Η τρέχουσα κατάσταση της νευροπροστασίας στη συγγενή καρδιακή νόσο Μέρος 2

3. Μητρική Νευροπροστασία-Προκλινικές Μελέτες για Μελλοντική Μετάφραση

Τετραϋδροβιοπτερίνη

Η Τετραϋδροβιοπτερίνη (ΒΗ4) είναι βασικό συστατικό της νευρωνικής λειτουργίας συνθάσης ΝΟ. Κατά τη διάρκεια της εγκεφαλικής υποξίας, τα επίπεδα BH4 εξαντλούνται, οδηγώντας σε αποσύνδεση νευρωνικής συνθάσης ΝΟ και επακόλουθη μετατόπιση της παραγωγής από ΝΟ σε υπεροξυνιτρώδη [59,60].

Η τετραϋδροβιοπτερίνη είναι ένα σημαντικό φάρμακο αντιχολινεστεράσης που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενειών όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ στους ηλικιωμένους. Εκτός από τη θεραπεία της νόσου, η τετραϋδροβιοπτερίνη μπορεί επίσης να βελτιώσει τη μνήμη.

Η έρευνα δείχνει ότι η τετραϋδροβιοπτερίνη μπορεί να βελτιώσει τη μνήμη αυξάνοντας τα επίπεδα ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο. Η ακετυλοχολίνη είναι ένας νευροδιαβιβαστής που παίζει σημαντικό ρόλο στη φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου και στη διατήρηση της μνήμης. Καθώς μεγαλώνουμε, τα επίπεδα ακετυλοχολίνης στο σώμα μειώνονται σταδιακά, οδηγώντας σε εξασθενημένη μνήμη. Η τετραϋδροβιοπτερίνη μπορεί να βοηθήσει στην αναπλήρωση και διατήρηση των επιπέδων ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο, ενισχύοντας έτσι τη μνήμη.

Επιπλέον, η τετραϋδροβιοπτερίνη μπορεί επίσης να ανακουφίσει συμπτώματα όπως το άγχος και την κατάθλιψη, να κάνει τους ανθρώπους να αισθάνονται πιο σταθεροί και να συμβάλλουν στη βελτίωση της μνήμης.

Επομένως, η τετραϋδροβιοπτερίνη είναι μια εξαιρετική επιλογή για όσους πρέπει να βελτιώσουν τη μνήμη τους. Ωστόσο, οποιοδήποτε φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή υπό την καθοδήγηση γιατρού και να λαμβάνεται σύμφωνα με τις οδηγίες. Ταυτόχρονα, η διατήρηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής είναι επίσης ένας σημαντικός τρόπος για τη βελτίωση της μνήμης, όπως η ισορροπημένη διατροφή, η μέτρια άσκηση και η διατήρηση του καλού ύπνου. Μόνο με τη λήψη ολοκληρωμένων μέτρων μπορείτε να απολαύσετε μια υγιή και ευτυχισμένη ζωή. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola έχει αντιοξειδωτικά, αντιφλεγμονώδη και αντιγηραντικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν στη μείωση της οξείδωσης και των φλεγμονωδών αντιδράσεων στον εγκέφαλο, προστατεύοντας έτσι τον υγεία του νευρικού συστήματος. Επιπλέον, το Cistanche deserticola μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη και την επισκευή των νευρικών κυττάρων, ενισχύοντας έτσι τη συνδεσιμότητα και τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων. Αυτά τα αποτελέσματα μπορούν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνήμης, της μάθησης και της ταχύτητας σκέψης και μπορεί επίσης να αποτρέψουν την ανάπτυξη γνωστικής δυσλειτουργίας και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Κάντε κλικ στα συμπληρώματα γνώσης για να βελτιώσετε τη μνήμη

Η επακόλουθη βλάβη που προκαλείται από την αλληλεπίδραση υπεροξυνιτρώδους με το DNA και την αυξημένη παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου κλιμακώνει τον αποπτωτικό και νεκρωτικό κυτταρικό θάνατο, καταλήγοντας τελικά σε νευρολογική βλάβη [61].

