Στόχευση μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων για τη βελτίωση των συνδυαστικών θεραπειών στον καρκίνο του μαστού: Ο ρόλος της φουκοσυλίωσης Μέρος 2

3. Η φουκοζυλίωση ως στόχος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ναρκωτικά: Από τις προ-κλινικές μελέτες στην κλινική μετάφραση

3.1. Ειδικοί Αναστολείς Φουκοζυλίωσης

Η σίγαση RNAi του FUT8 έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη φουκοζυλίωση του πυρήνα των καρκινικών κυττάρων και αναστέλλει λειτουργικά τη μετανάστευση και την εισβολή τους in vitro [10,18], καθώς και την ικανότητα ανάπτυξης όγκου in vivo [18]. Για να παρέχονται στους ασθενείς εφικτά πρωτόκολλα θεραπείας, οι στρατηγικές γενετικής μηχανικής δεν μπορούν να μεταφραστούν απευθείας σε κλινικές και χρειάζεται ένα εύχρηστο φάρμακο.

Η φουκόζη είναι μια πολύ ειδική ένωση πολυσακχαρίτη και η μοριακή της δομή περιέχει μεγάλο αριθμό θειικών ομάδων. Η πυρηνική φουκόζη είναι η πιο σταθερή και πολύπλοκη δομή μεταξύ της φουκόζης. Έχει πολλές σημαντικές βιολογικές λειτουργίες, η σημαντικότερη από τις οποίες είναι η επιρροή του στο ανοσοποιητικό σύστημα.

Ο ρόλος του πυρήνα φουκόζης στο ανοσοποιητικό σύστημα επιτυγχάνεται κυρίως μέσω της οδού σηματοδότησης της ιντερφερόνης (IFN). Η ιντερφερόνη είναι ένα σημαντικό βιολογικό μόριο σήματος, το οποίο μπορεί να ενεργοποιήσει το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα και το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα, παίζοντας έτσι αντι-ιούς, αντικαρκινικές και άλλες επιδράσεις. Ο πυρήνας fucose μπορεί να βελτιώσει τις αντιβακτηριακές και αντιικές ικανότητες του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω της οδού σηματοδότησης της ιντερφερόνης, ενισχύοντας έτσι την ανθρώπινη ανοσία.

Εκτός από την ενίσχυση της ανοσίας, η πυρηνική φουκόζη μπορεί επίσης να βελτιώσει την αντίσταση του σώματος μέσω άλλων μηχανισμών. Για παράδειγμα, μπορεί να μειώσει το σάκχαρο στο αίμα, να μειώσει τα λιπίδια του αίματος και να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών παθήσεων. Ταυτόχρονα, η πυρηνική φουκόζη έχει επίσης διάφορες βιολογικές δραστηριότητες, όπως αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές, οι οποίες μπορούν να βοηθήσουν τον οργανισμό να αντισταθεί στην εισβολή διαφόρων ασθενειών.

Στην καθημερινή ζωή, μπορείτε να ενισχύσετε την ανοσία του σώματός σας τρώγοντας μερικές τροφές που περιέχουν φουκόζη. Για παράδειγμα, τα φύκια, τα φύκια, τα φύκια κ.λπ. είναι όλα τροφές πλούσιες σε φουκόζη, που μπορούν να βοηθήσουν το σώμα να αποκτήσει αρκετή φουκόζη για τη βελτίωση της ανοσίας.

Εν ολίγοις, η πυρηνική φουκόζη είναι μια πολύ σημαντική βιολογικά δραστική ουσία, η οποία παίζει σημαντικό ρόλο στη βελτίωση της ανθρώπινης ανοσίας. Θα πρέπει να αυξήσουμε την πρόσληψη φουκόζης από το σώμα μέσω των κατάλληλων διατροφικών προσαρμογών, για να βοηθήσουμε το σώμα να ενισχύσει την ανοσία και να προλάβουμε και να θεραπεύσουμε διάφορες ασθένειες. Από αυτή την άποψη, πρέπει να βελτιώσουμε το ανοσοποιητικό μας. Το Cistanche μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ανοσία επειδή το Cistanche έχει επίσης αντι-ιικές και αντικαρκινικές επιδράσεις, οι οποίες μπορούν να ενισχύσουν την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να καταπολεμά και να βελτιώσει την ανοσία του σώματος.

Κάντε κλικ στα οφέλη του σωληνίσκου cistanche

Αυτήν τη στιγμή, είναι η πιο πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη μείωση της φουκοζυλίωσης στον καρκίνο για την ανάπτυξη αναλόγων φουκόζης που δρουν από το στόμα που ανταγωνίζονται τη φυσιολογική φουκόζη στο Golgi και καταβροχθίζουν τον μηχανισμό της φουκοζυλοτρανσφεράσης [56]. Σε αυτό το πλαίσιο, 2-Fluoro-Fucose (2FF), ένα διαπερατό από κύτταρα φθοριούχο παράγωγο φουκόζης, έχει δοκιμαστεί τόσο σε προκλινικά μοντέλα όσο και σε ασθενείς σε ανθρώπους ως θεραπεία για διάφορους τύπους καρκίνου μετά από από του στόματος , ενδοπεριτοναϊκή (ΙΡ) ή ενδοφλέβια (IV) χορήγηση (Πίνακας 1).

