Τ κύτταρα: Πολεμιστές της λοίμωξης SARS-CoV-2

Η πανδημία COVID-19

SARS-CoV-2, ένας νέος μονόκλωνος ιός RNA που ανήκει στην ίδια οικογένεια με τον SARS-CoV και τον κορωνοϊό του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS-CoV), αναγνωρίστηκε ως η αιτία εμφάνισης κρουσμάτων πνευμονίας που ξεκίνησε το τέλη Δεκεμβρίου 2019, στην πόλη Wuhan, Κίνα [1–3]. Τα τυπικά κλινικά συμπτώματα των ασθενών με COVID-19 είναι κόπωση, πυρετός, ξηρός βήχας και δύσπνοια (βλ. Γλωσσάρι) και η νόσος μεταδίδεται κυρίως με αερομεταφερόμενη μετάδοση, αν και υπάρχουν άλλες πιθανές οδοί [3].

Στις 11 Μαρτίου 2020, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας κήρυξε πανδημία COVID-19, με ανησυχητικά επίπεδα εξάπλωσης και σοβαρότητας [4]. Τις επόμενες εβδομάδες, ο αριθμός των προσβεβλημένων περιοχών του κόσμου και των μολυσμένων ατόμων αυξήθηκε περαιτέρω, φτάνοντας τις 190 χώρες, με σχεδόν 49 000 000 επιβεβαιωμένα κρούσματα και περισσότερους από 1 200 000 θανάτους παγκοσμίως στις 6 Νοεμβρίου 2020, σύμφωνα με την Coronavirus Resource Center στο Πανεπιστήμιο Johns Hopkins. Περίπου το 80 τοις εκατό των λοιμώξεων SARS-CoV-2 είναι ήπιες ή ασυμπτωματικές, ενώ οι υπόλοιπες περιπτώσεις εμφανίζουν σοβαρή (15 τοις εκατό , που απαιτεί οξυγόνο) και κρίσιμη (5 τοις εκατό , που απαιτεί αερισμό) πνευμονία. Δυσλειτουργία οργάνων (σοκ, οξεία καρδιακή και νεφρική βλάβη), σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) και θάνατος μπορεί να συμβούν σε σοβαρές ή κρίσιμες περιπτώσεις [5-7]. Η διάμεση πνευμονία συνδέεται συχνά με τη μαζική απελευθέρωση κυτοκινών, τη λεγόμενη καταιγίδα κυτοκινών, που πλέον αναγνωρίζεται ως ένας σημαντικός παθογόνος παράγοντας του COVID{17}} που δυνητικά οδηγεί σε θανατηφόρα αποτελέσματα [5-7].

Η ταχεία εξάπλωση του SARS-CoV-2 παραλληλίζεται με μια άνευ προηγουμένου παγκόσμια προσπάθεια να επιταχυνθεί η έρευνα για την παθολογία της νόσου και να αναπτυχθούν αποτελεσματικά υποψήφια αντιιικά φάρμακα και εμβόλια. Ωστόσο, οι βιολογικοί μηχανισμοί που διέπουν τις διαφορετικές αποκρίσεις στη μόλυνση από SARS-CoV-2 εξακολουθούν να είναι αόριστοι: γιατί τα περισσότερα μολυσμένα άτομα παρουσιάζουν ήπια συμπτώματα ή είναι ασυμπτωματικά, ενώ άλλα έχουν σοβαρά ή κρίσιμα αποτελέσματα; Μελέτες μέχρι σήμερα δείχνουν ότι η παθογένεια του COVID-19 μπορεί να εξαρτάται από μια ανώμαλη ανοσολογική απόκριση του ξενιστή, που χαρακτηρίζεται από υπερδραστήρια κύτταρα που δεν είναι σε θέση να εξουδετερώσουν αποτελεσματικά τον ιό, αλλά η περιορισμένη γνώση αυτού του φαινομένου έχει εμποδίσει τις προσπάθειές μας να εντοπίσουμε αποτελεσματικό υποψήφιο θεραπευτικά φάρμακα. Ως εκ τούτου, υπάρχει επείγουσα ανάγκη να ξεμπερδέψουμε τα διαφορετικά συστατικά της ανοσολογικής απόκρισης (τόσο της έμφυτης όσο και της προσαρμοστικής) στον SARS-CoV-2 και να αποκαλυφθεί ο ρόλος τους στην παθογένεση του COVID-19.

