Η τρέχουσα κατάσταση της νευροπροστασίας στη συγγενή καρδιακή νόσο Μέρος 1

Αφηρημένη:

Τα νευρολογικά ελλείμματα είναι ένα σοβαρό και κοινό επακόλουθο της συγγενούς καρδιακής νόσου (CHD). Αν και οι υποκείμενοι μηχανισμοί τους δεν έχουν πλήρως χαρακτηριστεί, οι εκδηλώσεις τους είναι γνωστές και κατανοητές ότι επιμένουν μέχρι την ενηλικίωση.

Υπάρχει μια ορισμένη σχέση μεταξύ των νευρολογικών ελλειμμάτων και της μνήμης, αλλά δεν βλάπτουν τη μνήμη όλα τα νευρολογικά ελλείμματα. Μερικά άτομα με νευρολογικά ελλείμματα μπορούν να αποφύγουν ή να μειώσουν τα προβλήματα μνήμης μέσω ενεργητικής αντιμετώπισης και κατάλληλης θεραπείας.

Για ορισμένες βλάβες μνήμης που προκαλούνται από νευρολογικά ελλείμματα, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ, η νόσος του Πάρκινσον κ.λπ., αν και θα οδηγήσουν σε σοβαρή μείωση της γνωστικής λειτουργίας, μπορούν να αποκατασταθούν μέσω ορισμένων αποτελεσματικών φαρμακολογικών θεραπειών, γνωστικής εκπαίδευσης και θεραπειών αποκατάστασης. Μπορεί να μειώσει σημαντικά τα συμπτώματα των ασθενών και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής τους.

Επιπλέον, ορισμένες θετικές συμπεριφορές και μέθοδοι μπορούν επίσης να μας βοηθήσουν να βελτιώσουμε τη μνήμη, όπως οι καλές συνήθειες ύπνου, η υγιεινή διατροφή, η κατάλληλη άσκηση και η διατήρηση μιας αισιόδοξης στάσης. Όλα αυτά μπορούν να αλλάξουν και να βελτιωθούν με τις προσπάθειές σας.

Εν ολίγοις, αν και υπάρχει κάποια σχέση μεταξύ νευρολογικών ελλειμμάτων και μνήμης, εφόσον ανταποκρινόμαστε ενεργά και θεραπεύουμε κατάλληλα και υιοθετούμε έναν θετικό τρόπο ζωής, μπορούμε να βελτιώσουμε τη μνήμη και την ποιότητα ζωής μας και να καλωσορίσουμε ένα καλύτερο μέλλον. Μπορεί να φανεί ότι πρέπει να βελτιώσουμε τη μνήμη και το Cistanche deserticola μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τη μνήμη, επειδή το Cistanche deserticola είναι ένα παραδοσιακό κινέζικο φαρμακευτικό υλικό που έχει πολλά μοναδικά αποτελέσματα, ένα από τα οποία είναι η βελτίωση της μνήμης. Η αποτελεσματικότητα του Cistanche deserticola προέρχεται από τα πολλαπλά ενεργά συστατικά που περιέχει, όπως ταννικό οξύ, πολυσακχαρίτες, φλαβονοειδή γλυκοσίδες κ.λπ. Αυτά τα συστατικά μπορούν να προάγουν την υγεία του εγκεφάλου μέσω ποικίλων οδών.

Κάντε κλικ στο Μάθετε τρόπους για να βελτιώσετε τη λειτουργία του εγκεφάλου

Η ανάπτυξη θεραπειών για την αντιμετώπιση ή την πρόληψη αυτών των ελλειμμάτων είναι κρίσιμη για την άμβλυνση της μελλοντικής νοσηρότητας και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Σε αυτή την ανασκόπηση, στοχεύουμε να συνοψίσουμε την τρέχουσα κατάσταση της νευροπροστατευτικής θεραπείας στη ΣΝ.

Μέσα από τη διερεύνηση της παρούσας έρευνας στις προεγχειρητικές, διεγχειρητικές και μετεγχειρητικές φάσεις της διαχείρισης του ασθενούς, θα περιγράψουμε τις υπάρχουσες κλινικές και βασικές προσπάθειες καθώς και τις τρέχουσες προσπάθειες που γίνονται σε αυτόν τον ερευνητικό τομέα.

