Στόχευση ενεργειακών οδών στη νεφρική νόσο: Οι ρόλοι των Sirtuins, AMPK και PGC1 Μέρος 2
Apr 18, 2023
PGC1 και Νεφρική Ίνωση
Σύμφωνα με σχετικές μελέτες,κιστανάκιείναι ένα παραδοσιακό κινέζικο βότανο που χρησιμοποιείται εδώ και αιώνες για τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών. Έχει αποδειχθεί επιστημονικά ότι κατέχειαντιφλεγμονώδη, αντι γήρανση, καιαντιοξειδωτικόιδιότητες. Μελέτες έχουν δείξει ότι το κιστανάκι είναι ευεργετικό για ασθενείς που πάσχουν απόΝεφρική Νόσος. Τα ενεργά συστατικά του cistanche είναι γνωστάμειώσει τη φλεγμονή,βελτίωση της λειτουργίας των νεφρώνκαι επαναφοράεξασθενημένα νεφρικά κύτταρα. Έτσι, η ενσωμάτωση του cistanche σε ένα πρόγραμμα θεραπείας νεφρικής νόσου μπορεί να προσφέρει μεγάλα οφέλη στους ασθενείς στη διαχείριση της κατάστασής τους. Το Cistanche βοηθά στη μείωση της πρωτεϊνουρίας, μειώνει τα επίπεδα BUN και κρεατινίνης και μειώνει τον κίνδυνο περαιτέρωνεφρική βλάβη. Επιπρόσθετα, το cistanche βοηθά επίσης στη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων που μπορεί να είναι επικίνδυνα για ασθενείς που πάσχουν από νεφρική νόσο.
Οι αντιοξειδωτικές και αντιγηραντικές ιδιότητες του Cistanche βοηθούνπροστατεύουν τα νεφράαπό την οξείδωση και τις βλάβες που προκαλούνται από τις ελεύθερες ρίζες. Αυτόβελτιώνει την υγεία των νεφρώνκαι μειώνει τους κινδύνους εμφάνισης επιπλοκών. Το Cistanche βοηθά επίσης ναενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος,που είναι απαραίτητο για την καταπολέμηση των λοιμώξεων των νεφρών και την προαγωγή της υγείας των νεφρών. Συνδυάζοντας την παραδοσιακή κινεζική βοτανοθεραπεία και τη σύγχρονη δυτική ιατρική, όσοι πάσχουν από νεφρική νόσο μπορούν να έχουν μια πιο ολοκληρωμένη προσέγγιση για τη θεραπεία της πάθησης και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής τους. Το Cistanche πρέπει να χρησιμοποιείται ως μέρος ενός σχεδίου θεραπείας, αλλά δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως εναλλακτική λύση στις συμβατικές ιατρικές θεραπείες.
Κάντε κλικ στο Ποιο Cistanche είναι το καλύτερο
Για περισσότερες πληροφορίες:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
Το PGC1 και οι ενεργοποιητές του έχουν επίσης εμπλακεί στην εξέλιξη της ινωτικής νεφρικής νόσου. Η μεταγραφική ανάλυση νεφρικού ιστού ανθρώπου και ποντικού με και χωρίς ίνωση αποκάλυψε ότι ο ινώδης ιστός είχε χαμηλότερη έκφραση των ενζύμων PGC1 και -οξείδωσης και υψηλότερη περιεκτικότητα σε λιπίδια από τους ελέγχους.15 Περαιτέρω έρευνα έδειξε ότι η προφιβρωτική κυτοκίνη, TGF 1, κατέστειλε την PGC1 .15 Μια άλλη μελέτη Η εξέταση δειγμάτων νεφρικής βιοψίας από διαβητικούς ασθενείς με και χωρίς DKD έδειξε ότι το TLR4 και το NFκ ήταν και τα δύο σε υψηλό βαθμό έκφρασης