Εδώ, συζητάμε τη δυναμική του SARS-CoV-2 Τ κυττάρουασυλία, ανοσίαστον έλεγχο της βασικής ισορροπίας μεταξύ της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού και της ρύθμισής του, υποδεικνύοντας πιθανούς παθογόνους μηχανισμούς. Συγκεκριμένα, προτείνουμε ότι το πρότυπο θνησιμότητας της λοίμωξης από SARS-CoV-2, υψηλότερο στους ηλικιωμένους έναντι των νεότερων ενηλίκων και σχεδόν απών στα παιδιά, μπορεί να σχετίζεται με την ανοσολογική μνήμη των Τ κυττάρων του ξενιστή και την έμφυτη εκπαιδευμένη ανοσία, τα οποία εμφανίζονται και τα δύο να είναι σημαντικά πιο έντονη σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας.

Κάντε κλικ στο προϊόν με εφέ cistanche

For more information:1950477648nn@gmail.com

Βασικός ρόλος των Τ κυττάρων στις επιτυχείς ανοσολογικές αντιδράσεις κατά της λοίμωξης SARS-CoV-2

Οι τρέχουσες εκτιμήσεις δείχνουν ότι περίπου το 80 τοις εκατό των περιπτώσεων COVID-19 είναι ήπιες έως μέτριες, με τους ασθενείς να αναρρώνουν πλήρως από τη μόλυνση [5-7]. Σε προηγούμενες μελέτες, η χυμική απόκριση στη μόλυνση από SARS-CoV-2 φαινόταν να είναι πανταχού παρούσα μεταξύ των μολυσμένων ατόμων και το μέγεθος των τίτλων IgG κατά του SARS-CoV-2 συσχετίστηκε ισχυρά με το εύρος του κυκλοφορούντος ιού -ειδικές αποκρίσεις CD4 plus και CD8 plus Τ κυττάρων (Πλαίσιο 1) [8–11].

Παρόλα αυτά, τα περισσότερα δείγματα πλάσματος που αναρρώνουν δεν περιείχαν υψηλές συγκεντρώσεις εξουδετερωτικής δραστηριότητας και σπάνια αντισώματα έναντι συγκεκριμένων ιικών πρωτεϊνών που φέρουν ισχυρή αντιική δράση έχουν βρεθεί σε όλα τα αναλυθέντα άτομα που αναρρώνουν από τον COVID-19 [12]. Η έκθεση στον SARS-CoV-2 εντός των νοικοκυριών έχει προκαλέσει Τ κύτταρα που παράγουν ειδική για τον ιό ιντερφερόνη (IFN) χωρίς ορομετατροπή, υποδηλώνοντας ότι οι κυτταρικές αποκρίσεις μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι δείκτες έκθεσης στον SARS-CoV-2 από τα αντισώματα. αν και αυτό μένει να αποδειχθεί πλήρως [13]. Μια μελέτη ανέφερε έναν πληθυσμό πολυλειτουργικών SARS-CoV{10}}ειδικών Τ-λεμφοκυττάρων με βλαστικό φαινότυπο μνήμης στην κυκλοφορία οροαρνητικών αντισωμάτων σε ανάρρωση ατόμων που παρουσιάζουν ασυμπτωματικό και ήπιο COVID-19 [14]. Αυτό υποδηλώνει ότι απουσία αντισωμάτων, μια ισχυρή και ευρεία απόκριση Τ κυττάρων μπορεί να είναι επαρκής

Πλαίσιο 1. Υποσύνολα κελιών T και σχετικές συναρτήσεις

CD8 συν Κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CTL)

Τα CTL αναγνωρίζουν πεπτίδια που σχετίζονται με MHC κατηγορίας Ι και, μετά από διέγερση που εξαρτάται από αντιγόνο, σκοτώνουν κύτταρα μολυσμένα από ιό εκκρίνοντας γρανζύματα και περφορίνες [118]. Η περφορίνη δημιουργεί πόρους της κυτταρικής μεμβράνης, επιτρέποντας την ενδοκυτταρική παροχή γρανζύμων. Αυτό οδηγεί σε διάσπαση και ενεργοποίηση κασπασών που προκαλούν αποπτωτικό θάνατο [118].