3.2. 2FF Χρήση σε διάφορους καρκίνους

Από όσο γνωρίζουμε, οι Okeley et al. ήταν οι πρώτοι που δοκίμασαν το 2FF in vivo και απέδειξαν την αποτελεσματικότητα διαφορετικών ενώσεων στην ενίσχυση της δραστηριότητας ADCC των μονοκλωνικών αντισωμάτων (MAbs) και στην πρόκληση αναστρέψιμης ουδετεροφιλίας και επίσης απέδειξε ότι το φάρμακο είχε άμεση αντικαρκινική δράση σε μοντέλα λεμφώματος και καρκίνου του παχέος εντέρου [58 ]. Έλαβαν συστηματικά δεδομένα σχετικά με την ανεκτικότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα για τα προγράμματα χορήγησης από το στόμα (πόσιμο νερό ή καθετήρα), IP και IV, ανοίγοντας το δρόμο για μελλοντικές μελέτες [58]. Το 2FF αξιολογήθηκε στο πλαίσιο του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, όπου τα αυξημένα επίπεδα πυρηνικής φουκοζυλίωσης συνδέονται ήδη με χειρότερα αποτελέσματα [11]. Ως αποτέλεσμα της επίδειξης σημαντικής αναστολής του πολλαπλασιασμού των κυττάρων HepG2 και της κυτταρικής μετανάστευσης που προκαλείται από ιντεγκρίνη in vitro, οι Zhou et al. διαπίστωσε ότι, μετά τον εμβολιασμό κυττάρων HepG2 που είχαν υποβληθεί σε προεπεξεργασία με 2FF και στη συνέχεια εγχύθηκαν με ενδοκαρκινικές ενέσεις φαρμάκου, ο όγκος του όγκου συρρικνώθηκε σταθερά σε μοντέλα υποδόριου HCC [11].

Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα, οι Pieri et al. εξέτασε το ρόλο της πυρηνικής φουκοζυλίωσης στη μεσεγχυματική υποομάδα του γλοιοβλαστώματος (GBM), αυτή που σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση και αντίσταση στη χημειοακτινοβολία [18]. Σε ορθοτοπικά ξενομοσχεύματα ανθρώπινου GBM, το 2FF που χορηγήθηκε ενδοκαρκινικά μέσω αντλιών μικροέγχυσης είχε ως αποτέλεσμα σημαντικά μειωμένο όγκο όγκου και αυξημένη επιβίωση. Επιπλέον, το γλυκοπρωτεομικό προφίλ των κυττάρων GBM που προέρχονται από τον ασθενή αποκάλυψε υψηλά επίπεδα φουκοζυλιωμένων πρωτεϊνών που σχετίζονται με την προσκόλληση της εξωκυτταρικής μήτρας και τις οδούς σηματοδότησης που διαμεσολαβούνται από την ιντεγκρίνη, θεμελιώδεις μεσολαβητές της επιθετικότητας του όγκου, οι οποίοι απενεργοποιούνται με τη θεραπεία 2FF [18].

Εκτός από τη δοκιμή του 2FF ως μονοθεραπείας, οι συνδυαστικές προσεγγίσεις με ανοσοθεραπείες φάνηκαν επίσης υποσχόμενες. Με βάση το εύρημα ότι απαιτείται πυρήνα-φουκοζυλίωση για τη σωστή έκφραση PD1 και αλληλεπίδραση συνδέτη-υποδοχέα, οι Okada et al. συντόνισε τους μεταμεταφραστικούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς της PD1 για να βελτιστοποιήσει την αντικαρκινική ανοσοαπόκριση [61]. Συγκεκριμένα, το 2FF μείωσε την έκφραση PD1 στα Τ κύτταρα και ενίσχυσε την αντικαρκινική τους επίθεση κατά του μελανώματος, υποστηρίζοντας περαιτέρω τη χρήση του σε συνδυασμό με το pembrolizumab [61].

