής συμπεριφοράς, η προοδευτική συσσώρευση λιπώδους ιστού και η εξασθένηση της ποσότητας και ποιότητας των μυών έχουν ενοχοποιηθεί ως αιτία και συνέπεια της αλλοιωμένης διάθεσης γλυκόζης, καθώς οι σκελετικοί μύες αντιπροσωπεύουν περισσότερο από το 80-90% της κάθαρσης γλυκόζης. κατά τη διάρκεια υπερινσουλιναιμίας-ευγλυκαιμικών σφιγκτήρων [6]. Έχει γίνει προφανές ότι ο ανθρώπινος σκελετικός μυς είναι ένα ενδοκρινικό όργανο, το οποίο μπορεί να εκκρίνει πολλές μυοκίνες για τη ρύθμιση των ενεργειών είτε αυτοκρινών, παρακρινών είτε ενδοκρινών. Με σχετικά χαμηλότερο μέσο δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) σε σύγκριση με εκείνους ευρωπαϊκής καταγωγής, οι Ανατολικοασιανοί έχουν μεγαλύτερη ποσότητα συνολικής μάζας σωματικού λίπους και αυξανόμενη τάση για σπλαχνική παχυσαρκία, η οποία αυξάνει τον μεταβολικό κίνδυνο [7]. Σε αυτό το άρθρο ανασκόπησης, εστιάζουμε στην έγκαιρη αναγνώριση των αρνητικών αλλαγών στη σύνθεση του σώματος στη διαβητική νεφροπάθεια και στη δημιουργία του κλινικού αλγόριθμου διάγνωσης και διαχείρισης.

2. Έγκαιρη ανίχνευση της σαρκοπενικής παχυσαρκίας στη διαβητική νεφρική νόσο

Η διαβητική νεφροπάθεια είναι ασυμπτωματική στα αρχικά της στάδια μετά την ανάπτυξη μικρολευκωματινουρίας. Η προοδευτική σωληναρισιακή διάμεση ίνωση έχει αποδειχθεί ότι συσχετίζεται με το μέγεθος της πρωτεϊνουρίας. Εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, η ίδια η φιλτραρισμένη με ούρα λευκωματίνη μπορεί να βλάψει τα εγγύς σωληναριακά κύτταρα με τη σύνθεση πρωτεΐνης που σχετίζεται με το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου (ER), π.χ. κασπάση-12 και τη συσσώρευση κακώς διπλωμένης πρωτεΐνης, π.χ. 78 (GRP78) και ρυθμιζόμενη με οξυγόνο πρωτεΐνη 150 (ORP150) [8]. Η κασπάση-12, με τη σειρά της, είναι υπεύθυνη για την απόπτωση των καλλιεργημένων επιθηλιακών κυττάρων του νεφρού (NRK{-52E) μέσω της πιθανής ρύθμισής της του φλεγμονώδους πρωτεΐνης 3 (NLRP3) του υποδοχέα που δεσμεύει νουκλεοτίδια με βόειο αλβουμίνη ορού [9]. Επιπλέον, η ανοδική ρύθμιση του φλεγμονώδους NLRP3 οδηγεί στην επεξεργασία της κασπάσης-1 και στην έκκριση των προφλεγμονωδών κυτοκινών ιντερλευκίνη (IL)-1 και IL-18 με διήθηση ουδετερόφιλων στους ιστούς των νεφρών του ποντικού μοντέλα [10]. Το ουραιμικό θειικό ινδοξύλιο συμβάλλει επίσης στο στρες ER και στην παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) σε καλλιεργημένα ανθρώπινα εγγύς σωληναριακά κύτταρα, που αποδεικνύεται από την αύξηση της ομόλογης πρωτεΐνης C/EBP (CHOP) στο Western blot [11]. Εκτός από τη μειωμένη GFR με την εξέλιξη της νόσου, η εμφανής πρωτεϊνουρία τόσο άμεσα όσο και έμμεσα αυξάνει τη βλάβη άλλων οργάνων. Μια συγχρονική μελέτη του γενικού πληθυσμού στην Ιαπωνία αποκάλυψε μια σημαντικά θετική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των συστατικών του μεταβολικού συνδρόμου και του αντίστοιχου επιπολασμού της μικρολευκωματινουρίας (p < 0,001) [12]. Στην πραγματικότητα, η μελέτη Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) έδειξε ότι ένα αυξημένο τεταρτημόριο λευκωματουρίας σχετίζεται εξαιρετικά με καρδιαγγειακή νόσο και θνησιμότητα από κάθε αιτία, ανεξάρτητα από τους παραδοσιακούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 [13]. Επιπλέον, η μειωμένη κάθαρση της ινσουλίνης ή του φαρμάκου που μειώνει τη γλυκόζη μπορεί να οδηγήσει σε δυσάρεστη υπογλυκαιμία και σχετιζόμενη με τη μετφορμίνη γαλακτική οξέωση σε προχωρημένη ΧΝΝ per se. Η έγκαιρη ανίχνευση και παρέμβαση της νεφρικής νόσου στον διαβήτη, τις επιπλοκές και τις συννοσηρότητες μπορεί να επιβραδυνθεί αποτελεσματικά.