Ως εκ τούτου, η αντιμετώπιση της εξάντλησης του BH4 θα μπορούσε να είναι επωφελής για την προστασία από τραυματισμό WMI στο πλαίσιο της υποξίας. Μια πρόσφατη μελέτη από τους Romanowicz et al. δοκίμασε αυτή την υπόθεση σε μοντέλο υποξικού αρουραίου που μιμείται την ανθρώπινη ανάπτυξη του 3ου τριμήνου [62].

Στο πείραμά τους, αποκάλυψαν ότι η θεραπεία με BH4 απέτρεψε την καθυστερημένη μυελίνωση που σχετίζεται με τη χρόνια υποξία και μείωσε τους ώριμους πληθυσμούς ολιγοδενδροκυττάρων ενώ μείωσε ευρέως την απόπτωση, αν και όχι ειδικά τα ολιγοδενδροκύτταρα. Κυρίως, τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με BH4- έδειξαν προστατευμένο κινητικό-αισθητηριακό συντονισμό σε σύγκριση με τα ποντίκια ελέγχου. Αυτά τα δεδομένα είναι πολλά υποσχόμενα, υποδηλώνοντας πιθανή βοηθητική χρήση ενός παράγοντα εγκεκριμένου από το FDA για προγεννητική νευροπροστατευτική θεραπεία.

4. Περιεγχειρητική Νευροπροστασία-Κλινικές Μελέτες

4.1. Κορτικοστεροειδή

Τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται στην καρδιοχειρουργική για περισσότερα από 60 χρόνια. Οι μηχανισμοί δράσης περιλαμβάνουν τη ρύθμιση της συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης που σχετίζεται με το CPB [63] και την πιθανή εξουδετέρωση της σχετικής επινεφριδιακής ανεπάρκειας που σχετίζεται με τη χειρουργική επέμβαση [64].

Αρκετές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έχουν δείξει ότι τα περιεγχειρητικά στεροειδή μειώνουν τους μετα-CPBφλεγμονώδεις δείκτες [65-67] Ωστόσο, η διεγχειρητική χρήση κορτικοστεροειδών στη διορθωτική συγγενή καρδιοχειρουργική είναι ένα θέμα που συζητείται πολύ [68]. Παρά τις πολυάριθμες δοκιμές που έχουν διεξαχθεί, οι μακροπρόθεσμες νευρολογικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών δεν έχουν ακόμη μελετηθεί [69,70]. Πρόσφατα, μια δευτερεύουσα ανάλυση μιας δικεντρικής, διπλής-τυφλής, τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο δοκιμής από τους Zyblewski et al. πρόσφερε τελικά μια ματιά στις νευροπροστατευτικές επιδράσεις της μεθυλπρεδνιζολόνης [71].

Διαπίστωσαν ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στις 12-αναπτυξιακές βαθμολογίες Bayley-III μήνα και στα επίπεδα βιοδεικτών μετεγχειρητικής εγκεφαλικής βλάβης μεταξύ ασθενών που έλαβαν διεγχειρητική μεθυλπρεδνιζολόνη ή εικονικό φάρμακο. Επί του παρόντος, μια δοκιμή φάσης 3 που διερευνά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της μεθυλπρεδνιζολόνης σε βρέφη που υποβάλλονται σε εγχείρηση καρδιάς με CPB βρίσκεται σε εξέλιξη.

Η δοκιμή, όταν ολοκληρωθεί, θα είναι μία από τις μεγαλύτερες δοκιμές που έγιναν ποτέ και ελπίζουμε ότι θα δώσει σαφείς απαντήσεις σχετικά με τη χρήση κορτικοστεροειδών για συγγενείς καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03229538, πρόσβαση στις 3 Νοεμβρίου 2021) .

4.2. Απομακρυσμένη ισχαιμική προετοιμασία

Η ισχαιμική προετοιμασία είναι μια προστατευτική στρατηγική έναντι της εγκεφαλικής βλάβης ισχαιμίας-επαναιμάτωσης και ορίζεται ως η εισαγωγή παροδικών περιόδων ισχαιμίας πριν από μια παρατεταμένη περίοδο ισχαιμίας, όπως η υποθερμική ανακοπή της κυκλοφορίας [72]. Η έννοια της απομακρυσμένης ισχαιμικής προετοιμασίας (RIPC) είναι παρόμοια, αλλά διακρίνεται από την ικανότητά της να προστατεύει τα όργανα χωριστά από το όργανο που εκτίθεται σε παροδική ισχαιμία [72].

