Στόχευση μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων για τη βελτίωση των συνδυαστικών θεραπειών στον καρκίνο του μαστού: Ο ρόλος της φουκοζυλίωσης Μέρος 1

Αφηρημένη:

Διάφοροι όγκοι βασίζονται σε μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις (PTMs) για την προώθηση της διεισδυτικότητας και της αγγειογένεσης και για τον επαναπρογραμματισμό της κυτταρικής ενέργειας για τη μείωση της αντικαρκινικής ανοσίας. Μεταξύ των PTMs, η φουκοζυλίωση είναι ένας συγκεκριμένος τύπος γλυκοζυλίωσης που έχει συνδεθεί με διαφορετικές πτυχές των ανοσολογικών και ορμονικών φυσιολογικών λειτουργιών, καθώς και με πολλούς τύπους όγκων. Πολλαπλοί όγκοι, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, έχουν συνδεθεί με δυσμενείς προγνώσεις και αυξημένο μεταστατικό δυναμικό λόγω της φουκοζυλίωσης του πυρήνα της γλυκάνης, δηλαδή της φουκοζυλίωσης του πυρήνα.

Η επιθετικότητα αναφέρεται στην ικανότητα ενός οργανισμού να παρεμβαίνει βίαια στο περιβάλλον του. Τα αιμοφόρα αγγεία και η ανοσία είναι σημαντικά συστατικά της ανθρώπινης υγείας. Ποια είναι λοιπόν η σχέση της επιθετικότητας με τα αιμοφόρα αγγεία και την ανοσία;

Όπως όλοι γνωρίζουμε, τα αιμοφόρα αγγεία είναι οι αγωγοί μέσω των οποίων ρέει το αίμα στο ανθρώπινο σώμα. Η ανοσία αναφέρεται στην ικανότητα του σώματος να αντιστέκεται στην εισβολή εξωτερικών μικροβίων και ιών. Αυτές οι δύο πτυχές είναι πολύ σημαντικές στο ανθρώπινο σώμα. Η λειτουργία των αιμοφόρων αγγείων είναι να μεταφέρουν αίμα σε διάφορα όργανα του σώματος, να παρέχουν θρεπτικά συστατικά και οξυγόνο σε αυτά και επίσης να βοηθούν το σώμα να αποβάλλει τα απόβλητα και τις τοξίνες. Η ανοσία είναι η πρώτη γραμμή άμυνας του οργανισμού έναντι των εξωτερικών παθογόνων μικροοργανισμών και αντιστέκεται στην εμφάνιση ασθενειών.

Η έρευνα έχει δείξει μια ισχυρή σχέση μεταξύ της επιθετικότητας και των αιμοφόρων αγγείων και της ανοσίας. Τα επιθετικά άτομα συχνά βιώνουν οξείες αντιδράσεις στρες που μπορεί να οδηγήσουν σε αγγειακή ένταση και αυξημένη αρτηριακή πίεση, αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Ταυτόχρονα, τα επιθετικά άτομα είναι επιρρεπή σε ψυχικό στρες, το οποίο θα επηρεάσει αρνητικά το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού και θα μειώσει την αντίσταση του οργανισμού.

Επομένως, θα πρέπει να ενισχύσουμε τη βελτίωση των ικανοτήτων μας, να ενισχύσουμε το ανοσοποιητικό μας σύστημα και να μειώσουμε τις αρνητικές επιπτώσεις της επιθετικότητας στο σώμα. Συγκεκριμένα, μπορείτε να κάνετε αερόβια άσκηση, να προσαρμόσετε τη διατροφή σας και να αναπτύξετε καλές συνήθειες διαβίωσης για να επιτύχετε υγειονομική περίθαλψη.

Συνολικά, πρέπει να κατανοήσουμε πλήρως τη σχέση μεταξύ της επεμβατικότητας, των αιμοφόρων αγγείων και της ανοσίας, να ελέγξουμε εύλογα τον αντίκτυπο της επεμβατικότητας στο σώμα και να διατηρήσουμε ενεργά καλή σωματική και ψυχική υγεία. Από αυτή την άποψη, πρέπει να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία επειδή οι πολυσακχαρίτες στο κρέας μπορούν να ρυθμίσουν την ανοσολογική απόκριση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος, να βελτιώσουν την ικανότητα στρες των ανοσοκυττάρων και να ενισχύσουν την ανοσία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Βακτηριδιακή δράση.