3.3. Εστιάστε στη χρήση 2FF στον καρκίνο του μαστού

Δύο γενετικά διακριτά μοντέλα διαγονιδιακού καρκίνου του μαστού έχει αποδειχθεί ότι επωφελούνται από τη θεραπευτική αναστολή φουκοζυλίωσης μέσω του 2FF-το TgMMTV-neu (HER2 συν αυλός Β) και του C3(1)-Tag (όμοιο με βάση) [63]. Σε σύγκριση με εκείνα που απομονώθηκαν από ποντικούς που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία, το IgG που απομονώθηκε από ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία έδειξε ενισχυμένη λύση κυττάρων όγκου, υποδηλώνοντας ενισχυμένη λειτουργία ADCC και ειδική για τον όγκο αντιδραστικότητα. Επιπλέον, η θεραπεία με 2FF σε δύο διαφορετικές δόσεις σε ένα προφυλακτικό πειραματικό περιβάλλον κατά του όγκου, καθυστέρησε τον σχηματισμό όγκου εμπόδισε την ανάπτυξη καρκίνου στο 33 τοις εκατό των μοντέλων TgMMTV-neu και 26 τοις εκατό των μοντέλων C3(1)-Tag και αύξησε την αντιδραστικότητα των σπληνοκυττάρων κατά την έκθεση σε όγκο λύμα. Επιπροσθέτως, οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (όπως η ιντερλευκίνη-6, η IL{-6· η IL12-ρ40· και ο παράγοντας διέγερσης της αποικίας κοκκιοκυττάρων, G-CSF) ήταν αυξημένες σε όλο το σώμα. Είναι σημαντικό ότι η αντικαρκινική δράση του 2FF μειώθηκε σημαντικά κατά την εξάντληση των CD4 Τ κυττάρων, υποδηλώνοντας έναν ενεργό ρόλο του ανοσοποιητικού συστήματος στη μεσολάβηση της αντικαρκινικής δραστηριότητας κατά την αναστολή της φουκοζυλίωσης [63].

Ο ρόλος της φουκοζυλίωσης στη ρύθμιση της αντικαρκινικής ανοσίας και στο συνδυασμό θεραπευτικών προσεγγίσεων έχει επίσης χαρακτηριστεί σε ένα προκλινικό μοντέλο TNBC, χρησιμοποιώντας κυρίως κύτταρα 4T1 [65]. Σε αυτή την εργασία, οι Huang et al. επιβεβαίωσε αρχικά ότι η υπερβολική γλυκοζυλίωση της ανοσοκατασταλτικής πρωτεΐνης σημείου ελέγχου Β7-Η3, που υπάρχει σε κύτταρα που παρουσιάζουν όγκους και/ή αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, διατηρεί αρνητική προγνωστική αξία σε ασθενείς με TNBC. Η Ν-γλυκοζυλίωση του Β7-Η3 σε μοτίβα Asn-X-Ser/Thr (όπου το Χ είναι οποιοδήποτε αμινοξύ εκτός από την προλίνη) οδηγεί σε αυξημένη σταθεροποίηση και έκφραση της μεμβράνης. Το βασικό ένζυμο που εμπλέκεται σε αυτό το στάδιο γλυκοζυλίωσης αποδείχθηκε ότι είναι το FUT8, το οποίο συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση του B7-H3 mRNA, αλλά όχι με τη μεταγραφή και επίσης συσχετίστηκε με χειρότερη πρόγνωση σε ασθενείς με TNBC. Ως αποτέλεσμα της βαθμολόγησης της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης FUT8 (IHC) με βάση την ένταση της μεμβράνης και το ποσοστό των θετικών κυττάρων, οι ασθενείς χωρίστηκαν σχεδόν εξίσου σε χαμηλές και υψηλές ομάδες, υποδεικνύοντας ότι η έκφραση FUT8 σε ασθενείς με TNBC είναι υποτίθεται ετερογενής.

Λειτουργικά, η φουκοζυλίωση του πυρήνα Β7-Η3 οδήγησε σε μειωμένη εμπλοκή του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως αποδεικνύεται από πειράματα in vitro και in vivo. Τόσο οι όγκοι B7-H3 άγριου τύπου όσο και οι όγκοι B7-H3-4NQ αναπτύχθηκαν παρόμοια σε ποντικούς SCID, αλλά οι πρώτοι εμφάνισαν ταχύτερη κινητική σε συγγενικά, ανοσοεπαρκή ποντίκια BALB/c. Οι όγκοι άγριου τύπου Β7-Η3 είχαν επίσης μειωμένη διήθηση Τ λεμφοκυττάρων, τόσο CTL όσο και CD4, καθώς και ΝΚ κυττάρων. Για να επιβεβαιωθούν περαιτέρω αυτά τα ευρήματα, η θεραπεία όγκων άγριου τύπου Β7-Η3 σε συγγενή ποντίκια τόσο με τον αναστολέα πυρήνα-φουκοζυλίωσης 2FF όσο και με αντι-PDL1 mAb είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη κινητική ανάπτυξης όγκου, μειωμένο B7-H3 έκφραση σε κύτταρα όγκου και σε αυξημένη διήθηση IFN συν NK κυττάρων καθώς και IFN συν CD8 ή CD4 Τ λεμφοκυττάρων [65].

Συνολικά, αυτές οι μελέτες παρέχουν στοιχεία ότι η φουκοζυλίωση του πυρήνα παίζει σημαντικό ρόλο στη βιολογία του όγκου, την επεμβατικότητα, τη μεταστατική σπορά, καθώς και τις αλληλεπιδράσεις όγκου-άνοσης. Η έρευνα υποστηρίζει τη χρήση αναστολέων φουκοζυλίωσης, συμπεριλαμβανομένου του 2FF, σε διάφορες κλινικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, είτε μόνοι είτε σε συνδυασμό με θεραπείες διέγερσης του ανοσοποιητικού συστήματος.