Λέξεις-κλειδιά: συγγενής καρδιοπάθεια; νευροπροστασία? εγκέφαλος; καρδιακές ανωμαλίες? νευρολογικό έλλειμμα.

1. Εισαγωγή

Η συγγενής καρδιοπάθεια (ΣΝ) είναι η κύρια αιτία θανάτου στη βρεφική ηλικία από όλες τις γνωστές γενετικές ανωμαλίες, που εμφανίζεται σε 8 στις 1000 γεννήσεις ζωντανών γεννήσεων [1,2]. Ωστόσο, η θνησιμότητα της ΣΝ έχει πτωτική τάση ως αποτέλεσμα βελτιωμένων διαγνωστικών τρόπων, καλύτερων χειρουργικών τεχνικών και προόδου στην εντατική θεραπεία [3,4].

Τώρα, τα περισσότερα παιδιά που επηρεάζονται από ΣΝ θα φτάσουν στην ενηλικίωση που αποδεικνύεται από την αύξηση άνω του 50% στα ποσοστά επικράτησης των ενηλίκων από τα έτη 2000 έως 2010 [3]. Αυτή η αύξηση στα ποσοστά επιβίωσης οδήγησε σε μια αντίστοιχη μετατόπιση της εστίασης της έρευνας από τη βραχυπρόθεσμη επιβίωση στα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα νοσηρότητας και ποιότητας ζωής [5,6].

Τα νευροαναπτυξιακά ελλείμματα είναι ένα κοινό και κρίσιμο επακόλουθο σε ασθενείς με κρίσιμη ΣΝ, συμβάλλοντας στη μακροχρόνια νοσηρότητα που ξεκινά από τη βρεφική ηλικία και επιμένει μέχρι την ενηλικίωση [3,6-10]. Ο επιπολασμός και η σοβαρότητα τέτοιων ελλειμμάτων συσχετίζονται με μεγαλύτερη πολυπλοκότητα της ΣΝ και εκτιμάται ότι φθάνουν σε συχνότητα περίπου 50% στα βρέφη [6,11].

Συγκεκριμένα, οι εκδηλώσεις νευροαναπτυξιακών ελλειμμάτων περιλαμβάνουν εξασθενημένη γνωστική λειτουργία, αδρές ​​και λεπτές κινητικές δεξιότητες, κοινωνική αλληλεπίδραση, επικοινωνία και εκτελεστική λειτουργία καθώς και παρορμητική συμπεριφορά και απροσεξία [6,12-14] όπως παρουσιάζονται στις ακόλουθες κλινικές μελέτες.

1.1. Δίκη Κυκλοφοριακής Σύλληψης Βοστώνης

Διαχρονικές μελέτες που ακολούθησαν ασθενείς με ΣΝ σε όλη την παιδική ηλικία έχουν δώσει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τη νευροανάπτυξη. Το Boston Circulatory Arrest Trial ήταν μια μονοκεντρική διαμήκης μελέτη που ακολούθησε μια ομάδα ασθενών με ρετρομεταφορά των μεγάλων αρτηριών (d-TGA) που υποβλήθηκαν σε επέμβαση αρτηριακού διακόπτη (NCT03073122) [10,15,16].

Στη βρεφική ηλικία των ασθενών τους, οι Bellinger et al. ανέφερε πολυάριθμες νευροαναπτυξιακές προκλήσεις, συμπεριλαμβανομένων χαμηλότερων από τις κανονικές βαθμολογίες στην Κλίμακα Bayley για την ανάπτυξη του βρέφους και υποτυπώδεις εκφραστικές γλωσσικές ικανότητες [17]. Τα παιδικά χρόνια συνέχισαν αυτό το μοτίβο μη φυσιολογικής νευροανάπτυξης, εμφανές σε παρατηρήσεις χαμηλότερου πηλίκου νοημοσύνης (IQ), χειρότερων βαθμολογιών στα μαθηματικά και ανάγνωσης, φτωχότερες βαθμολογίες μνήμης, εξασθενημένες οπτικο-χωρικές δεξιότητες, αυξημένο επιπολασμό προβλημάτων συμπεριφοράς και ανώριμη κινητική λειτουργία.