Ο αυξημένος καταβολισμός των μυϊκών πρωτεϊνών και η σχετιζόμενη με την παχυσαρκία μείωση της αδιπονεκτίνης είναι επίσης κοινά μεταξύ των αδύναμων ατόμων με προοδευτική διαβητική νεφρική νόσο. Η συνύπαρξη σαρκοπενίας και παχυσαρκίας έχει εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο μεταβολικών ανωμαλιών, υπεργλυκαιμίας και χρόνιας φλεγμονής. Fukuda et al. ανέφερε ότι το eGFR προκάλεσε σημαντικά μείωση άνω του 30% σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 και σαρκοπενική παχυσαρκία, η οποία αξιολογήθηκε με απορρόφηση ακτίνων Χ διπλής ενέργειας (DXA), σε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης [14]. Στην Εθνική Έρευνα Εξέτασης Υγείας και Διατροφής (NHANES), υπήρξε υποεκτίμηση της παχυσαρκίας από το ΔΜΣ (41% παχύσαρκοι) σε σύγκριση με το DXA (71% παχύσαρκοι) σε ενήλικες συμμετέχοντες με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) 15–29 mL. /min ανά 1,73 m2 [15].

Various pathophysiological changes link metabolic abnormalities and muscle deficits. Increased insulin resistance, free fatty acid, inflammatory cytokines, advanced glycosylated end-products (AGE), and decreased mitochondrial oxidative capacity-related lipid accumulation are associated with subsequent kidney disease. Following glucose intolerance and diabetes, insulin resistance plays a relevant role in impaired glucose transport by reduced insulin receptor tyrosine kinase activity, diminished glucose mitochondrial oxidative phosphorylation for generating adenosine triphosphate (ATP), and reduced glycogen synthase [16]. It is also well-established that insulin is a potent inhibitor of lipolysis from adipocytes. The chronic elevation of plasma fatty acid concentrations a markedly causative role in the insulin resistance of skeletal muscle and results in lipotoxicity in the kidney, heart, and other organs, which leads to inflammation, cellular dysfunction, and death [17]. Adiposity may be a potential risk factor for the development of kidney disease due to upregulated renal plasma flow, intraglomerular pressure, and renin-angiotensin-aldosterone system activity. The accumulation of AGEs has been identified in muscle atrophy and poor regenerative capacity in mouse and human myoblasts. AGEs reduced myotube diameters in vitro in a dose = dependent manner [18]. Hyperglycemia is also correlated with increased inflammatory markers, including tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin (IL)-6, and C-reactive protein (CRP). TNF-α has been shown to impair insulin signals in peripheral tissues. It is well known that elevated serum TNF-α and leptin in type 2 DM are associated with obesity. On the contrary, IL-6 has been reported to cause muscle atrophy. In a longitudinal prospective aging study in Amsterdam in the elderly population, it was shown that high serum IL-6 (>5 pg/mL) and CRP (>Τα επίπεδα 6,1 mmgmL εμπλέκονταν σε δύο έως τρεις φορές μεγαλύτερο κίνδυνο απώλειας μυϊκής δύναμης [19]. Υπάρχουν νέες διερευνήσεις παραγόντων φλεγμονής που σηματοδοτούν την αδυναμία και προβλέπουν επιπλοκές σε διαβητικά άτομα, όπως η αναλογία ουδετερόφιλων προς λεμφοκύτταρα (NLR) και η αναλογία αιμοπεταλίων προς λεμφοκύτταρα (PLR). Μια αναδρομική μελέτη έδειξε ότι η NLR και η PLR συσχετίζονται θετικά με τις αγγειακές βλάβες των κάτω άκρων στο διαβήτη με διαθέσιμα δεδομένα αστραγάλου-βραχιονίου δείκτη και ανώτερη προγνωστική ικανότητα που επιτυγχάνεται με την PLR [20]. Επιπλέον, διαφορετικά επίπεδα NLR και PLR έχουν ουσιαστικές επιρροές στην επιβίωση των ευπαθών ασθενών με αιμοκάθαρση συντήρησης [21].