Αρκετές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τις επιδράσεις του RIPC στην προστασία της εγκεφαλικής βλάβης από εγκεφαλικό επεισόδιο και υποθερμική κυκλοφορική διακοπή [72-74]. Ως αποτέλεσμα, έχουν ξεκινήσει πολυάριθμες κλινικές δοκιμές για τη μετάφραση αυτών των αποτελεσμάτων στο κλινικό περιβάλλον. Ο Gaynor et al. Πρόσφατα δημοσιευμένη τυχαιοποιημένη δοκιμή ελέγχου που αξιολογεί RIPC και ψευδείς παρεμβάσεις σε νεογνά πριν από την έναρξη της CPB [75].

Δεν εντόπισαν καμία σημαντική διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης του WMI ή στην αλλαγή στην αλλαγή όγκου του WMI μεταξύ των ομάδων. Μια άλλη δοκιμή ανέφερε παρόμοια έλλειψη διαφοράς στα νευροαναπτυξιακά αποτελέσματα κατά τη μέτρηση των μετεγχειρητικών επιπέδων ενολάσης (NSE) και S100B του νευρώνα [76]. Ωστόσο, παρατήρησαν καρδιοπροστατευτικές επιδράσεις με μείωση των μετεγχειρητικών επιπέδων Troponin1 και Creatine Kinase-MB σε ασθενείς που έλαβαν RIPC.

Αν και αυτές οι μελέτες παρέχουν μεγαλύτερη κατανόηση των άμεσων μετεγχειρητικών επιδράσεων του RIPC, μια κλινική δοκιμή που βρίσκεται σε εξέλιξη στις Ηνωμένες Πολιτείες θα αναπτύξει την RIPC σε μακροπρόθεσμο πλαίσιο, αποτελώντας την πρώτη δοκιμή που θα αναφέρει 12-μηνιαίες Αναπτυξιακές Βαθμολογίες Bayley στο ασθενείς με ΣΝ (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392, πρόσβαση στις 3 Νοεμβρίου 2021).

4.3. Μεσεγχυματικά στρωματικά κύτταρα

Τα μεσεγχυματικά στρωματικά κύτταρα (MSC) είναι ένας πιθανός θεραπευτικός παράγοντας για υποξική εγκεφαλική βλάβη λόγω των ανοσοτροποποιητικών και αναγεννητικών τους ιδιοτήτων [77]. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι τα MSCs επιταχύνουν την επαναμυελίνωση της λευκής ουσίας μέσω της ενεργοποίησης των ενδογενών ολιγοδενδροκυττάρων, προάγουν τη νευρογένεση από τους νευρικούς προγόνους της υποκοιλιακής ζώνης και ρυθμίζουν την ενεργοποίηση της μικρογλοίας μετά από υποξικά-ισχαιμικές προσβολές εγκεφάλου [78,79].

Μια πρόσφατη εργαστηριακή μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση MSC μέσω CPB έχει τη δυνατότητα να μετριάσει τις επιδράσεις της CPB στα νευρικά βλαστοκύτταρα/προγονικά κύτταρα και να προωθήσει τη μετανάστευση νευροβλαστών στην υποκοιλιακή ζώνη [79]. Σε αυτή τη μελέτη, τα MSCs παραδόθηκαν διεγχειρητικά παρά προεγχειρητικά επειδή η καρδιοχειρουργική χρήση CPB παρέχει αρτηριακή πρόσβαση που αποτρέπει την απώλεια MSC στους πνεύμονες που παρατηρείται κατά τη διάρκεια της φλεβικής ένεσης. Η πρακτικότητα αυτής της μεθόδου χορήγησης αξιολογήθηκε πρόσφατα σε ένα ex vivo μοντέλο CPB.

Η μελέτη διαπίστωσε ότι η χορήγηση MSC δεν παρεμβαίνει στη λειτουργία του οξυγονωτή και δεν προκαλεί ανοσογονική απόκριση στον ξενιστή [80]. Μαζί αυτά τα ευρήματα κορυφώθηκαν με την έναρξη μιας προοπτικής, ανοιχτής, μονοκεντρικής μελέτης φάσης 1, η οποία θα καθορίσει την ασφάλεια και τη σκοπιμότητα χορήγησης MSC σε ασθενείς με ΣΝ, καθώς και τυχόν νευροαναπτυξιακές, νευροαπεικόνιστικές και μετεγχειρητικές φλεγμονώδεις διαφορές (https:// clintrials.gov/ct2/show/NCT04236479, πρόσβαση στις 3 Νοεμβρίου 2021).