Κάντε κλικ στο συμπλήρωμα cistanche deserticola

Οι προκλινικές μελέτες έχουν εξετάσει τους μοριακούς μηχανισμούς που ρυθμίζουν τη φουκοζυλίωση του πυρήνα σε μοντέλα καρκίνου του μαστού, την αρνητική προγνωστική του αξία σε πολλαπλά στάδια της νόσου και τη δραστηριότητα της in vivo φαρμακολογικής αναστολής, καθοδηγώντας τις συνδυαστικές θεραπείες και τη μετάφραση στην κλινική πράξη. Σε όλη αυτή την ανασκόπηση, περιγράφουμε τον ρόλο της φουκοζυλίωσης σε συμπαγείς όγκους, με ιδιαίτερη έμφαση στον καρκίνο του μαστού, καθώς και στις φυσιολογικές συνθήκες στο ανοσοποιητικό σύστημα και τις ορμόνες, παρέχοντας μια άποψη για τις δυνατότητές της ως βιοδείκτη για την πρόβλεψη ή την πρόβλεψη των αποτελεσμάτων του καρκίνου. καθώς και μια πιθανή κλινική δυνατότητα δράσης ως βιοδείκτη.

Λέξεις-κλειδιά:

Φουκοζυλίωση; γλυκοζυλίωση; καρκίνος του μαστού; μετάσταση? βιοδείκτες.

1. Εισαγωγή

Ο καρκίνος του μαστού είναι ο πιο κοινός κακοήθης όγκος παγκοσμίως, αντιπροσωπεύοντας το 31% των γυναικείων καρκίνων [1]. Ενώ ο καρκίνος του μαστού σε πρώιμο στάδιο χαρακτηρίζεται από 5-ετήσιο ποσοστό επιβίωσης 96 τοις εκατό στην Ευρώπη, η μεταστατική νόσος εξακολουθεί να είναι ανίατη, με ποσοστό επιβίωσης 5-χρόνου 38 τοις εκατό . Οι νέες θεραπευτικές επιλογές αμφισβητούν αυτήν τη στιγμή αυτό το παράδειγμα στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού, κυρίως στοχεύοντας συγκεκριμένες μοριακές αλλοιώσεις ή μεταβολικές ευπάθειες [2,3].

Επιπλέον, ο καρκίνος του μαστού είναι μια ετερογενής νόσος που μπορεί να χωριστεί σε τρεις ευρείες ομάδες: όγκοι θετικοί σε ορμονικούς υποδοχείς (HR) με βάση την κατάσταση των υποδοχέων οιστρογόνου και/ή προγεστερόνης (ER, PgR). Θετικοί όγκοι στον υποδοχέα ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2). ή τριπλά αρνητικούς καρκίνους του μαστού (TNBC). Επιπλέον, η ετερογένεια του όγκου προέρχεται επίσης από πολλαπλές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και των παραγόντων που σχετίζονται με τους ξενιστές, όπως το ανοσοποιητικό σύστημα ή ο ορμονικός άξονας. Συνολικά, αυτοί οι παράγοντες αξιοποιούνται επί του παρόντος για τη βελτίωση της ειδικότητας της διάγνωσης, της πρόγνωσης και της θεραπευτικής αντιμετώπισης του καρκίνου του μαστού [4].

Σε αυτό το σενάριο, η γλυκοζυλίωση του καρκίνου έχει αναγνωριστεί ως βασικός παράγοντας που σχετίζεται με τον μεταβολισμό του όγκου, την επιθετική κλινική συμπεριφορά καθώς και την αντίσταση στη θεραπεία, με προτεινόμενους ρόλους ως προγνωστικό και προγνωστικό βιοδείκτη [5]. Η φουκοζυλίωση είναι ένας συγκεκριμένος τύπος γλυκοζυλίωσης που χαρακτηρίζεται από τη μεταφορά ενός υπολείμματος φουκόζης από τη διφωσφορική γουανοσίνη (GDP)-φουκόζη σε αλυσίδες ολιγοσακχαρίτη [6]. Η φουκοζυλίωση του καρκίνου, ιδιαίτερα εντός του πυρήνα της γλυκάνης, συνδέεται με την κυτταρική επιθετικότητα, τον πολλαπλασιασμό και τη μεταστατική σπορά σε διάφορες παθολογίες και η προκλινική αναστολή της έχει αποδειχθεί ότι καθυστερεί την ανάπτυξη του όγκου καθώς και συνεργάζεται με διάφορα αντικαρκινικά θεραπευτικά. 7].

Στην παρούσα εργασία, συζητάμε τον ρόλο της φουκοζυλίωσης στον καρκίνο, με ιδιαίτερη έμφαση στον καρκίνο του μαστού και τις αλληλεπιδράσεις του με το ανοσοποιητικό και ορμονικό σύστημα, παρέχοντας μια προοπτική για τις εφαρμογές του ως βιοδείκτη καθώς και ως νέα θεραπευτική ευπάθεια.