σε ασθενείς νεφρούς και συσχετίστηκαν με την καταστολή της PGC1. Η αναστολή του TLR4 ή του NFκ αποκατέστησε το PGC1 και βελτίωσε τον ινωτικό φαινότυπο σε διαβητικούς ποντικούς db/db.121 Μια άλλη μελέτη εντόπισε αυξημένη έκφραση φωσφοδιεστεράσης 4 (PDE4) στον ινώδη νεφρικό ιστό από ένα μοντέλο απόφραξης ουρητήρα ποντικού ως οδηγό του cAMPpression vial PGC1 έδειξε ότι η αναστολή του PDE4 με siRNA ή εκλεκτικό αναστολέα PDE4, rolipram, εξασθενημένη ίνωση.122 Τέλος, η συνεχής σηματοδότηση αναπτυξιακών οδών όπως το Notch, έχει αποδειχθεί ότι προάγει την ίνωση καταστέλλοντας το PGC1 και άλλα γονίδια που εμπλέκονται στην οξείδωση των λιπαρών οξέων. Η υπερέκφραση του σήματος Notch οδήγησε σε σοβαρή ίνωση σε μοντέλα ποντικών, ενώ η υπερέκφραση του PGC1 μετριούσε την επαγόμενη από Notch ίνωση.123
Ανεξάρτητα από την εξωτερική καταστολή, η ανεπάρκεια PGC1 σε ποντίκια νοκ-άουτ οδήγησε σε αυθόρμητη σωληναριδική διάμεση φλεγμονή με αυξημένη έκφραση φλεγμονωδών κυτοκινών και υποδοχέων όπως η IL-6 και ο TNF, που συνδέονται ανεξάρτητα με την ανάπτυξη ίνωσης.99 Ομοίως, η γενετική υπερέκφραση της PGC1, Η φαρμακολογική ενεργοποίηση της AMPK και ο φαρμακολογικός αγωνιστής των στόχων PGC1, PPAR ή PPAR, προστατεύουν από την εξέλιξη της ίνωσης. Σε καλλιεργημένα κύτταρα, η υπερέκφραση PGC1 κατέστειλε τη σηματοδότηση TGF 1/Smad, μια κύρια οδό που σχετίζεται με την εξέλιξη της ίνωσης.126 Σημειωτέον, ο ίδιος ο TGF 1 έχει αναφερθεί ότι καταστέλλει το PGC1, πιθανότατα δημιουργώντας έναν ενισχυτικό βρόχο ανάδρασης για φυσιολογική υγεία που αλλάζει ως απόκριση σε κερδοσκοπικά ερεθίσματα .127 Αν και συζητήθηκε, η επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση (ΕΜΤ) μπορεί να παίζει ρόλο στην παθογένεση της νεφρικής ίνωσης. Το EMT έχει συσχετιστεί με ευρέως φάσματος μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένου του αυξημένου κυτταρικού οξειδωτικού στρες, της απώλειας του δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβράνης, του μειωμένου μιτοχονδριακού DNA και της μειωμένης έκφρασης συμπλεγμάτων ETC—όλες οι λειτουργίες ρυθμίζονται από το PGC1. εμπόδισε την EMT σε κύτταρα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αλδοστερόνη.128
Υπάρχει αισιοδοξία ότι τα μονοπάτια που σχετίζονται με το PGC1 μπορεί να είναι κλινικά χρήσιμοι στόχοι για την πρόληψη της νεφρικής ίνωσης. Ωστόσο, οι ινωτικές ασθένειες είναι λιγότερο πιθανό να επιλυθούν με οξείες θεραπείες και επί του παρόντος υπάρχει σοβαρή έλλειψη δεδομένων που μελετούν τα μακροπρόθεσμα επακόλουθα των αλλαγών που σχετίζονται με την PGC1 - στον μεταβολισμό των μιτοχονδρίων. Αυτό θα πρέπει να αντιμετωπιστεί πριν αναπτυχθούν για κλινική χρήση χρόνιες θεραπείες που στοχεύουν την ίνωση.