4.4. Ερυθροποιητίνη

Η ερυθροποιητίνη (EPO) έχει διερευνηθεί ως πιθανή νευροπροστατευτική φαρμακολογική παρέμβαση σε νεογνά [81]. Αν και μια προηγούμενη μετα-ανάλυση τεσσάρων τυχαιοποιημένων δοκιμών από τον Hendrik et al. Η αποδεδειγμένη ΕΡΟ μείωσε τον κίνδυνο νευροαναπτυξιακής εξασθένησης, όπως μετρήθηκε από τη βαθμολογία Ψυχικού Αναπτυξιακού Δείκτη σε ηλικία 18 έως 24 μηνών [82], μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη δοκιμή από τους Juul et al. έδειξε ότι η χορήγηση υψηλής δόσης EPO σε εξαιρετικά πρόωρα βρέφη δεν είχε ως αποτέλεσμα χαμηλότερο κίνδυνο σοβαρής νευροαναπτυξιακής βλάβης ή θανάτου στην ηλικία των 2 ετών [83].

Επιπλέον, μια κλινική δοκιμή που επικεντρώθηκε ειδικά στα διεγχειρητικά και περιεγχειρητικά αποτελέσματα της χορήγησης EPO απέτυχε να δείξει σημαντική βελτίωση της έκβασης της νευροανάπτυξης στο 1 έτος της ζωής σε νεογνά που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για μεταφορά D των μεγάλων αγγείων, σύνδρομο υποπλαστικής αριστερής καρδιάς ή αποκατάσταση του αορτικού τόξου. αν και με μικρό μέγεθος δείγματος [84].

Ωστόσο, αυτή η μελέτη έδειξε ότι οι μελετημένες δόσεις της ΕΡΟ ήταν ασφαλείς στο νεογνό και θα απαιτηθούν μελλοντικές μελέτες κατάλληλης ισχύος για να διαλευκανθούν οι πραγματικές επιδράσεις της ΕΡΟ σε ασθενείς με νευροανάπτυξη ΣΝ μετά από διορθωτική χειρουργική επέμβαση νεογνών.

4.5. Δεξμεντετομιδίνη
Η παρατεταμένη και επαναλαμβανόμενη χρήση αναισθητικών οδηγεί σε σημαντικό κίνδυνο αναπτυξιακής νευροτοξικότητας σε ασθενείς με ΣΝ [85,86]. Η δεξμεντετομιδίνη, ένας αγωνιστής των 2 αδρενεργικών υποδοχέων, έχει διερευνηθεί σε αρκετές μελέτες για να ελεγχθούν οι νευροπροστατευτικές της ιδιότητες σε πληθυσμό ΣΝ [87-89].

Τα αποτελέσματα έδειξαν συσχέτιση μεταξύ της χορήγησης δεξμεδετομιδίνης και μειωμένων επιπέδων βιοδεικτών νευρολογικής βλάβης, NES και S{0}}B και οδήγησαν στην έναρξη συνεχιζόμενων κλινικών δοκιμών σε πληθυσμούς ασθενών με ΣΝ (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT02492269, πρόσβαση στις 3 Νοεμβρίου 2021).

Επιπλέον, άλλες έρευνες σχετικά με τη χρήση του Sevoflurane και ειδικών αναισθητικών στρατηγικών έχουν ενώσει τη Dexmedetomidine στη φάση της κλινικής δοκιμής και μπορεί να παράγουν πολύτιμες γνώσεις ως προς τον τρόπο καλύτερης προώθησης της διατήρησης της νευρολογικής λειτουργίας σε ασθενείς με ΣΝ που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργική επέμβαση (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT03882788, πρόσβαση στις 3 Νοεμβρίου 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, πρόσβαση στις 3 Νοεμβρίου 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366597Nove, πρόσβαση στις 20 ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, πρόσβαση στις 3 Νοεμβρίου 2021).