2. Φουκοζυλίωση: Γενικές Αρχές & Κανονισμός

2.1. Μονοπάτια Fucose-Synthesis

Η φουκόζη (6-δεοξυ-L-γαλακτόζη) είναι το μόνο αριστερόστροφο σάκχαρο που συντίθεται και χρησιμοποιείται από τα θηλαστικά και παίζει θεμελιώδη ρόλο στη διαδικασία της μετα-μεταφραστικής τροποποίησης των ολιγοσακχαριτών. Μπορεί να ενσωματωθεί στα τερματικά τμήματα των αλυσίδων ολιγοσακχαριτών που συνδέονται με Ν-, Ο- ή λιπίδια μέσω τερματικής φουκοζυλίωσης, μπορεί να αναδιατάξει τον πυρήνα πολύπλοκων Ν-γλυκανών μέσω πυρήνα-φουκοζυλίωσης ή μπορεί να συνδεθεί ευθέως με θρεονίνη ή σερίνη υπολείμματα σε ορισμένες γλυκοπρωτεΐνες [8]. Όλες αυτές οι διεργασίες ενορχηστρώνονται με τη σύνθεση φουκόζης, τη μεταφορά της φουκόζης από το κυτταρόπλασμα στη συσκευή Golgi και, από τη στιγμή που υπάρχουν, τα υπολείμματα φουκόζης μεταφέρονται σε αλυσίδες γλυκάνης (Εικόνα 1).

Το πρώτο συμβαίνει μέσω της de novo οδού για το 90 τοις εκατό της βιοσύνθεσης του ΑΕΠ-φουκόζης όταν η D-μαννόζη τροποποιείται από τρία ένζυμα: GDP-μαννόζη φωσφορυλάση Α (GMPPA), GDP-μαννόζη 4,6-αφυδρατάση (GMDS) και ειδικό για ιστό αντιγόνο μεταμόσχευσης p35B (TSTA3). Το υπόλοιπο 10 τοις εκατό της σύνθεσης του ΑΕΠ-φουκόζης βασίζεται στην οδό διάσωσης, στην οποία η φουκόζη κινάση (FUK) και η φουκόζη{12}}φωσφορική γουανυλυλοτρανσφεράση (FPGT) εκμεταλλεύονται την ελεύθερη φουκόζη που προέρχεται από τη διατροφική πρόσληψη [9]. Ο μόνος μεταφορέας GDP-φουκόζης που έχει εντοπιστεί μέχρι στιγμής είναι ο SLC35C1, ο οποίος βρέθηκε να ρυθμίζεται προς τα πάνω στο ηπατοκυτταρικό και το ορθοκολικό καρκίνωμα [5]. Η προσκόλληση GDP-φουκόζης στα γλυκοπεπτίδια προκαλείται από δεκατρία ένζυμα φουκοσυλοτρανσφεράσης (FUTs), που κατηγοριοποιούνται σε πέντε ομάδες ανάλογα με τον τύπο σύνδεσης, εκ των οποίων μόνο η FUT8 (α1-6 φουκοσυλοτρανσφεράση) καταλύει τη φουκοζυλίωση του πυρήνα του εσωτερικού N- Υπόλειμμα ακετυλογλυκοζαμίνης (GlcNAc) των Ν-γλυκανών στη θέση C6 (Εικόνα 1) [7-9].

2.2. Φουκοζυλίωση σε διάφορους καρκίνους

Η πυρηνική φουκοζυλίωση είναι η πιο κοινή μορφή φουκοζυλίωσης και έχει συσχετιστεί με φλεγμονή και επιθετικότητα καρκίνου [9]. Συγκεκριμένα, η φουκοζυλίωση του πυρήνα έχει συσχετιστεί με κατώτερη πρόγνωση, καθώς και με αυξημένο πολλαπλασιασμό, μεταστατικό δυναμικό και αντίσταση στη θεραπεία στο μελάνωμα [10], το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [11], τον καρκίνο του πνεύμονα [12-14], τον καρκίνο του προστάτη [15 ,16], αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου [17], γλοιοβλάστωμα [18] και καρκίνος του μαστού [19,20]

Η σύνδεση μεταξύ της ανώμαλης πυρηνικής φουκοζυλίωσης και της διάδοσης μελανώματος αποδείχθηκε τόσο in vitro όσο και in vivo, συσχετίζοντας αρχικά την υπερέκφραση του FUT8 με μεταστατικούς όγκους μέσω γλυκομικών και στη συνέχεια «υγρή» επικυρώνοντας τον ρόλο του στη ρύθμιση της κυτταρικής εισβολής και μετανάστευσης. Η L1CAM αναγνωρίστηκε ως μία από τις κύριες πρωτεΐνες που, μόλις φουκοζυλιωθεί ο πυρήνας, προκαλεί έναν προ-επεμβατικό φαινότυπο στο μελάνωμα [10].