CD4 συν Τ Βοηθητικά (Θ) Κύτταρα

Αυτά τα κύτταρα ενορχηστρώνουν προσαρμοστικάασυλία, ανοσίαμε την παραγωγή κυτοκινών και χημειοκινών που ενισχύουν τις κυτταροτοξικές αποκρίσεις CD8 συν Τ-λεμφοκύτταρα και απαιτούνται οπωσδήποτε για την παραγωγή αντισωμάτων που εξαρτώνται από Β κύτταρα και τη δημιουργία κυττάρων πλάσματος [119,120]. Αυτά τα κύτταρα ανταποκρίνονται στη διέγερση αντιγόνων που σχετίζεται με το MHC κατηγορίας II και διαφοροποιούνται σε λειτουργικά διακριτούς υποπληθυσμούς τελεστικών κυττάρων, που χαρακτηρίζονται από συγκεκριμένους μεταγραφικούς παράγοντες, δακτυλικά αποτυπώματα κυτοκίνης και παθογόνους στόχους [121].

Τα κύτταρα Th1: ορίζονται από τον κύριο ρυθμιστή T-bet, παράγουν υψηλές συγκεντρώσεις ιντερλευκίνης (IL)-2 και ιντερφερόνης (IFN)- και απευθείαςασυλία, ανοσίαπρος τα ενδοκυτταρικά βακτήρια και ιούς. Η IFN- είναι ένας ισχυρός ενεργοποιητής των μακροφάγων, διεγείροντας την κατάποση με τη μεσολάβηση των φαγοκυττάρων και τη θανάτωση μικροβίων [122].

Κύτταρα Th2: η διαφοροποίηση αυτών καθοδηγείται από το Gata3, διεγείροντας την ανεξάρτητη από φαγοκύτταρα, προκαλούμενη από ηωσινόφιλα ανοσία, απαραίτητη για την καταπολέμηση των ελμινθικών παρασίτων. Παράγουν IL-4, IL-5 και IL-13, διεγείροντας την παραγωγή αντισωμάτων IgE, ενεργοποιώντας τα ηωσινόφιλα και προάγοντας την αποβολή παρασίτων από τους βλεννογόνους ιστούς [122].

Κύτταρα Th17: προάγονται από την έκφραση του Ror t, αυτά εκκρίνουν IL-17, IL-22 και άλλες κυτοκίνες και χημειοκίνες που στρατολογούν ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα. Επεμβαίνουν στην άμυνα κατά των εξωκυτταρικών βακτηριακών και μυκητιασικών λοιμώξεων, αλλά συμβάλλουν επίσης στη φλεγμονή σε αυτοάνοσες και άλλες ασθένειες που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό [122].

Ρυθμιστικά κύτταρα T (Treg): εκφράζουν το CD25 και τον μεταγραφικό παράγοντα FOXP3 και παίζουν βασικό ρόλο στον αντιφλεγμονώδη/ανοσοκατασταλτικό έλεγχο της ανοσολογικής απόκρισης, διατηρώντας την ανοσολογική ομοιόσταση. Τα κύτταρα Treg δρουν αναστέλλοντας τη δράση των προφλεγμονωδών αντιστοίχων Th1 και Th17, μέσω της παραγωγής IL-10, IL-35 και, μετασχηματίζοντας αυξητικό παράγοντα (TGF)- [122,123].

Βοηθητικά κύτταρα Τ ωοθυλακίων: αυτά οδηγούνται από το Bcl-6. Μέσα στα ωοθυλάκια Β κυττάρων των δευτερογενών λεμφικών οργάνων, εκκρίνουν κυρίως IL-4 και IL-21 και βοηθούν άμεσα στην ανάπτυξη του χυμικούασυλία, ανοσία [122].

για την παροχή ανοσολογικής προστασίας έναντι του SARS-CoV-2. Έτσι, η αποτελεσματική συνεργασία μεταξύ των Τ κυττάρων και των αποκρίσεων αντισωμάτων κατά τη διάρκεια της κλινικής πορείας του COVID-19 μπορεί να αντιπροσωπεύει βασική μελλοντική έρευνα για τον σχεδιασμό υποψηφίων εμβολίων.