Παρά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της δεξμεντετομιδίνης, είναι γνωστό ότι έχει καρδιακές τοξικότητες, συμπεριλαμβανομένης της βραδυκαρδίας και της υπότασης. Θα πρέπει να ληφθούν υπόψη προσαρμογές της δόσης ειδικά σε νεογνά που έχουν μειωμένη κάθαρση [90]

4.6. Αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος

Η νευροανάπτυξη έχει αξιολογηθεί στο πλαίσιο του περιεγχειρητικού γλυκαιμικού ελέγχου. Μελέτες που συνδέουν τη νεογνική υπογλυκαιμία με δυσμενή νευροαναπτυξιακή έκβαση και την υπεργλυκαιμία με μικρογλοιακή ενεργοποίηση και νευρωνική βλάβη στον μετωπιαίο φλοιό του ιππόκαμπου έχουν αποδείξει τη σημασία της διατήρησης μιας ευγλυκαιμικής κατάστασης στα νεογνά [91,92].

Αυτό οδήγησε στην ιδέα ότι μπορεί να υπάρχει ρόλος για αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο στη φροντίδα των νεογνών με ΣΝ. Το 2016, οι Sadhwani et al. ανέφερε τα αποτελέσματα μιας δικεντρικής, προοπτικής, τυχαιοποιημένης δοκιμής που αξιολογούσε τη νευροανάπτυξη των βρεφών σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο που τυχαιοποιήθηκαν σε αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο ή τυπική φροντίδα μετεγχειρητικά, χωρίς τελικά να διαπιστωθεί καμία διαφορά στη νευροαναπτυξιακή βαθμολογία σε ηλικία 1 έτους μεταξύ των ομάδων [93].

Επιπλέον, μια μελέτη και η post hoc ανάλυσή της από τους Agus et al. αποκάλυψε ότι ενώ οι λοιμώξεις μειώθηκαν σε βρέφη ηλικίας άνω των 60 ημερών στην ομάδα αυστηρού γλυκαιμικού ελέγχου, ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος δεν οδήγησε σε διαφορά στη θνησιμότητα, τη διάρκεια παραμονής ή τα συνολικά ποσοστά μόλυνσης [94].

4.7. Αλλοπουρινόλη

Η οξειδάση της ξανθίνης είναι μια ισχυρή πηγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου, ιδιαίτερα υπεροξειδίου. Η αλλοπουρινόλη είναι ένας αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης, ο οποίος μειώνει την παραγωγή ριζών οξυγόνου [95]. Σε ένα μοντέλο τρωκτικών οξείας υποξίας-ισχαιμικής εγκεφαλικής βλάβης, η αλλοπουρινόλη αποδείχθηκε ότι μειώνει τον εγκεφαλικό τραυματισμό μέσω των αντιοξειδωτικών της ιδιοτήτων που βασίζονται στην ικανότητά της να χηλώνει τον αδέσμευτο σίδηρο και να καθαρίζει ελεύθερες ρίζες υδροξυλίου [96].

Αρκετές κλινικές μελέτες κατέδειξαν μια πιθανή νευροπροστατευτική δράση σε νεογνά με HIE. Οι Gunes et al. αργότερα βρήκαν σε μια μικρή τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή νεογνών με HIE ότι η θεραπεία με αλλοπουρινόλη συσχετίστηκε με καλύτερα αναπτυξιακά αποτελέσματα σε σύγκριση με το εικονικό σκάφος ηλικίας ενός έτους [97]. Τέσσερα έως πέντε χρόνια παρακολούθησης μιας ξεχωριστής δοκιμής ασθενών με ασφυξία δεν έδειξαν σε γενικές γραμμές διαφορά στη θνησιμότητα ή στις δυσμενείς αναπτυξιακές εκβάσεις [98].

Ωστόσο, η ανάλυση της υποομάδας αποκάλυψε μια μείωση στις σοβαρές ανεπιθύμητες εκβάσεις που ορίζονται ως θνησιμότητα ή σοβαρή αναπηρία σε νεογνά με μέτριο HIE που έλαβαν αλλοπουρινόλη. Ενώ οι επιδράσεις της αλλοπουρινόλης στο πλαίσιο της ΣΝ είναι άγνωστες, αυτές οι μελέτες έχουν δείξει πιθανά οφέλη σε ζωικά μοντέλα και νεογνά με εγκεφαλοπάθεια.