3. Διάγνωση Σαρκοπενίας Παχυσαρκία

Η σαρκοπενία μόλις αναφέρθηκε ως απώλεια σκελετικής μυϊκής μάζας και δύναμης που και οι δύο συγκεντρώνονται σε όλη τη διάρκεια της ζωής και οδηγούν σε δυσκολία στις καθημερινές δραστηριότητες. Στη ΧΝΝ, η σαρκοπενία δεν είναι απλώς μια αλλαγή που σχετίζεται με την ηλικία. εμφανίζεται ως αποτέλεσμα του αρνητικού καθαρού ισοζυγίου πρωτεϊνών από τη νόσο επίσης, ειδικά από την ίδια τη συνεδρία αιμοκάθαρσης, είτε αιμοκάθαρση είτε περιτοναϊκή κάθαρση. Οι Foley et al. έχουν επαληθεύσει τη συσχέτιση μεταξύ του αυξημένου επιπολασμού της σαρκοπενίας και του μειωμένου ρυθμού σπειραματικής διήθησης με βάση τις μετρήσεις βιοεμπέδησης σε ενήλικες που κατοικούν στην κοινότητα [22]. Παραδοσιακά, η απώλεια μυών είναι συχνή σε άτομα με χαμηλότερο eGFR και υψηλό ΔΜΣ μπορεί να είναι προστατευτική σε ασθενείς με ΧΝΝ. Από αυτή την άποψη, μια ακριβής κατανόηση του τρόπου μέτρησης της σύστασης του σώματος πέρα ​​από τον ΔΜΣ επηρεάζει τις μεταβλητές έκβασης μιας διατροφικής διαταραχής που είναι γνωστή ως σπατάλη ενέργειας πρωτεΐνης στη ΧΝΝ. Το DXA είναι ένα καλά καθορισμένο εργαλείο για την ακριβή ταξινόμηση της σαρκοπενίας και της παχυσαρκίας με χαμηλή δέσμη ακτίνων Χ για μη επεμβατική αξιολόγηση της μυϊκής ποσότητας και της λιπώδους μάζας. Η ενημερωμένη Ευρωπαϊκή Ομάδα Εργασίας για τη Σαρκοπενία στους Ηλικιωμένους (EWGSOP2, έκδοση 2019) υιοθέτησε τη σκωληκοειδική μυϊκή μάζα (ASM)/ύψος2 με βάση το DXA, με σημεία αποκοπής για τους άνδρες<7.0 kg/m2 and females <5.5 kg/m2 to define sarcopenia [23]. Applying the EWGSOP2 diagnostic criteria, reduced chair stand capacity (time to perform five repeated chair stands >15 s), δοκιμή ταχύτητας βάδισης Μικρότερη ή ίση με 0,8 m/s ή μειωμένη δύναμη λαβής (<16 kg for women and <27 kg for men) are advised as indicators of severe sarcopenia.