Μια άλλη σημαντική διαδικασία που έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με την ανοδική ρύθμιση του FUT8 είναι η μετάβαση από το επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό (EMT), που μελετήθηκε στο πλαίσιο του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC). Εκτός από τη σημαντική συσχέτιση με τις υποτροπές του όγκου και τις μεταστάσεις, η αύξηση του FUT8 φάνηκε να προκαλείται από τη σηματοδότηση -κατενίνης/λεμφοειδούς ενισχυτή-δεσμευτικού παράγοντα-1 (LEF-1) [14]. Η αντίστοιχη διεργασία EMT στο γλοιοβλάστωμα αναφέρεται ως πρηνευτική-προς-μεσεγχυματική μετάβαση (PMT), που σημαίνει ότι τα καρκινικά κύτταρα σε κατάσταση που μοιάζει με νευρικό/ολιγοδενδροκύτταρο τείνουν να προσαρμόζονται σε υποξικά περιβάλλοντα και να γίνονται χημειο-ακτινοανθεκτικά μετατοπίζοντας προς μια πιο κακοήθης μεσεγχυματική κατάσταση.

Σύμφωνα με τα ευρήματα για το EMT στο NSCLC, επίσης το PMT στο GBM έχει συσχετιστεί πρόσφατα με την αύξηση της έκφρασης FUT8 και της φουκοζυλίωσης του πυρήνα, παράλληλα με σημαντικά ταχύτερη ανάπτυξη όγκου και εισβολή μήτρας. Όταν δοκιμάστηκαν σε ιστούς προερχόμενους από τον ασθενή, η πρωτεΐνη FUT8 και η φουκοζυλίωση του πυρήνα είχαν ως αποτέλεσμα ως επί το πλείστον ρυθμισμένη προς τα πάνω στο περιορισμένο υποσύνολο του μεσεγχυματικού GBM και συσχετίστηκε με δυσάρεστη πρόγνωση [18].

Εικόνα 1. Βιοσυνθετικές κυτταρικές οδοί φουκόζης. Το αντιπροσωπευτικό σχήμα απεικονίζει βιοσυνθετικά μονοπάτια φουκόζης, δηλαδή το μονοπάτι διάσωσης (πάνω) και το μονοπάτι de novo (κάτω). Από τη μία πλευρά, το 90 τοις εκατό της βιοσύνθεσης GDP-L-φουκόζης προέρχεται από την de novo οδό: η D-μαννόζη επεξεργάζεται από GDPμαννόζη-φωσφορυλάση Α (GMPPA), GDP-μαννόζη 4,6-αφυδρατάση (GMDS) και ειδικό για ιστό αντιγόνο μεταμόσχευσης p35B (TSTA3). Από την άλλη πλευρά, το 10 τοις εκατό της βιοσύνθεσης GDP-L-φουκόζης προέρχεται από τη οδό διάσωσης, στην οποία η ελεύθερη φουκόζη που προέρχεται από τη διατροφική πρόσληψη ανακυκλώνεται από κινάση φουκόζης (FUK) και φουκόζη{15}φωσφορική γουανυλυλοτρανσφεράση (FPGT).

Στη συνέχεια, η νεοσυντιθέμενη GDP-Lfucose μεταφέρεται από το κυτταρόπλασμα στη συσκευή Golgi από τον συγκεκριμένο μεταφορέα SLC35C1. Είναι τελικά μέσα στο Golgi ότι η GDP-L-φουκόζη συζευγνύεται με γλυκοπεπτίδια από εξαιρετικά εξειδικευμένα ένζυμα που ονομάζονται FUTs. Συντομογραφίες: PMM2: phosphomannomutase 2; GMPPA: GDP-μαννοσεφωσφορυλάση Α; GMDS: GDP-μαννόζη 4,6-αφυδρατάση. TSTA3: ειδικό μεταμοσχευτικό αντιγόνο ιστού p35B. FUK: κινάση φουκόζης; FPGT: φουκόζη-1-φωσφορική γουανυλυλοτρανσφεράση. SLC35C1: Διαλυμένη Οικογένεια Φορέα 35 Μέλος C1; FUTs: ένζυμα φουκοσυλτρανσφεράσης.