Η περιφερική λεμφοπενία ως σταθερός σχετιζόμενος παράγοντας μόλυνσης και σοβαρότητας SARS-CoV-2

Στους ασθενείς με COVID-19, ο συνολικός αριθμός λεμφοκυττάρων στο αίμα, και ιδιαίτερα αυτός των Τ κυττάρων, είναι χαμηλότερος από ό,τι στους υγιείς μάρτυρες [15]. Επιπλέον, η λεμφοπενία είναι πιο έντονη στους συμπτωματικούς σε σύγκριση με τα ασυμπτωματικά άτομα, καθώς και στους συμπτωματικούς ασθενείς με COVID{-19 με πνευμονία, σε σύγκριση με αυτούς χωρίς πνευμονία [16-21]. Σε σοβαρές περιπτώσεις, τόσο τα CD4 plus όσο και τα CD8 plus Τ κύτταρα μειώνονται περαιτέρω σε σύγκριση με τις μέτριες περιπτώσεις [22-28].

Συγκεκριμένα, ένας χαμηλότερος αριθμός λεμφοκυττάρων βρέθηκε ότι είναι κλινικός προγνωστικός παράγοντας θνησιμότητας λόγω μόλυνσης από SARSCoV-2 [29,30]. Σε ηλικιωμένους ασθενείς (διάμεση ηλικία 71 ετών) με COVID-19, ενώ το ARDS ήταν ισχυρός προγνωστικός παράγοντας θανάτου, οι υψηλοί αριθμοί λεμφοκυττάρων στην κυκλοφορία ήταν προγνωστικοί για καλύτερη έκβαση [31]. Τέλος, η μετάγγιση πλάσματος ανάρρωσης προερχόμενου από πρόσφατους δότες που-19-ανέκτησαν COVID{6}}με υψηλούς τίτλους αντισωμάτων εξουδετέρωσης, οδήγησε σε σημαντική βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων, συμπεριλαμβανομένου του αυξημένου αριθμού λεμφοκυττάρων σε μελλοντικά εγγεγραμμένους ασθενείς με σοβαρή νόσο COVID-19 [32] . Αξίζει να σημειωθεί ότι, ενώ δεν έχει παρατηρηθεί λεμφοπενία σε λοιμώξεις από κορωνοϊό χαμηλής παθογονικότητας, έχει συσχετιστεί με σοβαρή ασθένεια και φτωχή επιβίωση σε ανθρώπους που έχουν μολυνθεί με SARS-CoV-1 [33–36]. Η συνεχής απουσία έκφρασης του μετατρεπτικού ενζύμου ΙΙ της αγγειοτενσίνης (ACE2, ο κυτταρικός υποδοχέας τόσο για τον SARS-CoV-1 όσο και για τον SARS-CoV-2) στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος υποδηλώνει ότι η άμεση ιογενής λοίμωξη είναι μια απίθανη αιτία Τ. απώλεια κυττάρων, αν και αυτό απαιτεί ισχυρή έρευνα [3,37,38]. Επιπλέον, ενώ η άμεση είσοδος του ιού στα λεμφοκύτταρα έχει παρατηρηθεί σποραδικά και για τους δύο κοροναϊούς SARS, φαίνεται ότι ο ιός δεν μπορεί να αναπαραχθεί σε αυτόν τον τύπο κυττάρων, αφήνοντας αβέβαιη τη βιολογική συνάφεια αυτής της αποτυχημένης λοίμωξης [39].

Συμπερασματικά, θεωρούμε ότι μια απλή απαρίθμηση λεμφοκυττάρων στην κυκλοφορία μπορεί να γίνει χρήσιμη για τον εντοπισμό ασθενών με τον υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης υπερβολικά επιβλαβούς απόκρισης στη λοίμωξη SARS-CoV-2.