3.4. Πρώτη κλινική δοκιμή βασισμένη σε 2FF

Τα παραπάνω προκλινικά δεδομένα οδήγησαν σε κλινική δοκιμή του 2FF σε μια κλινική δοκιμή Firstin-Human, First-in-Class, Φάσης 1 σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, είτε μόνος είτε σε συνδυασμό με pembrolizumab (NCT02952989) [66]. Συνολικά εγγράφηκαν 46 ασθενείς, οι περισσότεροι (33/46) στο σκέλος μονοθεραπείας κλιμάκωσης δόσης μέρος Α. Ένα φαρμακοκινητικό προφίλ ανάλογο με τη δόση, με στόχο αναστολή της φουκοζυλίωσης, καταδείχθηκε, με τον προσδιορισμό της Μέγιστης Ανεκτής Δόσης (MTD) των 10 g ημερησίως. Σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1, 10 ασθενείς (36 τοις εκατό ) επέτυχαν σταθερή νόσο μετά από 10 κύκλους μεταξύ των 28 ασθενών που αξιολογήθηκαν για ανταπόκριση στο μέρος Α, εκ των οποίων ένας ασθενής με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού εμφάνισε 51 τοις εκατό μείωση της νόσου και μερική απόκριση (PR) με βάση τα κριτήρια RECIST που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό. Ενώ η ναυτία, η κόπωση και η διάρροια ήταν οι πιο συχνές τοξικότητες (47 τοις εκατό ) στο μέρος Α και στο μέρος Γ, θρομβοεμβολικά επεισόδια (βαθμοί 2-5) εντοπίστηκαν στο 16 τοις εκατό (5/32) και στο 14 τοις εκατό (1/7) των ασθενείς, παρά την ταυτόχρονη προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή, η οποία οδήγησε στον πρόωρο τερματισμό της μελέτης [66]. Ως αποτέλεσμα αυτής της εμπειρίας, ο από του στόματος αναστολέας φουκοζυλίωσης 2FF βρέθηκε να έχει πολλά υποσχόμενη αντικαρκινική δράση, η οποία μπορεί να αξιοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες στην κλινική στο μέλλον. Ωστόσο, απαιτείται μια πιο εκλεπτυσμένη επιλογή ασθενών, εναλλακτική θρομβοεμβολική φαρμακευτική προφύλαξη ή/και αναστολείς δεύτερης γενιάς.

4. Αλληλεπίδραση φουκοσυλίωσης με το ανοσοποιητικό σύστημα και τις ορμονικές οδούς

4.1. Μακροφάγα

Τα μακροφάγα παίζουν βασικό ρόλο σε πολλαπλές ανοσολογικές και σχετιζόμενες με τον καρκίνο διεργασίες, όπως η πρόσληψη και παρουσίαση αντιγόνου, η αγγειογένεση, η μεταστατική σπορά και η αντίσταση στη χημειοθεραπεία [67,68]. Διαμορφώνουν το μικροπεριβάλλον ενσωματώνοντας πολλαπλά σήματα και η διαμόρφωσή τους κυμαίνεται από τη φλεγμονώδη, Μ1-όπως η ανοσοτροποποιητική, σαν Μ2-πόλωση [69].

Τα αρθρικά κύτταρα ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA) εκφράζουν τερματική φουκοζυλίωση αλλά όχι φουκοζυλίωση πυρήνα και αυτή η έκφραση συσχετίζεται θετικά με τον παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF). In vitro, η αναστολή τερματικής φουκοζυλίωσης από 2-δεοξυ-D-γαλακτόζη (2-Dgal), που αναστέλλει τα ένζυμα FUT1/2, είχε ως αποτέλεσμα την καταστολή της διαφοροποίησης Μ1 και της πόλωσης Μ1 προς Μ2. In vivo, το 2-D-gal μείωσε δραματικά την εμφάνιση αρθρίτιδας που προκαλείται από κολλαγόνο II [70]. Τα μακροφάγα Fut8 KO έδειξαν επίσης αλλοιωμένη έκφραση των αξόνων 2 και 4 του CD14 και του υποδοχέα τύπου Toll (TLR) σε ένα πειραματικό μοντέλο διέγερσης λιποπολυσακχαρίτη (LPS). Ως αποτέλεσμα, τα ποντίκια που μεταμοσχεύθηκαν με Fut8 KO αιμοποιητικό μυελό των οστών εμφάνισαν ενισχυμένη αντίσταση στη φλεγμονή [71]. Επιπλέον, τα μακροφάγα αντιπροσωπεύουν έναν από τους μεγαλύτερους πληθυσμούς λευκοκυττάρων σε διάφορα μικροπεριβάλλοντα όγκου και έχουν περιγραφεί ότι εμφανίζουν ασυνήθιστα πρότυπα γλυκοζυλίωσης, τα οποία, με τη σειρά τους, έχουν προταθεί ως πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι [72-75].