Η αξιόπιστη προγνωστική αξία συγκεκριμένων αντιγόνων πυρήνα φουκοζυλιωμένων που χρησιμοποιούνται ως νέοι βιοδείκτες καρκίνου έχει ήδη αποδειχθεί σε πρόσφατες εργασίες. Πράγματι, η αύξηση της πυρηνικής φουκοζυλιωμένης άλφα-εμβρυοπρωτεΐνης (AFP) στον ορό ασθενών με HCC μπορεί να υποδεικνύει την εξέλιξη του καρκίνου πιο συγκεκριμένα από την αύξηση της συνολικής AFP [21]. Επιπλέον, ο ρόλος της πυρηνικής φουκοζυλιωμένης απτοσφαιρίνης έχει περιγραφεί στη διάγνωση του καρκίνου του παγκρέατος [22].

Αν και τα τελευταία χρόνια, πολλές εργασίες έχουν δείξει ότι η φουκοζυλίωση του πυρήνα ρυθμίζει πολυάριθμα ογκολογικά συμβάντα, είναι σημαντικό να τονιστεί ότι επίσης ανώμαλες δομές γλυκάνης που συνδέονται με Ο και Ν που εκφράζονται από μετασχηματισμένα κύτταρα μπορούν να επηρεάσουν την εξέλιξη διαφορετικών καρκίνων και έχουν επισημαίνονται ως πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι [23-27].

2.3. Εστίαση στη Φουκοζυλίωση στον Καρκίνο του Μαστού

Αρκετές μελέτες έχουν διερευνήσει το ρόλο της τερματικής και του πυρήνα φουκοζυλίωσης σε κλινικά δείγματα που λαμβάνονται από ασθενείς με καρκίνο του μαστού χρησιμοποιώντας διαφορετικές μεθοδολογίες.

Αρχικά, η υγρή χρωματογραφία και η φασματομετρία μάζας (LC-MS) ήταν οι μέθοδοι επιλογής για τη μελέτη προτύπων γλυκοζυλίωσης. Ωστόσο, αυτές οι τεχνικές δεν είναι σε θέση να διατηρήσουν την ιστολογία των ιστών [28]. Με βάση αυτό, εισήχθη η υποβοηθούμενη από μήτρα λέιζερ απεικόνιση ιονισμού εκρόφησης MS (MALDI-MSI) για να επιτρέψει την άμεση τοπική ανίχνευση Ν-γλυκανών από τις επιφάνειες των ιστών διατηρώντας παράλληλα την ιστοπαθολογική αρχιτεκτονική [29].

Η πρώτη εφαρμογή του MALDI-MSI σε κλινικά δείγματα καρκίνου του μαστού αφορούσε την ανάλυση πρωτοπαθών όγκων. Πράγματι, οι περιοχές του καρκίνου του μαστού χαρακτηρίστηκαν από μια σειρά φουκοζυλιωμένων, διακλαδισμένων γλυκανών υψηλής περιεκτικότητας σε μαννόζη με ποικίλη ειδική κατανομή Ν-γλυκανών μεταξύ των δειγμάτων HER2 plus και TNBC [30]. Επιπλέον, αλλαγές στα πρότυπα γλυκοζυλίωσης ανιχνεύθηκαν επίσης σε νεκρωτικούς ιστούς, οι οποίοι στερούνται τροποποιήσεων φουκόζης και εμφανίζουν περιορισμένη διακλάδωση καθώς και τροποποιήσεις σιαλικού οξέος [31]. Συνδυάζοντας το MALDI-MSI με υγρή χρωματογραφία υπερυψηλής απόδοσης υδρόφιλης αλληλεπίδρασης, οι Herrera et al. εντόπισε επίσης μια αρνητική προγνωστική αξία μιας ειδικής πυρηνικής φουκοζυλιωμένης τετρα-αντενικής Nglycan (F(6)A4G4Lac1), που επίσης σχετίζεται με λεμφαδένες μετάσταση και υποτροπή της νόσου, σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού [32]. Προερχόμενοι από αυτά τα έργα, οι Šˇcupáková et al. χρησιμοποίησε το MALDI-MSI για τη μελέτη των παραλλαγών γλυκοζυλίωσης μεταξύ πρωτογενών και μεταστατικών βλαβών από 17 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού από ένα πρόγραμμα ταχείας αυτοψίας.

Αξίζει να σημειωθεί ότι οι συγγραφείς βρήκαν μια προοδευτική αύξηση της Ν-γλυκάνης από τους φυσιολογικούς ιστούς του μαστού σε πρωτογενείς όγκους μέχρι μεταστατικές βλάβες, υποδηλώνοντας το πιθανό μελλοντικό διαγνωστικό και θεραπευτικό ανεκπλήρωτο δυναμικό υψηλής περιεκτικότητας σε μαννόζη, φουκοσυλιωμένες και πολύπλοκες Ν-γλυκάνες στις προηγμένες κλινικές σύνθεση. Συγκεκριμένα, οι οστικές μεταστάσεις εμφάνισαν την πιο έντονη αύξηση στη φουκοζυλίωση του πυρήνα, που αντικατοπτρίζεται από τη μείωση των γλυκανών υψηλής περιεκτικότητας σε μαννόζη [33].