PGC1 και NAD συν Μεταβολισμός
Το PGC1 ρυθμίζει τη βιοσύνθεση NAD συν. Ως συμπαράγοντας οξειδοαναγωγής, το NAD plus εμπλέκεται στις περισσότερες κύριες οδούς μεταβολισμού της ενέργειας, συμπεριλαμβανομένης της γλυκόλυσης, του κύκλου του κιτρικού οξέος, της οξείδωσης των λιπαρών οξέων και του ETC. Το NAD plus παίζει επίσης κρίσιμο ρόλο ως υπόστρωμα για ένζυμα που εκτελούν μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις σε πρωτεΐνες. Το NAD plus μπορεί να βιοσυντεθεί μέσω τριών οδών. Το μεγαλύτερο μέρος του NAD plus δημιουργείται μέσω της οδού διάσωσης, η οποία ανακυκλώνει το NAD plus μέσω της νιασιναμίδης (NAM), αλλά το NAD plus συντίθεται επίσης από τη νιασίνη μέσω της οδού Preiss-Handler ή από την τρυπτοφάνη μέσω της οδού de novo βιοσύνθεσης. Η μεταβολομική ανάλυση εξέτασε ποιοι μεταβολίτες ήταν διαφορετικοί σε αφθονία στους ισχαιμικούς νεφρούς και στους νεφρούς νοκ-άουτ PGC1. Τόσο οι ισχαιμικοί νεφροί όσο και οι νεφροί νοκ-άουτ PGC1 ήταν ανεπαρκείς σε NAM και NAD plus. Αντίθετα, τα ποντίκια με σωληναριακή ειδική υπερέκφραση PGC1 είχαν αυξημένη NAM. Επιπλέον, η συμπλήρωση NAM σε ποντίκια νοκ-άουτ PGC1 ήταν επαρκής για την αποκατάσταση των φυσιολογικών επιπέδων NAD plus, την πρόληψη του ισχαιμικού AKI και την ομαλοποίηση της συσσώρευσης νεφρικού λίπους που σχετίζεται με το AKI. Η έκφραση συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα μεταγραφής σχεδόν όλων των ενζύμων στην de novo NAD συν βιοσυνθετική οδό, ενώ αυτά τα ένζυμα καταστέλλονταν σε τραυματισμένους νεφρούς και νεφρούς νοκ-άουτ PGC1. με ειδική καταστολή της κινολινικής φωσφοριβοσυλτρανσφεράσης (QPRT), ενός ενζύμου συμφόρησης της οδού. Η συμπλήρωση των επιπέδων NAD plus με NAM μέσω της οδού διάσωσης και, επομένως, η παράκαμψη της κατασταλμένης οδού, μετριάστηκε το AKI τόσο σε ποντικούς με έλλειψη QPRT όσο και σε μια μικρή πιλοτική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή σε ανθρώπους που υποβλήθηκαν σε καρδιοχειρουργική επέμβαση.82
Εκτός από τη βιοσυνθετική βλάβη, το NAD plus πιθανότατα καταναλώνεται με υψηλότερους ρυθμούς κατά τη διάρκεια του AKI, συμβάλλοντας στην εξάντληση του NAD συν. Οι πολυμεράσες πολυ ADP-ριβόζης (PARPs) ανταποκρίνονται στο στρες ως μηχανισμός επιδιόρθωσης του DNA και διασπούν το NAD plus. Τα PARP ρυθμίστηκαν προς τα πάνω σε ένα σηπτικό μοντέλο AKI κουνελιού και συσχετίστηκαν με μειωμένο ATP και NAD plus. Η αναστολή των PARPs βελτίωσε τα επίπεδα NAD plus και ATP και μετρίασε το AKI.129 Ομοίως, οι sirtuins καταναλώνουν NAD plus, μια σχέση που μπορεί να εξηγήσει πολλά από τα παρόμοια ευρήματα μεταξύ της αύξησης NAD συν και της ενεργοποίησης της sirtuin προάγοντας τη μακροζωία σε πειραματικά συστήματα. Οι Sirtuins ενεργοποιούν το PGC1, το οποίο με τη σειρά του διεγείρει τη βιοσύνθεση NAD συν, δημιουργώντας έτσι μια λεπτή ισορροπία κατανάλωσης και παραγωγής που ρυθμίζει αυστηρά τα επίπεδα NAD συν (Εικόνα 5).
