Ο ρόλος της μικροχλωρίδας του εντέρου στη γήρανση και στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση: Πληροφορίες από το μοντέλο Drosophila Μέρος 2

Ο επιγενετικός μηχανισμός συμβάλλει επίσης στο ρόλο της μικροχλωρίδας στη γήρανση [31]. Οι επιγενετικές τροποποιήσεις περιέχουν μεθυλίωση DNA, τροποποίηση ιστόνης (ακετυλίωση και μεθυλίωση) και μη κωδικοποιητικά RNA.

Τα τελευταία χρόνια, όλο και περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει στενή σχέση μεταξύ των επιγενετικών μηχανισμών και της μνήμης.

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί αναφέρονται στον γενετικό μηχανισμό με τον οποίο η κατάσταση έκφρασης των γονιδίων μεταβιβάζεται στα κύτταρα απογόνων μέσω χημικών δεικτών, όπως η μεθυλίωση και η τροποποίηση ιστόνης, χωρίς αλλαγή της ίδιας της αλληλουχίας του DNA. Η μελέτη των επιγενετικών μηχανισμών έχει θέσει τα θεμέλια για την κατανόηση πολλών ανθρώπινων ασθενειών και διαφόρων συμπεριφορικών εκδηλώσεων, μία από τις οποίες είναι η μνήμη.

Η μνήμη είναι μια από τις απαραίτητες ικανότητες στην καθημερινή μας ζωή, την οποία αποκτούμε μέσω της μάθησης και της συσσώρευσης εμπειριών. Η μνήμη των ανθρώπων και των ζώων μπορεί να επηρεαστεί από επιγενετικούς μηχανισμούς. Για παράδειγμα, η μάθηση, η μνήμη, η σύνδεση, η συναισθηματική απόκριση και άλλες γνωστικές διαδικασίες περιλαμβάνουν πολλούς διαφορετικούς τύπους διαδικασιών χημικής τροποποίησης.

Οι επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να αλλάξουν τη νευρική δραστηριότητα μεταξύ των περιοχών του εγκεφάλου ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα μεταγραφής γονιδίων, επηρεάζοντας έτσι τον σχηματισμό και την αποθήκευση της μνήμης. Μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένα ένζυμα μεθυλίωσης και τροποποίησης ιστόνης μπορούν να ρυθμίσουν την έκφραση των γονιδίων που σχετίζονται με τη μνήμη και τη μάθηση. Επομένως, η εις βάθος έρευνα για τους επιγενετικούς μηχανισμούς θα μας βοηθήσει να κατανοήσουμε καλύτερα τον σχηματισμό και τη διατήρηση της μνήμης.

Επιπλέον, κατά τη διαδικασία σχηματισμού και διατήρησης της μνήμης, ενισχύεται σημαντικά η συναπτική σύνδεση μεταξύ των νευρώνων. Οι επιγενετικοί μηχανισμοί μπορούν να προάγουν τη δημιουργία και τη σταθεροποίηση των συνάψεων μνήμης ρυθμίζοντας τη συναπτική λειτουργία. Η τοπική κατάσταση μεθυλίωσης των νευρώνων μπορεί επίσης να έχει βαθιά επίδραση στο εσωτερικό περιβάλλον, τη μάθηση και την εξέλιξη των πρώιμων ειδών.

Συνοπτικά, οι επιγενετικοί μηχανισμοί διαδραματίζουν ζωτικό ρόλο στη ρύθμιση του σχηματισμού και της διατήρησης της μνήμης, γεγονός που θα βοηθήσει στην παροχή νέων ευκαιριών για τη θεραπεία ασθενειών της μνήμης και στην καλύτερη προώθηση της μνήμης μας ώστε να επιτύχουμε μεγαλύτερες δυνατότητες. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη μας και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη μας επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φάρμακο με πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα διάφορα ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου με πολλούς τρόπους.

Κάντε κλικ στο Μάθετε 10 τρόπους για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η απομεθυλάση ιστόνης KDM5 είναι υπεύθυνη για την απομεθυλίωση της ιστόνης H3K4me3 και ρυθμίζει τη γονιδιακή έκφραση των μεταγραφικά ενεργών γονιδίων [32]. Η διαταραχή του KDM5 σε ολόκληρο το σώμα ή στο έντερο βλάπτει τον εντερικό επιθηλιακό φραγμό και μειώνει τον αριθμό των ειδών στη μικροχλωρίδα του εντέρου.