Ένας άλλος αναγνωρισμένος ρόλος της φουκοζυλίωσης στον καρκίνο του μαστού έχει αποδειχθεί στην αγγειογένεση και την αγγείωση του όγκου. Από αυτή την άποψη, η τελική φουκοζυλίωση της γλυκοπρωτεΐνης συστάδας είναι μια ειδική για τον καρκίνο μετα-μεταφραστική τροποποίηση που εντοπίζεται κυρίως στον ανθρώπινο καρκίνο του μαστού αυλού. Αυτή η αλλαγή επιτρέπει την αλληλεπίδραση μεταξύ ενός φουκοζυλιωμένου συμπλέγματος και μιας λεκτίνης τύπου C (DC-SIGN), που βρίσκεται σε μακροφάγα/μυελοειδή κύτταρα, προάγοντας την παραγωγή προ-αγγειογενετικών κυτοκινών (δηλ., αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα, VEGF, IL{{{ 6}}) ενώ παρεμποδίζει την έκφραση του HLA-DR [34].

Όσον αφορά τον ρόλο της φουκοζυλίωσης του πυρήνα ως βιοδείκτη στον καρκίνο του μαστού, οι ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις και οι αναλύσεις μικροσυστοιχιών ιστών του FUT8 έχουν δείξει συσχέτιση μεταξύ των υψηλών επιπέδων FUT8, των λεμφαδένων μεταστάσεων και του σταδίου της νόσου, διατηρώντας επίσης μια αρνητική προγνωστική αξία συσχετιζόμενοι με μειωμένη νόσο ελεύθερη και συνολική επιβίωση [35]. Ωστόσο, μέχρι σήμερα, κανένας πυρηνικός-φουκοζυλιωμένος βιοδείκτης δεν έχει επικυρωθεί για τον μαστό, ούτε για προγνωστικούς ούτε για προγνωστικούς σκοπούς [36]. Οι γλυκοπρωτεομικές αναλύσεις από ιστό όγκου καθώς και από πλάσμα ασθενών με καρκίνο του μαστού μπορεί να ενημερώσουν νέους βιοδείκτες και να παρέχουν διακριτές θεραπευτικές ευπάθειες.

2.4. Ρύθμιση FUT8 και Core-Fucosylation

Δεδομένου ότι το FUT8 είναι απαραίτητο για τη ρύθμιση της φουκοζυλίωσης του πυρήνα, η ακριβής αξιολόγηση της ρύθμισής του σε κυτταρικό επίπεδο είναι υψίστης σημασίας. Οι επιγενετικές αναλύσεις έχουν αποκαλύψει χαμηλά επίπεδα μεθυλίωσης FUT8 σε καρκίνους όπως το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, υποδηλώνοντας ότι το πιο σχετικό μέρος της ρύθμισης του FUT8 μπορεί να είναι στο μεταγραφικό και μεταμεταγραφικό επίπεδο [37], ένας σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητη περιοχή έρευνας.

2.4.1. Μεταγραφικός Κανονισμός

Οι βασικοί παίκτες της μεταγραφής FUT8 δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως. Οι γονιδιωματικές αναλύσεις του γονιδίου FUT8, που κωδικοποιείται στο χρωμόσωμα 14q23.3, έχουν αποκαλύψει την παρουσία τουλάχιστον εννέα εξονίων, με οκτώ εξόνια να καλύπτουν την κωδικοποιητική αλληλουχία, καθώς και την παρουσία τουλάχιστον τριών διαφορετικών προαγωγέων [38]. Πιο αναλυτικά, το εξόνιο 1 κωδικοποιεί μόνο 50 αλληλουχίες μη μεταφρασμένων περιοχών (UTR) που περιέχουν πιθανές θέσεις δέσμευσης για παράγοντες μεταγραφής (δηλ. TATA-box, cMyb, GATA-1, bHLH) [39].

Αξίζει να σημειωθεί ότι ένας θετικός μεταγραφικός άξονας έχει αναγνωριστεί στο μελάνωμα με το homeobox 2 (TGIF2) που προκαλείται από μετασχηματιστικό παράγοντα (TGF- ), ενώ ένας αρνητικός έχει απεικονιστεί με τον μεταγραφικό παράγοντα ASCL1 στον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [1] 40] και γλοιοβλάστωμα [18]. Οι πληροφορίες σχετικά με τη συνάφεια των TGIF2 και ASCL1 στη ρύθμιση FUT8 στον καρκίνο του μαστού εξακολουθούν να λείπουν [10,40].