Σημαντικά σημειώθηκε το εύρημα ότι πάνω από το ένα τρίτο της κοόρτης έλαβε διορθωτικές υπηρεσίες στο σχολείο [13,14]. Η παρακολούθηση ηλικίας 16 ετών έδειξε παρόμοια ευρήματα με επίμονα νευροελλείμματα και μειωμένη ψυχοκοινωνική, σωματική και συναισθηματική υγεία [10,18].

Μια άλλη μελέτη που διεξήχθη στο Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης παρατήρησε παρόμοια νευροαναπτυξιακά αποτελέσματα σε μια ομάδα 156 ασθενών που είχαν υποβληθεί σε διαδικασίες Fontan για παθοφυσιολογία μονής κοιλίας. Οι χαμηλότερες βαθμολογίες IQ, τα ατομικά επιτεύγματα, η μνήμη και η εκτελεστική λειτουργία καθώς και η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διαταραχής ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ADHD), αγχώδεις διαταραχές και ανωμαλίες της μαγνητικής τομογραφίας ήταν παράλληλες με τα ευρήματα του d-TGAcohort [19,20].

1.2. Δοκιμή αποκατάστασης μονής κοιλίας

Αποτελέσματα που συμφωνούν με αυτά παρατηρήθηκαν επίσης στη δοκιμή Ανακατασκευής μονής κοιλίας (SVR) (NCT02692443). Πρόσφατα δημοσιευμένα 6-στοιχεία έκβασης έτους από τη δοκιμή SVR αποκάλυψαν βλάβες στην προσαρμοστική συμπεριφορά, την ποιότητα ζωής, τη λειτουργική κατάσταση και τις προσαρμοστικές δεξιότητες σε μια ομάδα νεογνών με ανωμαλίες της μονής δεξιάς κοιλίας [21,22].

Η επίπτωση αυτών των ελλειμμάτων ξεπερνά αυτή του φυσιολογικού πληθυσμού με ήπιες και σοβαρές κινητικές αναπηρίες που εμφανίζονται σε 6 και 11 φορές το κανονικό ποσοστό επίπτωσης αντίστοιχα, ενώ η αναλογία πιθανοτήτων για έκπτωση της εκτελεστικής λειτουργίας που αναφέρθηκε από τους γονείς έχει αναφερθεί σε 4,37 σε σύγκριση με τους κανονιστικούς ελέγχους [23 ,24].
Αυτές οι αναφορές υποστηρίζονται από πολλές άλλες μελέτες που περιγράφουν παρόμοια αποτελέσματα για τις γνωστικές, κινητικές και συμπεριφορικές πτυχές της νευροανάπτυξης [25-30]. Πράγματι, αυτά τα ελλείμματα είναι κοινά και δεν είναι ειδικά για μεμονωμένο υποτύπο CHD.

1.3. Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με νευρολογικά ελλείμματα σε παιδιά με ΣΝ

Οι αιτίες των νευροαναπτυξιακών ελλειμμάτων που σχετίζονται με τη ΣΝ είναι αθροιστικές, πολυπαραγοντικές και συνεργιστικές (Εικόνα 1) [5]. Τα γενετικά συστατικά είναι αναμφισβήτητα ένας γενικός παράγοντας στην ανάπτυξη της ΣΝ και επίσης βασικός παράγοντας που συμβάλλει στην ευαλωτότητα του ασθενούς σε νευρολογικό τραυματισμό [5,31,32].

Επιπλέον, στην in utero φάση, η χρόνια εμβρυϊκή υποξία που προκύπτει από μη φυσιολογική φυσιολογία και αλλοιωμένα ρυθμιστικά μονοπάτια είναι σε μεγάλο βαθμό υπεύθυνη για την ανώριμη ανάπτυξη του εγκεφάλου [33,34].