Μια προοπτική τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης 3 που διεξάγεται επί του παρόντος στην Ολλανδία και μελετά την περιεγχειρητική και μεταγεννητική χορήγηση αλλοπουρινόλης σε ασθενείς με ΣΝ (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, πρόσβαση στις 3 Νοεμβρίου 2021).

5. Περιεγχειρητική Νευροπροστασία-Προκλινικές Μελέτες για Μελλοντική Μετάφραση

5.1. Εισπνεόμενο H2

Το αέριο H2 είναι ένας πιθανός παράγοντας ικανός να αντιμετωπίσει νευρολογική βλάβη που σχετίζεται με CPB. Είναι γνωστό ότι η δημιουργία ανιόντων υπεροξειδίου και η επακόλουθη παραγωγή τοξικών ριζών υδροξυλίου συμβαίνει σε νευροεκφυλιστικές και νευροφλεγμονώδεις διαταραχές [99]. Χωρίς μηχανισμό ενδογενούς αποτοξίνωσης για την εξουδετέρωση αυτών των ριζών υδροξυλίου , οι άνθρωποι είναι ευαίσθητοι σε κυτταρικό τραυματισμό και αυξημένη απόπτωση που λαμβάνει χώρα όταν τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) αλληλεπιδρούν με τα κυτταρικά συστατικά [100]. Το αέριο Η2 μπορεί να είναι σε θέση να καλύψει αυτό το έλλειμμα μέσω του ρόλου του ως αναγωγικού παράγοντα [101].

Πράγματι, οι βελτιωμένες νευρολογικές βαθμολογίες, η λειτουργία του μυοκαρδίου και η επιβίωση έχουν συσχετιστεί με τη θεραπεία με αέριο Η2 σε μελέτη που συγκρίνει τρωκτικά που έλαβαν H2-θεραπεία με τρωκτικά που έλαβαν θεραπεία μόνο με θεραπευτική υποθερμία μετά από 5 λεπτά καρδιακής ανακοπής που προκαλείται από ασφυξία [102]. Αυτά τα αποτελέσματα σε συνδυασμό με τη συσχέτιση της CPB με την εγκεφαλική υποξία οδήγησαν σε περαιτέρω μελέτη σε μοντέλα CPB. Πρόσφατα οι Cole et al. μελέτησε τη συνεχή προ και μετεγχειρητική χορήγηση 2,4% αερίου Η2 σε νεογνικό χοιρινό μοντέλο εγκεφαλικής υποξικής-ισχαιμικής βλάβης που προκαλείται από CPB [103].

Βρήκαν ότι η χορήγηση αερίου H2 οδήγησε σε μεγαλύτερα ποσοστά νευρολογικά ανέπαφης επιβίωσης, βελτιωμένες βαθμολογίες νευρολογικού ελλείμματος και χαμηλότερους όγκους WMI τόσο με μαγνητική τομογραφία όσο και με ιστολογική ανάλυση. Τα θετικά αποτελέσματα αυτής της μελέτης οδήγησαν τους συγγραφείς να προτείνουν πιθανές εφαρμογές της καρδιοχειρουργικής H2 σε CHD ως καθώς και στις ρυθμίσεις της εξωσωματικής οξυγόνωσης της μεμβράνης, του εμφράγματος του μυοκαρδίου και του εγκεφαλικού.

5.2. Εισπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου

Εκτός από το CPB, η βαθιά υποθερμική κυκλοφορική ανακοπή (DHCA) ενισχύει την ανάπτυξη νευρολογικής βλάβης σε ασθενείς με ΣΝ. Μία από τις αιτίες είναι η διαταραχή των διεργασιών που ρυθμίζονται με το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), συμπεριλαμβανομένης της ισχαιμίας/επαναιμάτωσης, της αυτορρύθμισης της εγκεφαλικής ροής αίματος και της μικρογλοιακής ενεργοποίησης [104]. Η χρήση εισπνεόμενου ΝΟ (iNO) κατά τη διάρκεια της παιδιατρικής CPB έχει γίνει δημοφιλής και έχουν αναφερθεί αρκετές δοκιμές [105,106].