Ένας προτεινόμενος μηχανισμός επαγωγής FUT8 στον καρκίνο του μαστού έχει αναγνωριστεί κατά την επαγόμενη από TGF EMT (Εικόνα 2). Ενώ η υπερέκφραση FUT8 δρα ως ερέθισμα για την επαγόμενη από TGF EMT, η καταστροφή FUT8 καταστέλλει την κυτταρική διεισδυτικότητα και το μεταστατικό δυναμικό. Ωστόσο, οι ακριβείς μοριακές συσκευές που οδηγούν αυτόν τον άξονα δεν έχουν ακόμη εντοπιστεί, με τον -κατενίνη/λεμφοειδή ενισχυτή-δεσμευτικού παράγοντα-1 ή τους παράγοντες μεταγραφής που δεσμεύουν το E-box (δηλαδή, SNAIL ή TWIST) να είναι οι πρώτοι υποψήφιοι λόγω δομικές αλληλουχίες προαγωγέα και σε δεδομένα που λαμβάνονται σε άλλες ρυθμίσεις όγκου [14,20].

Εικόνα 2. Φουκοζυλίωση στον Καρκίνο του Μαστού (BC): Βιοδείκτης και Θεραπευτική Ευπάθεια. Ρόλος της Φουκοσυλίωσης στην π.Χ. Κορυφή: Μεταγραφική και μετα-μεταγραφική ρύθμιση της έκφρασης FUT8 στο BC (κόκκινο: προάγει τη μεταγραφή FUT8, πράσινο: αναστέλλει τη μεταγραφή/μετάφραση FUT8). Μέση: Φουκοζυλίωση ως βιοδείκτης σε όλα τα στάδια της νόσου, που δεν παρουσιάζει έκφραση σε υγιείς μαστικούς αδένες, ενδιάμεση έκφραση σε τοπικά προχωρημένη νόσο (που σχετίζεται με μετάσταση στους λεμφαδένες) και υψηλότερη έκφραση σε μεταστατική νόσο. Κάτω: Η φαρμακολογική αναστολή σε προκλινικά μοντέλα όγκων μέσω 2FF προκαλεί θανάτωση όγκου με τη μεσολάβηση CTL-/NK και συνεργική δραστηριότητα με αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου (δηλ. αντι-PDL1 mAb), μειώνοντας τελικά την κινητική ανάπτυξης του όγκου.

Συντομογραφίες: LN: λεμφαδένας; TGF: Transforming Growth Factor beta; miR: microRNA; circERBB2: κυκλικό RNA ERBB2; EMT: επιθηλιακή σε μεσεγχυματική μετάβαση. AP-2 : ενεργοποιητής πρωτεΐνη 2 ; STAT3: Μετατροπέας σήματος και ενεργοποιητής μεταγραφής 3. FUT8: φουκοσυλτρανσφεράση 8; PDL1, Programmed Death Ligand 1; mAb, μονοκλωνικό αντίσωμα; Mφ: μακροφάγος; VEGF: αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας. CTL: κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα. ICB: αποκλεισμός του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου. HLA-DR: Αντιγόνο-DR που σχετίζεται με ανθρώπινα λευκοκύτταρα. IL: ιντερλευκίνη; IFN: ιντερφερόνη-γάμα; 2FF: 2-φθόρο φουκόζη; G-CSF: παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων. DC-SIGN: Δενδριτικό κύτταρο Ειδικό Διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης-3-Αρπαγής μη ιντεγκρίνης. Δημιουργήθηκε με το BioRender.com.