4.2. Τ & Β λεμφοκύτταρα

Η γλυκοζυλίωση είναι ένας αναγνωρισμένος ρυθμιστής των λειτουργιών των λεμφοκυττάρων, από την αυτοανοσία έως την κυτταρική ενεργοποίηση και την ομοιόσταση [76]. Η Ο-φουκοζυλίωση ρυθμίζει την ανάπτυξη των Τ κυττάρων καθώς και την προδιαγραφή λεμφοειδούς/μυελοειδούς μοίρας σε αιμοποιητικούς προγόνους μέσω της σηματοδότησης Notch [77]. Τα ποντίκια Fx KO εμφανίζουν μια επέκταση της μυελοποίησης και μια συστολή της λεμφοποίησης [78]. Η Ο-φουκοζυλίωση του Notch1/2 από την πρωτεΐνη O-Fucosyltransferase 1 (PO-FUT1) προάγει την ανάπτυξη Β-κυττάρων και θυμοκυττάρων ενώ αναστρέφει τη μυελοπολλαπλασιαστική έκρηξη σε ποντικούς νοκ-άουτ Pofut1 [79].

Επιπλέον, η ex vivo φουκοζυλίωση των Κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων (CTLs), ενώ δεν επηρεάζει την εξειδίκευση του στόχου, έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει την οικοδόμηση και τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων [80]. Είναι ενδιαφέρον ότι, ενώ η ευρεία αναστολή φουκοζυλίωσης μέσω 2-FluoroFucose (2FF) έχει προταθεί για να επηρεάσει θετικά τη δέσμευση και τη ρύθμιση του υποδοχέα Τ κυττάρων (TCR) [81], η φουκοζυλίωση του πυρήνα της βαριάς αλυσίδας του υποδοχέα Β κυττάρων (BCR) απαιτείται για τη σωστή ανάπτυξη των Β κυττάρων και τη μετάβαση από το προ-Β στάδιο. Επιπλέον, τα ποντίκια Fut8 KO εμφανίζουν μειωμένη παραγωγή ανοσοσφαιρίνης (Ig) (IgG, IgA, IgM) [82,83]. Επιπλέον, η παραγωγή IgG βελτιώνεται κατά την αναγνώριση της φουκόζης από το DC-SIGN σε δενδριτικά κύτταρα (DCs), διευκολύνοντας τη διαφοροποίηση των Τ ωοθυλακίων βοηθητικών κυττάρων (TFH) [84]

Τέλος, η φουκοζυλίωση του πυρήνα επηρεάζει τους ανοσολογικά σχετικούς συν-υποδοχείς, επηρεάζοντας έτσι τον κύκλο ανοσίας του καρκίνου. Ο προγραμματισμένος υποδοχέας θανάτου 1 (PD-1) πράγματι ρυθμίζεται από μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις, όπως η φουκοζυλίωση του πυρήνα, και ο αποκλεισμός του σε ένα προκλινικό μοντέλο μελανώματος που χρησιμοποιεί 2FF έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει τα Τ κύτταρα- καθοδηγούμενη αντινεοπλασματική ανοσία μειώνοντας την έκφραση της μεμβράνης PD-1 [61].

4.3. Αντισώματα

Παρόλο που τα αντισώματα εμφανίζουν εξαιρετικά συντηρημένες δομές, με μεταβλητές βαριές και ελαφριές αλυσίδες που προσδίδουν ειδικότητα, οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν σημαντικά τις τελεστικές λειτουργίες τους, με τη φουκοζυλίωση να είναι η πιο μελετημένη [85-87]. Οι αφουκοζυλιωμένες Fc γλυκάνες παρουσιάζουν υψηλή συγγένεια με τις γλυκάνες FcgRIIIa, αυξάνοντας την κυτταροτοξικότητα των κυττάρων που εξαρτώνται από το αντίσωμα (ADCC) [88,89], και αυτή η ιδιότητα χρησιμοποιείται ήδη στη μηχανική φαρμάκων, όπως και με το Amivantamab, ένα διειδικό αντίσωμα [90,91]. In vivo, η έκθεση σε 2FF έχει συνδεθεί με την παραγωγή φουκοζυλιωμένης IgG και επέδειξε αντικαρκινική δράση τόσο σε συγγενικά μοντέλα όσο και σε μοντέλα ξενομοσχεύματος [58]. Τα άτομα από διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές έχουν διαφορετικά προφίλ γλυκοζυλίωσης Ig [92]. Αντίθετα, τα εμβόλια με ιικό φορέα μπορούν να παράγουν παρόμοια προφίλ γλυκοζυλίωσης IgG ειδικά για αντιγόνο που επηρεάζονται από φλεγμονώδη ερεθίσματα μετά την εκκίνηση των Β κυττάρων [93].

Υπάρχουν επίσης στοιχεία που υποδεικνύουν ότι η φουκοζυλίωση Ig παίζει ρόλο σε μολυσματικές ασθένειες, με μειωμένα επίπεδα που εντοπίζονται στους ελίτ ελεγκτές του HIV [94] και μια σχέση μεταξύ του δάγκειου πυρετού και της σοβαρότητας του COVID-19 [95,96]. Είναι ενδιαφέρον ότι το φουκοζυλιωμένο anti-SARS-CoV2 Ig αύξησε τη φλεγμονή ενεργοποιώντας τα μακροφάγα και προκάλεσε προθρομβωτικές καταστάσεις [97,98].