Ενώ είναι σαφές ότι τα επίπεδα NAD plus είναι σημαντικά για την κυτταρική υγεία και την ανθεκτικότητα έναντι της νεφρικής βλάβης και ότι η PGC1 παίζει κρίσιμο ρόλο σε αυτή τη ρύθμιση, υπάρχουν ακόμη πολλά που πρέπει να μάθουμε για το NAD συν τον μεταβολισμό και τη ρύθμιση. Ο εξελικτικός πλεονασμός στα μονοπάτια NAD συν βιοσυνθετικά υποδηλώνει μια κρίσιμη ανάγκη για ισχυρή παραγωγή αυτού του συμπαράγοντα, αλλά και για την παρουσίαση παραγωγής με ακρίβεια συντονισμού. Είναι ενδιαφέρον ότι το de novo NAD plus βιοσυνθετικό μονοπάτι αντιπροσωπεύει μόνο περίπου το 10 τοις εκατό της συνολικής NAD συν την παραγωγή,130 όμως στο AKI, αυτό το μονοπάτι ρυθμίζεται ειδικά προς τα κάτω σε βαθμό που γίνεται κλινικά σχετικός. Ομοίως, μεταλλάξεις σε αυτό το κατά τα άλλα δευτερεύον μονοπάτι έχουν συνδεθεί με νεφρικές αναπτυξιακές ανωμαλίες,131-133 ενώ οι μεταλλάξεις στη μονονουκλεοτιδική νικοτιναμιδική αδενυλυλοτρανσφεράση 1 (NMNAT1) της οδού διάσωσης δεν σχετίζονται με νεφρικές ανωμαλίες παρά την πιο σημαντική συνεισφορά αυτής της οδού στο NAD. άλλα κλινικά ευρήματα σε αυτούς τους ασθενείς που συνάδουν με ανεπάρκεια NAD συν.134 Η αποσύνδεση των επιμέρους επιπτώσεων των διαφορετικών μονοπατιών σύνθεσης NAD συν, παρά τον πλεονασμό τους, και η αποσαφήνιση της αιτιολογίας της κρίσιμης επιρροής της οδού de novo στους νεφρούς, θα είναι απαραίτητη για την κατανόηση της πλήρης εμβέλεια του PGC1.
Φαρμακολογική στόχευση της οδού AMPK/Sirtuin/PGC1
Όπως συζητήθηκε παραπάνω, πολλοί φαρμακολογικοί παράγοντες επηρεάζουν ανοδικούς ή κατάντη τελεστές του PGC1. Το AICAR και η ρεσβερατρόλη είναι δύο από τους πιο ευρέως μελετημένους παράγοντες που διεγείρουν τους ενεργοποιητές PGC1. Το AICAR, ένας αγωνιστής AMPK αυξάνει την έκφραση της PGC1 και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη σοβαρότητα του AKI με τη μεσολάβηση σισπλατίνης, 44 IRI, 103 ενεργοποίησης ινωτικών μυοϊνοβλαστών,124 και δυσλειτουργίας αυτοφαγίας που σχετίζεται με υπεργλυκαιμία.92 Η ρεσβερατρόλη είναι ένα αξιοσημείωτο φυσικό προϊόν που ενεργοποιεί. Σε μοντέλα νεφρικής νόσου, η ρεσβερατρόλη αύξησε την έκφραση AMPK και PGC1 και μετριάστηκε τη διαβητική νεφροπάθεια. 107, 111, 112 Παρομοίως, η ρεσβερατρόλη μείωσε την προφιβρωτική σηματοδότηση47 και τις νεφρικές ουλές σε ένα μοντέλο φυλλικού οξέος ποντικού.64 Σε ένα μοντέλο AKI, η ρεσβερατρόλη μείωσε τη σοβαρότητα του τοξικού τραυματισμού ή τα IRI101, 102, 135 αιματοχονδρική επαναφορική ικανότητα. 136