Η δημιουργία σύνδεσης μεταξύ της εγκεφαλικής υποξίας και του μειωμένου όγκου του εγκεφάλου καθώς και των φτωχότερων νευροαναπτυξιακών αποτελεσμάτων σε ασθενείς με ΣΝ ήταν ένα κρίσιμο στοιχείο στην ώθηση για ανάπτυξη προεγχειρητικής νευροπροστατευτικής θεραπείας με στόχο την αντιμετώπιση της ανεπαρκούς παροχής οξυγόνου στο έμβρυο (Εικόνα 2) [34, 35].

Περίπου το 25% των νεογνών με ΣΝ θα χρειαστούν διορθωτική καρδιοχειρουργική κατά το πρώτο έτος της ζωής τους και θα διατρέχουν κίνδυνο για νευρολογική βλάβη που σχετίζεται με την καρδιοχειρουργική, ιδιαίτερα όταν απαιτείται καρδιοπνευμονική παράκαμψη (CPB) [36-38].

Η CPB προκαλεί σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης, ισχαιμία-επαναιμάτωση και τραυματισμό επανοξυγόνωσης, καθώς και επακόλουθη φλεγμονή που προκαλείται από μικρογλοία και ενισχυμένο οξειδωτικό στρες, τα οποία συμβάλλουν στην υψηλή συχνότητα τραυματισμού λευκής ουσίας (WMI) που παρατηρείται σε νεογνά και βρέφη με ΣΝ μετά από χειρουργική επέμβαση [39 ,40]. Αν και δεν έχουν ακόμη καθοριστεί με σαφήνεια, οι μηχανισμοί πίσω από το WMI είναι πιθανοί στόχοι για νευροπροστατευτική θεραπεία. Μετεγχειρητικά, οι παράγοντες που συμβάλλουν στη νευροαναπτυξιακή καθυστέρηση είναι ευρύτεροι.

Το περιβάλλον, η κοινωνικοοικονομική κατάσταση και η συχνότητα των λοιμώξεων είναι παράγοντες που επηρεάζουν την ωρίμανση και την ανάπτυξη όλων των βρεφών, όχι μόνο αυτών με ΣΝ [5,41-44]. πρέπει να διερευνηθούν για να καθοριστούν οι βέλτιστες μέθοδοι για την προώθηση της υγιούς ανάπτυξης.

Η βαρύτητα και ο επιπολασμός των νευροαναπτυξιακών ελλειμμάτων στον πληθυσμό της CHD απαιτούν θεραπείες σε κάθε φάση της διαχείρισης του ασθενούς για την πρόληψη νευρολογικών τραυματισμών και την προώθηση της νευροανάπτυξης. Εδώ, εξετάζουμε πρόσφατες μελέτες που απεικονίζουν την τρέχουσα κατάσταση της νευροπροστατευτικής θεραπείας στη ΣΝ μέσω ανάλυσης υφιστάμενων στρατηγικών στα μητρικά, περιεγχειρητικά και μετεγχειρητικά στάδια της φροντίδας του ασθενούς (Πίνακας 1, Εικόνα 3).

2. Μητρική Νευροπροστασία-Κλινικές Μελέτες

2.1. Μητρική Υπεροξία

Η χρόνια υποξία είναι ένας βασικός διαταράκτης της εμβρυϊκής νευροανάπτυξης στη ΣΝ. Πρόσφατα, οι Lawrence et al. διευκρίνισε το ρόλο της χρόνιας υποξίας στη νευρολογική βλάβη χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο εμβρυϊκού προβάτου.

Έδειξαν ότι η χρόνια υποξία στο μοντέλο της τεχνητής μήτρας τους μείωσε τη νευρωνική πυκνότητα και εξασθενούσε τη μυελίνωση στο έμβρυο, όπως παρόμοια ευρήματα που παρατηρήθηκαν σε νεογνά με ΣΝ [45].