Ο φαύλος κύκλος της καταιγίδας κυτοκινών και της απώλειας λεμφοκυττάρων Τ σε σοβαρή λοίμωξη SARS-CoV-2

Ένας αυξανόμενος αριθμός κλινικών παρατηρήσεων δείχνει πώς οι μειώσεις στον αριθμό των λεμφοκυττάρων στο αίμα και στο ποσοστό των λεμφοκυττάρων συνδέονται συχνά με την αύξηση του αριθμού των ουδετερόφιλων, όχι μόνο στο αίμα αλλά και στο βρογχοκυψελιδικό υγρό πλύσης (BALF) του COVID-19 ασθενείς [18,40-42] (Εικόνα 1). Δύο μετα-αναλύσεις εξάγουν υπερτιθέμενα συμπεράσματα: ότι τα άτομα με πιο σοβαρή εξέλιξη του COVID-19, σε σύγκριση με μη σοβαρή, έχουν περισσότερα ουδετερόφιλα, λιγότερα λεμφοκύτταρα, υψηλότερους λόγους ουδετερόφιλων προς λεμφοκύτταρα (NLR) και χαμηλά λεμφοκύτταρα προς- Αναλογίες C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (LCR), προτείνοντας τη πιθανή χρήση αυτών των παραμέτρων σε εργαστηριακές εξετάσεις αίματος ρουτίνας ως υποτιθέμενοι αξιόπιστοι βιοδείκτες κακής πρόγνωσης σε ασθενείς με COVID-19 [43,44].

Ενώ βρέθηκαν ελάχιστες συγκεντρώσεις προφλεγμονωδών κυτοκινών και χημειοκινών σε ασθενείς που ανέρρωσαν από COVID-19, ακόμη και στη συμπτωματική φάση [8], οι ασθενείς με COVID-19 με ARDS υπέφεραν από καταιγίδα κυτοκινών, που χαρακτηρίζεται από υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ιντερλευκίνης (IL)-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, διέγερση αποικιών κοκκιοκυττάρων παράγοντας (GCSF), μονοκυτταρική χημειοελκυστική πρωτεΐνη (MCP)-1 και παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF)- , σε σχέση με ασθενείς χωρίς ARDS. αυτό έχει εμπλακεί άμεσα την υπερβολική απελευθέρωση κυτοκινών στην παθολογία του COVID-19 [6,19,45,46]. Συγκεκριμένα, οι μη φυσιολογικές συγκεντρώσεις κυτοκίνης στην κυκλοφορία που παρατηρούνται σε ασθενείς με σοβαρή COVID-19 έχουν προταθεί ότι επηρεάζουν αρνητικά τον πολλαπλασιασμό και/ή την επιβίωση των Τ κυττάρων [45,47-50]. Οι αυτοπτικές αναλύσεις ασθενών που υπέκυψαν στον COVID-19 αποκάλυψαν εκτεταμένη σπληνική ατροφία και σημαντική έκταση λεμφοκυτταρικού θανάτου σε λεμφοθυλάκια και παραφλοιώδεις περιοχές των λεμφαδένων, πιθανώς μεσολαβούμενη, μεταξύ άλλων μηχανισμών, από IL που προέρχεται από μακροφάγους{23} } που προάγει άμεσα τη λεμφοκυτταρική νέκρωση [51].

Πρόσφατα, μέσω της εξέτασης ανθρώπινων μεταθανάτιων θωρακικών λεμφαδένων και σπλήνας, προτάθηκαν αποκλίνουσες ποσότητες εξωθυλακίου TNF που συνεισφέρουν σε ένα συγκεκριμένο αποκλεισμό στη διαφοροποίηση BCL-6 συν Τ ωοθυλακίων βοηθητικών κυττάρων (Πλαίσιο 1), καθώς και στην δραματική απώλεια βλαστικών κέντρων σε οξεία λοίμωξη SARSCoV-2 [52]. Ο φαύλος κύκλος της καταιγίδας κυτοκινών και της απώλειας Τ λεμφοκυττάρων καθιστά τις κυτοκίνες υποσχόμενους πιθανούς θεραπευτικούς στόχους για τον COVID-19.