Οι μεταλλαγμένες μύγες KDM5 επιδεικνύουν πολύ μικρότερη διάρκεια ζωής [33]. Η μετάλλαξη KDM5 στο Drosophila αυξάνει το επίπεδο των Proteobacteria και μειώνει το επίπεδο των Firmicutes.

Σε επίπεδο τάξεων, τα Sphingomonadales, Enterobacteriales και Xanthomonadales είναι κυρίαρχα ενώ τα Lactobacillales, Bacteroidales και Bifidobacteriales είναι λιγότερο άφθονα στις μεταλλαγμένες μύγες KDM5.

Η αντιβιοτική θεραπεία ενισχύει ενώ η θεραπεία με προβιοτικά με L. plantarum L168 σώζει αυτούς τους φαινοτύπους. Ο προσδιορισμός της αλληλουχίας RNA αποκαλύπτει έναν κρίσιμο ρόλο του KDM5 στην ενεργοποίηση της οδού IMD και στην παραγωγή παραγόντων κατάντη, συμπεριλαμβανομένης της διπτερικίνης Α (DptA), της αττακίνης-Β (AttB) και της ισομορφής RE της πρωτεΐνης αναγνώρισης πεπτιδογλυκάνης LC (PGRP-LC-RE) [ 32].

Αυτές οι μελέτες αποδεικνύουν ότι η μικροχλωρίδα μπορεί να ρυθμιστεί και να συνεργαστεί με επιγενετικούς μηχανισμούς στη διαδικασία γήρανσης.

2.4. Αντιγήρανση Θεραπεία Στόχευση Μικροχλωρίδα σε Δροσόφιλα

Παράλληλα με την έρευνα για τους μοριακούς μηχανισμούς για τη μικροχλωρίδα στη γήρανση, οι επιστήμονες είναι αφοσιωμένοι στον εντοπισμό αντιγηραντικών φαρμάκων που στοχεύουν τη μικροχλωρίδα χρησιμοποιώντας το μοντέλο Drosophila (Πίνακας 1).

Ο ολιγοσακχαρίτης καραγενάνης (CAO), προερχόμενος από θαλάσσια κόκκινα φύκια, βελτίωσε αποτελεσματικά τη μακροζωία, τη συμπεριφορά κινητικότητας και τη γονιμότητα αυξάνοντας την ποικιλότητα της μικροχλωρίδας του εντέρου και την αφθονία του Commensalibacter στο αρσενικό Drosophila [34].

Ο ολιγοσακχαρίτης άγαρ (AOS) είναι ένα θαλάσσιο πρεβιοτικό που προάγει τη μακροζωία και την υγεία. Στο Drosophilamodel, το AOS όχι μόνο ενεργοποιεί σημαντικά τις οδούς IMD που σχετίζονται με το εντερικό ανοσοποιητικό σύστημα, αλλά αυξάνει επίσης τη διάρκεια ζωής και την αντίσταση στο οξειδωτικό στρες [35].

Το AOS μειώνει σημαντικά την ποικιλότητα της μικροχλωρίδας στην ηλικιωμένη Drosophila. Μεταξύ των κυρίαρχων μικροβίων στο έντερο, η αφθονία του Gluconobacter αυξάνεται από 28,99% σε 69,18%, ενώ ο Lactobacillus και το Acetobacter είναι πολύ χαμηλότερα.

Τα υδατικά εκχυλίσματα κάτω από τη γούνα (καστανά φύκια, Saccorhiza polyschides) θα μπορούσαν επίσης να αυξήσουν τον πλούτο των ειδών της μικροχλωρίδας και να παρατείνουν τη διάρκεια ζωής, ειδικά οι δίαιτες με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά και ξηρασία [36].

Τα υδρολύματα γλυκομαννάνης (GMH) προέρχονται από τη ρίζα του φυτού Amorphophallus konjac. Διαπιστώθηκε ότι το GMH παρατείνει τη διάρκεια ζωής και αυξάνει την αφθονία και όχι την ποικιλομορφία του εντερικού μικροβιώματος Drosophila [37].