Αυτές οι νευρολογικές προσβολές μπορεί να μετριαστούν με τη συμπλήρωση της παροχής οξυγόνου. Προηγούμενες μελέτες έχουν διερευνήσει την πιθανότητα αύξησης των επιπέδων οξυγόνου στο έμβρυο μέσω της μητρικής υπεροξυγόνωσης και έχουν επιβεβαιώσει τη σκοπιμότητά της μέσω των παρατηρούμενων επακόλουθων αυξήσεων στην εμβρυϊκή οξυγόνωση [46,47].

Μια κλινική μελέτη στον Καναδά ξεκίνησε πρόσφατα για τη διερεύνηση των επιδράσεων του συμπληρωματικού μητρικού οξυγόνου κατά το 3ο τρίμηνο σε μητέρες των οποίων τα έμβρυα έχουν αναγνωριστεί ότι ξυρίζουν κάποια μορφή ΣΝ (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em {}ct2/show/NCT03944837, πρόσβαση στις 3 Νοεμβρίου 2021). Δίνονται 10 έως 15 L/min οξυγόνου με μάσκα, γεγονός που αυξάνει για λίγο τα επίπεδα οξυγόνου του εμβρύου σε αυτά που επιτυγχάνονται στο νεογέννητο με αυθόρμητη αναπνοή.

Αν και η νευροανάπτυξη δεν ορίζεται άμεσα ως τελικό σημείο, οι μετρήσεις έκβασης της εγκεφαλικής παροχής οξυγόνου, της εγκεφαλικής κατανάλωσης οξυγόνου, της οξυμετρίας των κύριων αγγείων, του όγκου του εγκεφάλου του εμβρύου και του μεγέθους του εγκεφάλου θα παρέχουν πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τις φυσιολογικές επιπτώσεις της μητρικής υπεροξυγόνωσης.

2.2. Προγεστερόνη

Αν και ο ακριβής κυτταρικός μηχανισμός της είναι ακόμα άγνωστος, αρκετές μελέτες σε ζώα έχουν υποδείξει ότι η προγεστερόνη και οι μεταβολίτες της έχουν νευροπροστατευτικό ρόλο στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο [48]. Σε ένα μοντέλο προβάτου οξείας υποξίας, η αλλοπρεγνανολόνη, ένας μεταβολίτης της προγεστερόνης μέσω της ενζυματικής δράσης της 5 -αναγωγάσης, βρέθηκε να ρυθμίζεται προς τα πάνω και να συσχετίζεται με μια παρατηρούμενη νευροπροστατευτική απόκριση μετά την εισαγωγή της οξείας εγκεφαλικής υποξίας [49].

Ένα ξεχωριστό πείραμα επιβεβαίωσε αυτή την παρατήρηση παρατηρώντας μια επακόλουθη αύξηση του νευρολογικού τραυματισμού μετά από αναστολή της 5 -αναγωγάσης μέσω της φιναστερίδης [50].Επιπλέον, η ίδια ομάδα δεν έδειξε επίσης αύξηση στη συγκέντρωση της αλλοπρεγνανολόνης στον εγκέφαλο του εμβρύου προβάτου μετά από 20 ημέρες χρόνια υποξία που δημιουργήθηκε με ένα μοντέλο ανεπάρκειας πλακουντάλου σε έγκυα πρόβατα, υποδεικνύοντας μια πιθανή ευεργετική επίδραση της αλλοπρεγνανολομονικής χρήσης ακόμη και σε χρόνια υποξική κατάσταση [51].

Η διερεύνηση του WMI και της ανωριμότητας του εγκεφάλου σε ένα μοντέλο νεογνών αρουραίου με χρόνια υποξία, που εφαρμόστηκε σε μιμητικά βρέφη με κυανωτική ΣΝ, έδωσε παρόμοια θετικά αποτελέσματα. Αξιοσημείωτα, παρατηρήθηκε αύξηση στα βάρη του εγκεφάλου και μεγαλύτερες κινητικές και συντονιστικές ικανότητες στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με προγεστερόνη σε σύγκριση με τους μάρτυρες [48]. Επιπλέον, η προγεστερόνη έχει εμπλακεί στην ωρίμανση των ολιγοδενδροκυττάρων, στον πολλαπλασιασμό των προγονικών κυττάρων των ολιγοδενδροκυττάρων και στην προώθηση της μυελίνωσης μέσω άμεσης αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς προγεστερόνης [52].