Αυτές οι μελέτες καταδεικνύουν βελτίωση στα μετεγχειρητικά αποτελέσματα που καθορίζονται από τις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις του ΝΟ αλλά δεν είναι ειδικά για την προστασία των νευρώνων. Η χρήση του iNO απαιτεί περαιτέρω μελέτες. Το iNO ασκεί τα νευροπροστατευτικά του αποτελέσματα διατηρώντας την εγκεφαλική αυτορρύθμιση, έναν σημαντικό παράγοντα για τη διατήρηση της παροχής οξυγόνου στον εγκέφαλο. Αυτός ο μηχανισμός ορίστηκε καλύτερα σε ένα χοιρινό μοντέλο TBI που έδειξε ότι η προστασία της εγκεφαλικής αυτορρύθμισης και η επακόλουθη μείωση της βλάβης του ιππόκαμπου μπορεί να αποδοθεί στην αναστολή της Ενδοθηλίνης1 (ET{2}}) και της εξωκυτταρικής κινάσης που ρυθμίζεται με σήμα (ERK)/μιτογόνο- Ενεργοποιημένη πρωτεϊνική κινάση (MAPK) και ταυτόχρονη ανοδική ρύθμιση IL-6 [107].

Η μετάφραση αυτών των ευρημάτων σε μοντέλα καρδιοχειρουργικής είναι λογική, καθώς η ΤΒΙ και η καρδιοχειρουργική μοιράζονται επακόλουθα της εξασθενημένης εγκεφαλικής αυτορρύθμισης και της νευρωνικής βλάβης. Οι Kajimoto et al. Πρόσφατα διερεύνησε τις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις του εισπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου σε μοντέλα χοίρων, ειδικά σε αυτές τις καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις με DHCA [104]. Η μελέτη έδειξε ότι οι χοίροι που έλαβαν iNO είχαν άνευ νευρωνικού εκφυλισμού, μικρότερο όγκο σώματος μικρογλοιακών κυττάρων, μεγαλύτερο μήκος διαδικασίας δενδρίτη και μεγαλύτερη ποσότητα τμημάτων διακλάδωσης και τερματικών σημείων διακλάδωσης.

Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν μειωμένη μικρογλοιακή ενεργοποίηση και διατηρούν τη συνέπεια με προηγούμενες μελέτες των νευροπροστατευτικών μηχανισμών του iNO. Αυτά τα αποτελέσματα από τη βασική έρευνα πιθανότατα θα οδηγήσουν σε μελλοντικές κλινικές μελέτες για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας του iNO που μετριάζει τις επιβλαβείς επιδράσεις της CPB και της καρδιοχειρουργικής στην ανάπτυξη των νευρώνων.

5.3. Περιοδική επιτάχυνση όλου του σώματος

Οι προτεινόμενες νευροπροστατευτικές επιδράσεις της περιοδικής επιτάχυνσης ολόκληρου του σώματος (pGz) βασίζονται επίσης στη δυνατότητά της να διαμορφώνει μονοπάτια που ρυθμίζονται από το ΝΟ. Ορισμένο ως ένα ρυθμικό μοτίβο επιτάχυνσης και επιβράδυνσης κατά μήκος του άξονα κεφάλι-πόδι, παρόμοια με την κίνηση που δημιουργείται κατά την ώθηση ενός καροτσιού εμπρός και πίσω, το pGz έχει υποτεθεί ότι ενεργοποιεί μονοπάτια ενδοθηλιακής συνθετάσης οξειδίου του αζώτου (eNOS) μέσω δημιουργίας παλμικής διάτμησης [108].

Η ανοδική ρύθμιση αυτών των οδών, με τη σειρά της, προάγει τα καρδιακά και νευροπροστατευτικά αποτελέσματα μέσω των αντιφλεγμονωδών και αντι-αποπτωτικών ιδιοτήτων τους [109]. Χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο χοίρου για τη διερεύνηση της προετοιμασίας του pGz ως στρατηγική για νευροπροστασία στην καρδιοχειρουργική και βρήκε αναμενόμενη ενεργοποίηση του eNOS και αυξημένη ενεργοποίηση αντι-αποπτωτικής σηματοδότησης p-Akt/Akt και Bcl/Bax [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com