Η ινουλίνη είναι ζυμώσιμη διαιτητική ίνα που περιέχεται σε φρούτα, λαχανικά και βότανα. Η ινουλίνη παρατείνει τη διάρκεια ζωής μόνο στις αρσενικές μύγες επηρεάζοντας τη μικροχλωρίδα του εντέρου. Οι Lactobacillaceae είναι κυρίαρχες στις αρσενικές μύγες στην τυπική δίαιτα, ενώ οι Streptococcaceae εμπλουτίζονται σε αρσενικά που τρέφονται με ενδονουλίνη [38].

Εκτός από τους σακχαρίτες, το ουρσολικό οξύ (UA), ένα φυσικό τριτερπενοειδή, είναι ευεργετικό για την ικανότητα αναρρίχησης και τη διάρκεια ζωής των αρσενικών στο Drosophila [39]. Η UA επηρέασε τη βακτηριακή σύνθεση και την πληθυσμιακή κατανομή της μικροχλωρίδας. Τα ακτινοβακτήρια είναι οι φυλές που επιδεικνύουν σημαντικές διαφορές στην αφθονία μετά τη λήψη συμπληρωμάτων UA.

Η βελτιωμένη διάρκεια ζωής και η κίνηση καταργούνται όταν το Drosophila μεγαλώνει σε αξονικές συνθήκες, επιβεβαιώνοντας ότι τα αντιγηραντικά αποτελέσματα του UA βασίζονται στη μικροχλωρίδα του εντέρου. Οι ίδιες παρατηρήσεις βρίσκονται επίσης για το λιθοχολικό οξύ (LCA), το δευτερογενές χολικό οξύ που παράγεται από τη μικροχλωρίδα του εντέρου από τα πρωτογενή χολικά οξέα. Τα αντιβιοτικά αναστέλλουν τις ευεργετικές τους επιδράσεις στην παράταση της διάρκειας ζωής [40].

«Ό,τι δεν σε σκοτώνει σε κάνει πιο δυνατό». Χαμηλές δόσεις θεραπείας οξειδωτικών στο προνυμφικό στάδιο, συμπεριλαμβανομένου του υδροϋπεροξειδίου του τριτ-βουτυλίου (tBH) και του paraquat, αυξάνουν τη διάρκεια ζωής του Drosophila [41]. Η μελέτη μηχανισμού αποκαλύπτει ότι μειώνουν το Α.

οξικό, Komagataeibacterhaptics και Acetobacteraceae παρά είδη Lactobacillus στο έντερο. Το G418, ένα αντιβιοτικό που στοχεύει το A. aceti και εμπλουτίζει το L. plantarum, προάγει επίσης τη μακροζωία.

Τα ευεργετικά αποτελέσματα θα μπορούσαν να μεταφερθούν περαιτέρω στην επόμενη γενιά. Περαιτέρω πειράματα δείχνουν ότι ο Α. Το οξικό ενεργοποιεί την οδό IMD και τη δυσλειτουργία του εντέρου κατά τη γήρανση, η οποία καταργείται με τη θεραπεία με tBDH.

Εκτός από τη χημική επεξεργασία, επηρεάζουν και φυσικοί παράγοντες όπως το ορατό φως. Θεραπεία με 12 ώρες ανοιχτό και 12 ώρες σκούρο με LED ειδικά για το χρώμα σε ένταση 600 lx και 100 lx, πράσινο φως (550 ± 68 nm) αντί για μπλε φως (457 ± 30 nm) ή κόκκινο φως (675 ± 75 nm) παρατείνει τη διάρκεια ζωής της Drosophila [42].

Η δοξυκυκλίνη (DOX), μια χημική ουσία που αναστέλλει το βακτηριακό φορτίο και την ποικιλομορφία, κατάργησε τις αντιγηραντικές επιδράσεις του πράσινου φωτός. Στο μέλλον, θα μπορούσε να αναπτυχθεί μη επεμβατική θεραπεία βασισμένη σε σωματική διέγερση και διαταραχές που σχετίζονται με τη γήρανση.

Αν και η έρευνα για την παρέμβαση κατά της γήρανσης προχωρά με ταχείς ρυθμούς, πρέπει να σημειωθεί ότι αρκετές μελέτες καταδεικνύουν μόνο μεταβολή της ποικιλότητας ή/και της αφθονίας της μικροβίωσης παράλληλα με την παράταση της διάρκειας ζωής μετά τη θεραπεία [34-38].