Καθώς αυτές οι επιδράσεις της προγεστερόνης αφορούν τους κυτταρικούς μηχανισμούς νευρολογικής βλάβης που παρατηρούνται στη ΣΝ, έχει επιδιωχθεί η κλινική μετάφραση αυτών των μελετών. Επί του παρόντος, μια τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης 2 βρίσκεται σε εξέλιξη στις ΗΠΑ για την αξιολόγηση της χορήγησης προγεστερόνης 3ου τριμήνου σε μητέρα που φέρει έμβρυο με ΣΝ (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, πρόσβαση στις 3 Νοεμβρίου 2021).

Με τα τελικά σημεία που μελετούν ειδικά τις βαθμολογίες νευροαναπτυξίας και την ωρίμανση του εγκεφάλου μέσω μαγνητικής τομογραφίας, μια πιο ενδελεχής κατανόηση των επιδράσεων της προγεστερόνης στη νευροπροστασία θα επιλυθεί στο τέλος της.

2.3. Προφύλαξη από τοπιραμάτη

Η τοπιραμάτη είναι ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα -αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλ-4-ισοξαζολοπροπιονικού οξέος (AMPA) που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία μερικών και γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων. Πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι η τοπιραμάτη προσφέρει θεραπεία για την υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια μειώνοντας τους υποκείμενους υπερδιεγερτικούς μηχανισμούς νευρικής βλάβης μέσω αυξημένης δραστηριότητας γάμμα βουτυρικού οξέος (GABA) και μειωμένης δραστηριότητας γλουταμικού για την αντιμετώπιση της υπερβολικής παραγωγής γλουταμικού στον εγκέφαλο [53].

Ο συνδυασμός των αποτελεσμάτων της μελέτης που έχουν αποδείξει τη νευροπροστατευτική του ικανότητα και την ικανότητά του να διατηρεί τα ολιγοδενδροκύτταρα σε μοντέλα τραυματικής εγκεφαλικής βλάβης (TBI), εγκεφαλικού επεισοδίου, επιληψίας και περικοιλιακής λευκομαλακίας με αναφορές βελτιωμένης μακροπρόθεσμης γνωστικής ικανότητας, μνήμης και εξασθενημένου WMI όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με θεραπευτική υποθερμία ώθησε την τοπιραμάτη στη φάση της κλινικής δοκιμής [54-57].

Οι Filippi et al. ανέφερε πρόσφατα τα αποτελέσματα μιας πολυκεντρικής τυχαιοποιημένης δοκιμής ελέγχου φάσης 2 που αξιολογούσε την τοπιραμάτη σε νεογνά με υποξική-ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια (HIE) [58]. Στη μελέτη τους, παρατήρησαν μια μη σημαντική πτωτική τάση στα ποσοστά ανάπτυξης επιληψίας στην ομάδα που έλαβε τοπιραμάτη σε σύγκριση με τους ελέγχους, αλλά καμία σημαντική διαφορά στη θνησιμότητα και τη σοβαρή νευροαναπτυξιακή αναπηρία.

Ωστόσο, αυτή η μελέτη περιορίστηκε από τον μικρό της αριθμό στην αρχική κοόρτα και τη μείωση κατά ένα τρίτο του μεγέθους του δείγματος λόγω εσφαλμένης τυχαιοποίησης.

Μια ξεχωριστή μελέτη που ολοκληρώθηκε το 2017 και μελετά τις επιδράσεις της προφύλαξης από τοπιραμάτη σε βρέφη με ΣΝ που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργική επέμβαση θα παράσχει περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη δυνατότητα εφαρμογής της τοπιραμάτης ειδικά στη ΣΝ καθώς και τη μελλοντική κατεύθυνση αυτής της παρέμβασης (https://clinicaltrials.gov/ct2/show /NCT01426542, πρόσβαση στις 3 Νοεμβρίου 2021).

For more information:1950477648nn@gmail.com