Μια άλλη εργασία αποκάλυψε έναν ρυθμιστικό άξονα FUT8 στον καρκίνο του μαστού που βασίζεται στην πρωτεΐνη ενεργοποιητή μεταγραφικού παράγοντα 2 (AP{2}}) που δεσμεύεται με τον μετατροπέα σήματος και τον ενεργοποιητή της μεταγραφής 3 (STAT3) [41]. Αυτό το σύμπλεγμα αποτρέπει τη φωσφορυλίωση STAT3 και τη μεταγραφή FUT8 με τη μεσολάβηση STAT3-. Οι δοκιμές συν-ανοσοκαθίζησης έχουν δείξει ισχυρές αλληλεπιδράσεις μεταξύ AP-2 και STAT3 (αλλά όχι φωσφο-STAT3) και η ανάλυση ανοσοκατακρήμνισης χρωματίνης αποκάλυψε τη δέσμευση φωσφο-STAT3 στον προαγωγέα FUT8 (Εικόνα 2) [41]. Αξίζει να σημειωθεί, εκτός από την προώθηση ενός ανοσοκατασταλτικού μικροπεριβάλλοντος όγκου, η σηματοδότηση STAT3 στα καρκινικά κύτταρα του μαστού όχι μόνο συμβάλλει στον πολλαπλασιασμό και τη μεταστατική συμπεριφορά, αλλά επίσης μεσολαβεί στην ανοσοδιαφυγή και στην αντίσταση στους αναστολείς κινάσης που εξαρτώνται από κυκλίνη (CDKi) [42,43]. Για τους προαναφερθέντες λόγους, το STAT3 θεωρείται θεραπευτικός στόχος στον καρκίνο του μαστού, αν και η άμεση στόχευση έχει δείξει σημαντικά εμπόδια στα φαρμακοκινητικά προφίλ, με την έμμεση ή συνδυαστική στόχευση να εισέρχεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές [44-46].

2.4.2. Μετα-μεταγραφικός κανονισμός: miRNAs

Μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν κυτταρικές σειρές ηπατοκυτταρικού καρκινώματος απέδειξαν μέσω μιας τεχνολογίας αναφοράς λουσιφεράσης ότι δύο microRNA, miR-34a και miR-122, παίζουν αρνητικό ρόλο στη μετα-μεταγραφική ρύθμιση FUT8 αλληλεπιδρώντας με το FUT{{ 4}}UTR και τελικά μπορούν να τροποποιήσουν τα πρότυπα γλυκοζυλίωσης [47]. Είναι ενδιαφέρον ότι σε μια ομάδα 25 ασθενών με καρκίνο του μαστού, τόσο το miR-34a και το miR-122 έχουν ανιχνευθεί ως κυκλοφορούντα microRNA κατά τη νεο-επικουρική χημειοθεραπεία. Τα επίπεδά τους αυξήθηκαν σημαντικά σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, επιτυγχάνοντας πλήρη παθολογική απόκριση (pCR) μετά από νεοεπικουρική χημειοθεραπεία [48]. Συγκεκριμένοι κυτταρικοί παράγοντες που συνεισφέρουν στην έκφραση miR-34a και miR-122 πρέπει να διευκρινιστούν πλήρως και να στοχευτούν (Εικόνα 2).

Ένα άλλο miRNA που χαρακτηρίζεται ως πιθανός ρυθμιστής FUT8 είναι το miR-10b, με προτεινόμενη θετική επίδραση στη φουκοζυλίωση του πυρήνα, την κυτταρική κινητικότητα και τον πολλαπλασιασμό [19]. Μηχανιστικά, το miR-10b έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει προς τα κάτω τον παράγοντα μεταγραφής AP-2, ο οποίος με τη σειρά του συνδέεται με το STAT3, εμποδίζοντας τη φωσφορυλίωση του, άρα και τη μεταγραφή FUT8 [41]. Ο ρόλος του miR-10 b σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού έχει προταθεί ότι είναι κρίσιμος σε προχωρημένη νόσο με βάση την ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα Twist [49]. Ωστόσο, έχουν συλλεχθεί αντικρουόμενα δεδομένα με την αξιολόγηση του προγνωστικού ρόλου του miR-10b σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού [50,51]. Συνολικά, τα δεδομένα γλυκοζυλίωσης και η πρωτεομική ανάλυση που απεικονίζουν την επίδραση του miR-10b στο FUT8 και στα μοτίβα κυτταρικής φουκοζυλίωσης εξακολουθούν να λείπουν και πρέπει να αξιολογηθούν διεξοδικά.

Το miR-198 δρα επίσης ως άμεσος αρνητικός ρυθμιστής της έκφρασης FUT8 τόσο σε μοντέλο παχέος εντέρου όσο και σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, με την αναστολή του miR-198 να οδηγεί σε επιθετικό φαινότυπο και μειονέκτημα επιβίωσης [52, 53]. Ενώ η μηχανιστική σύνδεση μεταξύ miR198 και FUT8 δεν έχει ακόμη διερευνηθεί, έχει αποδειχθεί ότι το κυκλικό RNA ERBB2 (circ-ERBB2) προάγει τη μεταστατική διαδικασία του καρκίνου του μαστού, την κυτταρική εισβολή και τον πολλαπλασιασμό ανταγωνιζόμενος τα miR{11}} και miR {12}}ρ ως ενδογενής σπόγγος RNA (Εικόνα 2) [54,55].

For more information:1950477648nn@gmail.com