Η συμπλήρωση NAD plus έχει επίσης αποδειχθεί ως μέθοδος για την επίτευξη επαναπροστασίας όπως η PGC1 -με την αύξηση των επιπτώσεων κατάντη. Τα επίπεδα NAD συν μειώνονται σε νεφρική βλάβη λόγω διαταραχής της βιοσύνθεσης και αυξημένης κατανάλωσης NAD συν. Η θεραπεία με NAM όχι μόνο αποκατέστησε τα επίπεδα NAD συν σε ποντίκια μετά από ισχαιμικό τραυματισμό, αλλά επίσης ανακούφισε τη συσσώρευση νεφρικού λίπους και τη νεφρική ανεπάρκεια που σχετίζεται με ισχαιμική βλάβη και βλάβη σισπλατίνης. AKI μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση.82 Ένας άλλος πρόδρομος NAD συν, το μονονουκλεοτίδιο νικοτιναμιδίου (NMN), προστάτευσε τους νεφρούς ποντικού από την ευαισθησία στο AKI που σχετίζεται με την ηλικία αποκαθιστώντας τη δραστηριότητα του SIRT1,60 ενώ το NAM προστάτευσε τα ποντίκια από την ίνωση που σχετίζεται με την απόφραξη του ουρητήρα και μείωσε την έκφραση των ινωτικών πρωτεϊνών σε TGF-διεγερμένα κύτταρα.137
Πολλοί άλλοι παράγοντες έχουν αποδειχθεί ότι επηρεάζουν τη δραστηριότητα του PGC1 μέσω λιγότερο σαφών μηχανισμών. Η σαλιδροζίδη, το ενεργό συστατικό του φυτού Rhodiola rosea, και το γλυκυρριζικό οξύ, από τη ρίζα γλυκόριζας οδήγησαν σε αύξηση των SIRT1 και PGC1 και προστάτευσαν τα ποντίκια από τη διαβητική νεφροπάθεια.138, 139 Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η μελατονίνη θα μπορούσε επίσης να διεγείρει τη δραστηριότητα AMPK και την έκφραση PGC1 για προστασία ποντίκια από διαβητικό νεφρικό τραυματισμό.140 Οι αγωνιστές του υποδοχέα σεροτονίνης 5HT1F φάνηκε να αυξάνουν τις μιτοχονδριακές πρωτεΐνες, να αυξάνουν την PGC1 και να επιταχύνουν την νεφρική ανάκαμψη μετά από IRI.141 Τα εκχυλίσματα πράσινου τσαγιού αύξησαν επίσης την PGC1 και προστάτευαν τα ποντίκια από νεφρική βλάβη που προκαλείται από κυκλοσπορίνη.142
Ωστόσο, παρά τις πολλές διαθέσιμες και πολλά υποσχόμενες επιλογές για τη ρύθμιση αυτών των ενεργειακών οδών για την προστασία από οξεία και χρόνια νεφρική νόσο, καμία θεραπεία δεν έχει προχωρήσει στην κλινική πρακτική. Πολλές από τις παραπάνω προσεγγίσεις δεν διαθέτουν την απαραίτητη εξειδίκευση για τη διαμόρφωση του PGC1. Επιπλέον, είναι διαθέσιμα μόνο περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της ενεργοποίησης του PGC1. Το νεφρό προσφέρει ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα αυτής της πρόκλησης. Τα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα ανταποκρίνονται καλά στην υπερέκφραση PGC1 με οξεία προστασία από τραυματισμό, ενώ τα ποδοκύτταρα μέσα στο ίδιο όργανο παρουσιάζουν επιζήμιο υπερπολλαπλασιασμό ως απόκριση στην υπερέκφραση PGC1. Ωστόσο, αυτά τα ίδια ποδοκύτταρα που δεν ανταποκρίνονται καλά στην υπερέκφραση PGC1 φαίνεται να ανταποκρίνονται καλά στους ανοδικούς ενεργοποιητές PCG1 ή στον αγωνιστή του PPAR. Οι προκλήσεις με τη στόχευση του PGC1 στους νεφρούς επεκτείνονται και σε θέματα άλλων οργάνων. Για παράδειγμα, η υπερέκφραση της καρδιακής PGC1 μειώνει την παθολογική αναδιαμόρφωση των γηρασμένων καρδιών σε ορισμένες μελέτες,143 ενώ οδήγησε σε διατατική μυοκαρδιοπάθεια144 και μειωμένη ανοχή στην καρδιακή ισχαιμία145 σε άλλες. Οι μακροπρόθεσμες καρδιακές επιδράσεις ενός συστηματικά χορηγούμενου ενεργοποιητή PGC1 που στοχεύει στη νεφρική νόσο μπορεί επομένως να εμποδίσει την κλινική ανάπτυξη. Αυτά τα παραδείγματα υπογραμμίζουν τη σημασία της συνέχισης του εντοπισμού μηχανισμών που βρίσκονται κάτω από τον άξονα AMPK-Sirtuin-PGC1.
συμπεράσματα
Μέσα από άφθονες μελέτες, έχει τεκμηριωθεί μια σαφής σχέση μεταξύ της μιτοχονδριακής υγείας και της νεφρικής ανθεκτικότητας έναντι της ΑΚΙ, της σπειραματικής νόσου και της ίνωσης. Βασικοί ρυθμιστές της υγείας των μιτοχονδριακών δεξαμενών, συγκεκριμένα το AMPK, οι sirtuins και το PGC1, αναδεικνύονται ως πολλά υποσχόμενοι θεραπευτικοί στόχοι. Το εμπόδιο που πρέπει τώρα να ξεπεραστεί είναι η μεταφορά αυτών των γνώσεων με ασφάλεια από τον πάγκο στο κρεβάτι. Για να γίνει αυτό, ο περίπλοκος ιστός που συνδέει όλους αυτούς τους ρυθμιστές πρέπει να συνεχίσει να ξετυλίγεται. Ίσως αντί να στοχεύουν κύριους ρυθμιστές όπως το AMPK και το PGC1, ασφαλέστερες θεραπείες μπορεί να προκύψουν από την αυξημένη κατανόηση των μεταγενέστερων τελεστών. Υπάρχει επίσης μεγάλη ανάγκη να κατανοήσουμε τους ειδικούς για τα όργανα και τα κύτταρα ρόλους αυτών των τελεστών, καθώς μεμονωμένοι ιστοί ανταποκρίνονται διαφορετικά σε θεραπείες που βασίζονται στο μεταβολισμό με βάση τις έμφυτες απαιτήσεις τους για παραγωγή καυσίμου και ενέργειας. Συνολικά, ο στόχος της συνταγογράφησης της μεταβολικής αποκατάστασης ως μορφής νεφρικής θεραπείας που περιστρέφεται γύρω από την PGC1 και τους ρυθμιστές της υπόσχεται τεράστια.