4.4. Ορμονικές οδοί

Τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες έχουν δείξει ότι τα οιστρογόνα ρυθμίζουν τη γλυκομική σύνθεση IgG. Πράγματι, οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες εμφανίζουν αυξημένες προφλεγμονώδεις γλυκομορφές IgG που δεν έχουν τερματική γαλακτόζη. Τέτοια γαλακτοσυλιωμένα IgG εμφανίζουν ενισχυμένη στερέωση συμπληρώματος μέσω οδών λεκτίνης και ADCC. Είναι ενδιαφέρον ότι η αρωματοποίηση της τεστοστερόνης έχει επίσης αποδειχθεί ότι προκαλεί τέτοια συμβάντα που σχετίζονται με την οιστραδιόλη στους άνδρες [99].

Επιπλέον, βρέθηκε ότι η περιεμμηνόπαυση σχετίζεται με μειωμένες γαλακτοσυλιωμένες γλυκάνες και αυξημένη φουκοζυλίωση του πυρήνα IgG μελετώντας τις αλλαγές του γλυκώματος IgG. Εκτός από την προαγωγή της φλεγμονής χαμηλού βαθμού λόγω απώλειας γαλακτοζυλίωσης, η αυξημένη φουκοζυλίωση του πυρήνα έχει επίσης συνδεθεί με λιγότερο αποτελεσματικούς τελεστές Ig [100].

Συνολικά, αυτά τα δεδομένα δείχνουν την τεράστια αλληλεπίδραση μεταξύ του ανοσοποιητικού/ορμονικού συστήματος και της φουκοζυλίωσης πρωτεΐνης, υπογραμμίζοντας τον σχετικό ρόλο τέτοιων μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων σε σχετικές φυσιολογικές διεργασίες σε υγιείς και νοσηρές καταστάσεις και προτείνοντας πιθανούς νέους βιοδείκτες που πρέπει να διερευνηθούν καθώς και θεραπευτικές ευπάθειες να αντιμετωπιστεί.

5. Συζήτηση

Οι συμπαγείς όγκοι χρησιμοποιούν πολλαπλούς πολύπλοκους μηχανισμούς για να διευκολύνουν την κυτταρική ανάπτυξη, να προσαρμοστούν σε εχθρικά περιβάλλοντα, να αποφύγουν την ανοσολογική αναγνώριση και να αναπτύξουν αντίσταση σε διάφορες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Πολλά από αυτά τα χαρακτηριστικά είναι κοινά μεταξύ διαφορετικών κακοηθειών και έχουν χαρακτηριστεί διεξοδικά, οδηγώντας τελικά στον εντοπισμό νέων, προσαρμοσμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων [101]. Οι συμπαγείς όγκοι συχνά αναπτύσσουν ένα υποξικό, σε μεγάλο βαθμό ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον όγκου (TME), το οποίο τελικά θέτει ένα ανυπέρβλητο εμπόδιο στις αντικαρκινικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένων των κυτταρικών θεραπειών [102,103]. Επιπρόσθετα, οι κακοήθεις όγκοι έχουν αποδειχθεί ότι παραβιάζουν μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις, όπως η γλυκοζυλίωση και η φουκοζυλίωση, για να μπλοκάρουν τις επικοινωνίες κυττάρου σε κύτταρο [104,105].

Υπάρχει ένας αυξανόμενος όγκος στοιχείων ότι η φουκοσυλίωση παίζει ρόλο στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού και ορμονικού συστήματος υπό φυσιολογικές συνθήκες, αλλά πολλά ερωτήματα παραμένουν, ειδικά όταν πρόκειται για μεγάλες, προοπτικές πληθυσμιακές μελέτες. Επιπλέον, η φουκοζυλίωση έχει επίσης αναγνωριστεί πειστικά ως ένα χαρακτηριστικό που σχετίζεται με τον καρκίνο που επιτρέπει τη διεισδυτικότητα του όγκου, την επιθετικότητα, την αγγειογένεση και την ανοσοδιαφυγή σε αρκετές συμπαγείς κακοήθειες [6]. Κλινικά δείγματα από ασθενείς με καρκίνο του μαστού έχουν επίσης αποκαλύψει υπερβολικά PTMs πυρήνα-φουκόζης κατά την εξέλιξη της νόσου και τη μεταστατική εξάπλωση. Περαιτέρω, η φαρμακολογική αναστολή της φουκοζυλίωσης σε διαφορετικά προκλινικά μοντέλα καρκίνου του μαστού έχει δείξει σημαντική αντικαρκινική δράση, η οποία συνδέεται επίσης με ανοσολογικές αποκρίσεις [10,18,56,58]. Σε συμφωνία με αυτό, έχει επίσης τεκμηριωθεί η συνέργεια μεταξύ του αναστολέα φουκοζυλίωσης 2FF με τους αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου αντι-PD1, δίνοντας οδηγίες για υποθετικές στρατηγικές συνδυαστικής θεραπείας [61].