Πρέπει να διεξαχθούν περαιτέρω πειράματα με καλλιέργεια αξενικής, θεραπεία με αντιβιοτικά και επανεισαγωγή μικροβιακών πληθυσμών για να διευκρινιστεί εάν τα αντιγηραντικά αποτελέσματα αυτών των θεραπευτικών μεθόδων βασίζονται στη στόχευση της μικροχλωρίδας.

3. Gut Microbiota στο μοντέλο Drosophila AD

3.1. Μικροχλωρίδα σε Άνθρωπος AD

Η νόσος Alzheimer (AD) είναι η πιο διαδεδομένη αιτία άνοιας στον ηλικιωμένο πληθυσμό [43]. Τα παθολογικά χαρακτηριστικά της AD περιλαμβάνουν την αμυλοειδική πλάκα, την υπερφωσφορυλίωση της πρωτεΐνης tau και την απώλεια νευρώνων [44].

Το Tau είναι μια πρωτεΐνη που σχετίζεται με μικροσωληνίσκους και θα μπορούσε να υπερφωσφορυλιωθεί σε ασθενείς με AD, γεγονός που οδηγεί στη συσσώρευσή της σε μπερδέματα. Το αμυλοειδές (Α) προέρχεται από διαδοχική επεξεργασία της APP από το BACE και τις σεκρετάσες.

Η υπερπαραγωγή ή η ανεπαρκής κάθαρση του Α οδηγεί σε σχηματισμό γεροντικής πλάκας. Οι μεταλλάξεις του APP και του PS1/2 εντοπίζονται συνήθως στην πρώιμη έναρξη της οικογενούς νόσου Alzheimer (FAD). Ωστόσο, καθώς οι περισσότερες περιπτώσεις AD είναι σποραδικές και όψιμης έναρξης, η αιτιολογία εξακολουθεί να είναι άγνωστη.

Αναφέρεται ότι το 85% των ασθενών με άνοια έχουν αλλοιώσεις στη μικροχλωρίδα του εντέρου [45]. Η ποικιλομορφία της μικροχλωρίδας του εντέρου μειώνεται σημαντικά σε ασθενείς με AD [46].

Η αφθονία των Bacteroides, Lachnospiraceae, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes και Bifidobacterium μειώνεται ενώ το φορτίο των Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes αυξάνεται σημαντικά [46-49].

Μεταξύ αυτών, τα EscherichiaShigella, Odoribacter splanchnicus και Klebsiella pneumonia έχουν αποδειχθεί ότι σχετίζονται με φλεγμονώδεις καταστάσεις, ενώ το Butyrivibrio και το Eubacterium ασκούν αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα. Ο αυξημένος επιπολασμός των Bacteroides σχετίζεται με ήπια γνωστική διαταραχή (χωρίς CI)0.

Πολλά μοντέλα Drosophila έχουν καθιερωθεί για την αποσαφήνιση των υποκείμενων μηχανισμών για την AD, συμπεριλαμβανομένου του elav-Gal4. Μοντέλο UAS-BACE/UAS-APP, elav-Gal4; Το μοντέλο UASA 42 και το μοντέλο GMR-A 42, το οποίο διευκολύνει την έρευνα σχετικά με τη συμβολή της μικροχλωρίδας στην παθογένεση της AD.

3.2. elav-Gal4; Μοντέλο UAS-BACE/UAS-APP

Η σειρά elav-Gal4 εκφράζει παν-νευρονικά την πρωτεΐνη οδηγό Gal4 κάτω από τον προαγωγέα του γονιδίου elav. Όταν διασταυρώνονται με τη γραμμή UAS-BACE/UAS-APP, το F1 που προκύπτει πετάει με τον γονότυπο leave-Gal4. Το UAS-BACE/UAS-APP παράγει Α στον εγκέφαλο και επιδεικνύει φαινοτύπους νευροεκφυλισμού.

Το κεφίρ είναι ένα φυσικό προβιοτικό ρόφημα που αποτελείται από Lactobacillus kefiranofaciens (21,96%), Lactobacillus kefiri (0,2%), Acetobacter fabarum (0,17%), Lactococcus lactis (0). {8}}04%) και Rickettsiales (0,001%) [51].