Ενεργειακές οδοί και αναδυόμενα νεφρικά φάρμακα: Αναστολείς SGLT2 και σταθεροποιητές HIF
Αν και δεν έχουν συνδεθεί ακόμη σίγουρα με τον άξονα AMPK-Sirtuin-PGC1, δύο αναδυόμενες κατηγορίες φαρμάκων είναι πιθανό να επηρεάσουν τον νεφρικό μεταβολισμό με ευεργετικούς τρόπους. Οι αναστολείς συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2) χρησιμοποιούνται πλέον ευρέως για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 αναστέλλοντας τη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης. Οι αναστολείς SGLT2 έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν το AKI, την εξέλιξη σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου και τον θάνατο.146 Εκτός από τον βελτιωμένο γλυκαιμικό έλεγχο, η προστασία των νεφρών μπορεί να παρέχεται από μεταβολικές αλλοιώσεις στα νεφρικά σωληναριακά κύτταρα. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι ο διαβήτης οδήγησε σε υπερενεργοποίηση του συμπλέγματος mTOR 1, το οποίο προκάλεσε τη μετατόπιση της παραγωγής ATP από τη λιπόλυση στην κέτωση στα εγγύς σωληνάρια. Οι αναστολείς SGLT2 αύξησαν τα επίπεδα κετόνης στο σώμα, γεγονός που βελτίωσε τη σχετιζόμενη με τον διαβήτη μείωση της νεφρικής ATP και της νεφροπάθειας σε ποντίκια.147 Μια άλλη μελέτη χρησιμοποίησε φασματομετρία μάζας απεικόνισης για να δείξει ότι οι μεταβολίτες του κύκλου Krebs συσσωρεύτηκαν ανώμαλα στον νεφρικό φλοιό των διαβητικών ποντικών, αντανακλώντας αυξημένη χρήση αυτής της οδού να μεταβολίσει την περίσσεια γλυκόζης. Η αναστολή του SGLT2 μετέτρεψε το προφίλ του μεταβολίτη πίσω σε αναλογίες άγριου τύπου στις οποίες τα μεγαλύτερα κλάσματα μεταβολιτών προέρχονταν από γλυκόλυση.148 Τέλος, δεδομένα από κύτταρα νεφρικών σωληναρίων έδειξαν ότι τόσο η ινσουλίνη όσο και η επαναρρόφηση της γλυκόζης κατέστειλαν τη γλυκονεογένεση μειώνοντας το SIRT1}{1 η ενεργοποίηση και η αναστολή του SGLT2 ακύρωσαν αυτό το αποτέλεσμα.149
Λιγότερο ευρέως χρησιμοποιούμενοι επί του παρόντος, αλλά αναδεικνύονται ως ισχυρή κατηγορία φαρμάκων για τη θεραπεία της αναιμίας που σχετίζεται με τη ΧΝΝ, οι αναστολείς της προλυλ υδροξυλάσης του επαγόμενου από υποξία παράγοντα (HIF), που ονομάζονται σταθεροποιητές HIF, ασκούν επίσης μεταβολικές επιδράσεις στους νεφρούς. Σε κυτταροκαλλιέργεια νεφρικών σωληναρίων και νεφρούς αρουραίων που έλαβαν στρεπτοζοτοκίνη, οι σταθεροποιητές HIF μείωσαν τη ροή του κύκλου Krebs και αύξησαν τη βασική γλυκόλυση.150 Λειτουργικά, οι σταθεροποιητές HIF έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τη λευκωματουρία σε μοντέλα διαβητικών τρωκτικών και ότι μειώνουν τη συσσώρευση προϊόντων υπεροξείδωσης λιπιδίων.150 , 151
Η στόχευση ενεργειακών οδών των κυττάρων των νεφρικών σωληναρίων μπορεί να αποδειχθεί ευεργετική για τη θεραπεία μιας σειράς νεφρικών παθήσεων. Μελλοντικές μελέτες για αναστολείς SGLT2 και σταθεροποιητές HIF μπορεί να εντοπίσουν νέες συνδέσεις με τον άξονα AMPK-SIRT-PGC. Ανεξάρτητα από αυτό, η εμφάνιση αυτών των δύο κατηγοριών φαρμάκων υποδηλώνει υπόσχεση για την εφαρμογή γνώσεων από τον ενεργειακό μεταβολισμό στη νεφρική φαρμακολογία.
Οικονομική υποστήριξη:
Το AJC υποστηρίζεται από την επιχορήγηση του NIH K12-HD000850. Το εργαστήριο της SMP υποστηρίζεται από επιχορηγήσεις από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας: R35-HL139424; R{4}}DK095072; R01-AG027002; και R01-HL125275
Για περισσότερες πληροφορίες: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