Μέχρι σήμερα, οι φουκοσυλιωμένες πρωτεΐνες δεν έχουν διερευνηθεί σε μεγάλο βαθμό ως προγνωστικός ή προγνωστικός βιοδείκτης. Ενώ σε ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, το επίπεδο της φουκοζυλιωμένης, αντί της ολικής, άλφα-εμβρυοπρωτεΐνης αποδείχθηκε ότι σχετίζεται πιο συγκεκριμένα με την εξέλιξη του καρκίνου [21], δεν υπάρχει επί του παρόντος τέτοιος συγκεκριμένος βιοδείκτης για τον καρκίνο του μαστού. Λαμβάνοντας υπόψη αυτό, η μελέτη ιδιόμορφων φουκοζυλιωμένων βιοδεικτών θα είχε μεγάλη κλινική αξία, ειδικά σε τομείς ανεκπλήρωτων κλινικών αναγκών, όπως στη λήψη επικουρικών κλινικών αποφάσεων.

Έχει προταθεί ότι η φουκοζυλίωση και, ειδικότερα, η φουκοζυλίωση του πυρήνα είναι ένα νεότερο χαρακτηριστικό του καρκίνου που μπορεί να επηρεάσει τις επικοινωνίες από κύτταρο σε κύτταρο, να προωθήσει την ανάπτυξη εκτροχιασμένων TMEs και τελικά να επηρεάσει την αντίσταση στη χημειοθεραπεία. Παρόλο που οι περισσότεροι από τους μοριακούς ρυθμιστές της πυρηνικής φουκοζυλίωσης που σχετίζεται με τον καρκίνο είναι ακόμη σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι, καθώς και οι περισσότερες από τις λειτουργικές τους επιπτώσεις, απαιτείται επειγόντως πιο διαρκής προκλινική έρευνα τα επόμενα χρόνια για να καθοδηγήσει περαιτέρω εκλεπτυσμένες κλινικές δοκιμές στο μέλλον .

Συνεισφορές συγγραφέα:

Εννοιολόγηση: GA και VP. Μεθοδολογία: GA, VP και CC. Επίβλεψη: CC, NF, GF, FMP και GC. Γράψιμο: GA και VP; Εικόνες & Πίνακας: GA και VP; Κριτική κριτική και επιμέλεια: όλοι οι συγγραφείς. Όλοι οι συγγραφείς έχουν διαβάσει και έχουν συμφωνήσει με τη δημοσιευμένη έκδοση του χειρογράφου.

Χρηματοδότηση:

Αυτή η έρευνα δεν έλαβε καμία ειδική επιχορήγηση από φορείς χρηματοδότησης στον δημόσιο, εμπορικό ή μη κερδοσκοπικό τομέα.

Δήλωση του Συμβουλίου Θεσμικής Αναθεώρησης:

Δεν εφαρμόζεται.

Δήλωση ενημερωμένης συναίνεσης:

Δεν εφαρμόζεται.

Δήλωση διαθεσιμότητας δεδομένων:

Δεν δημιουργήθηκαν ή αναλύθηκαν νέα δεδομένα σε αυτή τη μελέτη. Η κοινή χρήση δεδομένων δεν ισχύει για αυτό το άρθρο.

Σύγκρουση συμφερόντων:

Η GC αναφέρει την ακόλουθη τιμητική για την αφοσίωση του ομιλητή: Roche, Seattle Genetics, Novartis, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, NanoString, Samsung, Celltrion, BMS, MSD. Τιμή για την παροχή συμβουλών: Roche, Seattle Genetics, NanoString; Τιμή για συμμετοχή στη Συμβουλευτική Επιτροπή: Roche, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Mylan; Τιμή για συγγραφική δέσμευση: Novartis, BMS; Τιμή συμμετοχής στην Ομάδα Επιστημονικών Υποθέσεων Ellipsis; Χρηματοδότηση θεσμικής έρευνας για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών φάσης I και II: Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, BMS, Merck Serono, Merck Sharp Dome, Janssen-Cilag, Philogen, Bayer, Medivation, MedImmune. Όλα τα ανταγωνιστικά ενδιαφέροντα ήταν εκτός της υποβληθείσας εργασίας. Το CC αναφέρει προσωπικές αμοιβές για συμβουλευτικούς ρόλους, συμβουλευτικούς ρόλους και γραφείο ομιλητών από τις Lilly, Roche, Novartis, MSD, Seagen, Gilead και Pfizer.