Η AD που υποβλήθηκε σε θεραπεία με κεφίρ όπως τα Drosophilademonstrates βελτίωσε τη διάρκεια ζωής και την ικανότητα αναρρίχησης σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε θεραπεία με νερό ή γάλα. Η κατανομή υγρού-υγρού διαχωρίζει τους μεταβολίτες του Κεφίρ σε τέσσερα κλάσματα με αυξανόμενη πολικότητα: εξάνιο (Hex), διχλωρομεθάνιο (DCM), οξικό αιθυλεστέρα (EtOAc), και βουτανόλη (But-OH).

Όλα τα κλάσματα βελτιώνουν την ικανότητα αναρρίχησης και τις βλάβες που μοιάζουν με AD ενώ τα κλάσματα EtOAc (0,5 mg/mL) και ButOH (0,5 mg/mL) παρατείνουν τη διάρκεια ζωής της Drosophila που μοιάζει με AD.

Η ανάλυση GC-MS προσδιορίζει 117 ενώσεις που μοιράζονται όλα τα κλάσματα, συμπεριλαμβανομένων των λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας (SCFAs) που ρυθμίζονται προς τα κάτω σε AD Drosophila και ποντίκια. Το συνβιοτικό σκεύασμα θα μπορούσε να ληφθεί με συνδυασμό ενός προβιοτικού σκευάσματος (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) και Bifidobacteria longum spp.

infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) και με 0,5% TFLA (φυτικό εκχύλισμα πολυφαινόλης από το γαστρεντερικό τονωτικό Triphala) σε σκόνη [52].

Η συνβιοτική θεραπεία βελτιώνει τον νευροεκφυλισμό όπως μετράται από την επιβίωση, την κινητικότητα, τη συσσώρευση Α και τη δραστηριότητα των κεφαλών της ακετυλοχολινεστεράσης (ACh). Η μελέτη μηχανισμού αποκαλύπτει ότι η συνβιοτική θεραπεία μειώνει την έκφραση του πεπτιδίου που μοιάζει με ινσουλίνη Drosophila (dip)2, του dilp3 και του INR και ρυθμίζει προς τα πάνω τον μεταγραφικό παράγοντα dFOXO στη σηματοδότηση ινσουλίνης των μυγών AD.

Η ανοδική ρύθμιση των έμφυτων παραγόντων του ανοσοποιητικού παράγοντα διπλής οξειδάσης, IMD και IMD καθοδικών παραγόντων (ανοσομεσολαβητής τύπου κυτοκίνης Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) καταργείται στις μύγες AD με συνβιοτική σίτιση.

Η συνβιοτική θεραπεία μειώνει επίσης το επίπεδο των συνολικών οξειδωτικών και της υπεροξείδωσης των λιπιδίων (LPO) και διασώζει τη δραστηριότητα των συμπλεγμάτων ETC. Τα ευεργετικά αποτελέσματα της συνβιοτικής σίτισης βασίζονται στον PPAR όπως αποδεικνύεται από τη δισφαινόλη Α διγλυκιδυλαιθέρα (BADGE), μια θεραπεία ανταγωνιστή PPAR.

3.3. Μοντέλο GMR-A 42

Όταν οι παρθένες UAS-A 42 διασταυρώνονται με αρσενικά ανταποκριτές πολυμερών γυαλιού-Gal4 (GMR-Gal4), οι απόγονοι θα παρουσιάσουν έναν τραχύ φαινότυπο των ματιών ως νευροεκφυλισμό. Χρησιμοποιείται ευρέως σε προσδιορισμούς διαλογής για μηχανισμούς που σχετίζονται με AD.

Η δυσπλασία των ματιών των μυγών GMR-A 42 θα μπορούσε να αντιστραφεί κυρίως από Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291 και Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), συνοδευόμενη από μειωμένη αφθονία Wolbachia και αυξημένη αφθονία Stenotrophobia και Stenotrophomon.

Η ανάλυση PICRUSt, ένα εργαλείο για την κατασκευή προβλεπόμενων λειτουργικών μεταγονιδιωμάτων, δείχνει ότι η Wolbachia συσχετίζεται θετικά με νευροεκφυλισμό, όπως το Parkinson, το Huntington και οι ασθένειες Alzheimer, ενώ το Stenotrophomonas και το Acetobacter έχουν αντίθετα αποτελέσματα.

For more information:1950477648nn@gmail.com