βιβλιογραφικές αναφορές

Siegel, RL; Miller, KD; Fuchs, HE; Jemal, A. Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J. Clin. 2022, 72, 7–33. [CrossRef] [PubMed]

2. Allemani, C.; Matsuda, Τ.; Di Carlo, V.; Harewood, R.; Matz, Μ.; Nikšic, M.; Bonaventure, Α.; Valkov, Μ.; Johnson, CJ; Estève, J.; et al. Παγκόσμια επιτήρηση των τάσεων στην επιβίωση του καρκίνου 2000-14 (CONCORD-3): Ανάλυση μεμονωμένων αρχείων για 37 513 025 ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με έναν από τους 18 καρκίνους από 322 μητρώα βάσει πληθυσμού σε 71 χώρες. Lancet 2018, 391, 1023–1075. [CrossRef] [PubMed]

3. Tarantino, P.; Curigliano, G.; Parsons, ΗΑ; Lin, NU; Krop, Ι.; Mittendorf, EA; Waks, Α.; Winer, EP; Tolaney, SM Με στόχο μια προσαρμοσμένη θεραπεία για το ERBB2-Θετικός μεταστατικός καρκίνος του μαστού: Μια ανασκόπηση. JAMA Oncol. 2022, 8, 629–635. [CrossRef] [PubMed]

4. Loibl, S.; Poortmans, Ρ.; Morrow, Μ.; Denkert, C.; Curigliano, G. Καρκίνος του Μαστού. Lancet 2021, 397, 1750–1769. [CrossRef] [PubMed]

5. Pinho, SS; Reis, CA Glycosylation in Cancer: Mechanisms and Clinical Implications. Nat. Rev. Cancer 2015, 15, 540–555. [CrossRef]

6. Miyoshi, Ε.; Moriwaki, Κ.; Nakagawa, Τ. Biological Function of Fucosylation in Cancer Biology. J. Biochem. 2008, 143, 725–729. [CrossRef]

7. Μπλάνας, Α.; Sahasrabudhe, NM; Rodríguez, Ε.; van Kooyk, Υ.; van Vliet, SJ Fucosylated Antigens in Cancer: An Alliance to Tumor Progression, Metastasis and Resistance to Chemotherapy. Εμπρός. Oncol. 2018, 8, 39. [CrossRef]

8. Miyoshi, Ε.; Moriwaki, Κ.; Terao, Ν.; Tan, C.-C.; Terao, Μ.; Nakagawa, Τ.; Matsumoto, Η.; Shinzaki, S.; Kamada, Y. Η φουκοζυλίωση είναι ένας πολλά υποσχόμενος στόχος για τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου. Biomolecules 2012, 2, 34-45. [CrossRef]

9. Schneider, Μ.; Al-Shareffi, Ε.; Haltiwanger, RS Βιολογικές λειτουργίες της φουκόζης σε θηλαστικά. Γλυκοβιολογία 2017, 27, 601–618. [CrossRef]

10. Agrawal, Ρ.; Fontanals-Cirera, B.; Sokolova, Ε.; Jacob, S.; Vaiana, CA; Argibay, D.; Davalos, V.; McDermott, Μ.; Nayak, S.; Darvishian, F.; et al. Μια Προσέγγιση Βιολογίας Συστημάτων Προσδιορίζει το FUT8 ως οδηγό της μετάστασης μελανώματος. Cancer Cell 2017, 31, 804–819.e7. [CrossRef]

11. Zhou, Υ.; Fukuda, Τ.; Hang, Q.; Hou, S.; Isaji, Τ.; Kameyama, Α.; Gu, J. Αναστολή φουκοζυλίωσης από 2-Η φθοριοφουκόζη καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των κυττάρων HepG2 του ανθρώπινου καρκίνου του ήπατος καθώς και τον σχηματισμό όγκου. Sci. Rep. 2017, 7, 11563. [CrossRef] [PubMed]

12. Leng, Q.; Tsou, J.-H.; Zhan, Μ.; Jiang, F. Fucosylation Genes as Circulation Biomarkers for Lung Cancer. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2018, 144, 2109–2115. [CrossRef] [PubMed]

13. Jia, L.; Zhang, J.; Ma, Τ.; Guo, Υ.; Yu, Υ.; Cui, J. The Function of Fucosylation in Progression of Lung Cancer. Εμπρός. Oncol. 2018, 8, 565. [CrossRef]

14. Chen, C.-Y.; Jan, Υ.-Η.; Juan, Υ.-Η.; Yang, C.-J.; Huang, M.-S.; Yu, C.-J.; Yang, P.-C.; Hsiao, Μ.; Hsu, T.-L.; Wong, C.-H. Η Fucosyltransferase 8 ως λειτουργικός ρυθμιστής του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 2013, 110, 630–635. [CrossRef]

15. Wang, Υ.; Fukuda, Τ.; Isaji, Τ.; Lu, J.; Gu, W.; Lee, Η.-Η.; Ohkubo, Υ.; Kamada, Υ.; Taniguchi, Ν.; Miyoshi, Ε.; et al. Απώλεια Α1,6-Αναγέννηση ήπατος κατασταλμένη από φουκοζυλοτρανσφεράση: Επίπτωση της φουκόζης πυρήνα στη ρύθμιση της κυτταρικής σηματοδότησης που μεσολαβείται από τον υποδοχέα ανάπτυξης. Sci. Rep. 2015, 5, 8264. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com