Αντίστοιχα, η ενδοφλέβια χορήγηση tocilizumab (ένας ειδικός αναστολέας της οδού IL-6) σε ασθενείς με σοβαρή COVID-19, συνοδεύτηκε από αύξηση του απόλυτου αριθμού λεμφοκυττάρων αίματος εντός της πρώτης ημέρας [49] ; Αυτό υποδηλώνει ότι σε ασθενείς με απορρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος, οι αυξημένες κυτοκίνες που κυκλοφορούν μπορεί να οξύνουν τις ελαττωματικές λεμφοκυτταρικές λειτουργίες, συμβάλλοντας έτσι σε μια αναποτελεσματική αντιική απόκριση. Στην ίδια γραμμή, η υποδόρια χορήγηση anakinra (ένας ανασυνδυασμένος ανταγωνιστής υποδοχέα IL-1) σε νοσηλευόμενους ασθενείς με σοβαρή αμφοτερόπλευρη πνευμονία που σχετίζεται με COVID{{5}, μείωσε σημαντικά την ανάγκη για μηχανικό αερισμό και συνέβαλε στη μείωση της θνησιμότητας σε σύγκριση με τους ελέγχους [53].

Δεδομένου ότι τα Τ κύτταρα είναι γνωστό ότι μειώνουν τις υπερδραστήριες έμφυτες ανοσολογικές αποκρίσεις κατά τη διάρκεια ιογενών λοιμώξεων [54,55], είναι εύλογο να υποθέσουμε ότι η απώλεια Τ κυττάρων θα μπορούσε να επιδεινώσει ορισμένες παθολογικές φλεγμονώδεις αποκρίσεις κατά τη διάρκεια της λοίμωξης SARS-CoV-2, διατηρώντας μια δυσρυθμισμένη Τ. βρόχος κυτταρικής κυτοκίνης, αν και αυτό απαιτεί αυστηρή έρευνα. Από τη μία πλευρά, τα ίδια τα παθογόνα Τ κύτταρα μπορούν να συμβάλλουν σε συστηματικές συγκεντρώσεις προφλεγμονωδών κυτοκινών [56].

Από την άλλη πλευρά, μια έκδηλη φλεγμονώδης απόκριση μπορεί επίσης να παίξει ανοσοκατασταλτικό ρόλο. Πρόσφατη εργασία αποκάλυψε την εμφάνιση πρόδρομων ουσιών ουδετερόφιλων και δυσλειτουργικών ώριμων ουδετερόφιλων με ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες [π.χ. έκφραση του μορίου του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου προγραμματισμένος θάνατος-συνδέτης 1 (PD-L1)] στο αίμα σοβαρών ασθενών με COVID-19, πιθανώς περαιτέρω μείωση Αριθμοί Τ κυττάρων σε κυκλοφορία [57]. Συλλογικά, αυτές οι μελέτες προτείνουν μια εικόνα ενός βρόχου τροφοδοσίας που μπορεί να περιλαμβάνει τις προφλεγμονώδεις δράσεις των εγγενών ανοσοκυττάρων, την επίδραση των κυτοκινών στο ανοσοποιητικό περιβάλλον και την απώλεια Τ-κυττάρων.

Ένα μοτίβο μείωσης των κυττάρων Treg και υπερενεργοποίησης/εξάντλησης των δραστικών κυττάρων Τ σε σοβαρή λοίμωξη από SARS-CoV-2

Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι, ενώ μειώθηκαν αριθμητικά, τόσο τα CD4 plus όσο και τα CD8 plus Τ κύτταρα από σοβαρούς ασθενείς με COVID-19 παρουσιάζουν μια απορυθμισμένη κατάσταση ενεργοποίησης και λειτουργίας, που χαρακτηρίζεται από υψηλές συγκεντρώσεις φλεγμονωδών γονιδίων, όπως αυτά που κωδικοποιούν την IL{{{ 3}}R, IL-6, JUN, FOS, περφορίνη, granzymes, καθώς και η συνέκφραση δεικτών ενεργοποίησης HLA-DR, CD38 και CD45RO [21,45,58,59] (Εικόνα 1). Αυτή η κατάσταση ενεργοποίησης φαίνεται να μην είναι συγκεκριμένη. Πράγματι, η πλειονότητα των CD8 συν Τ κύτταρα ανήκουν σε διευρυμένους κλώνους σε ασθενείς με μέτρια λοίμωξη από SARS-CoV-2, στον οποίο έχει αναφερθεί υψηλότερος δείκτης ενίσχυσης και τα CD8 συν Τ κύτταρα εκφράζουν κατά προτίμηση γονίδια παραμονής ιστού, όπως π.χ. που κωδικοποιεί CXCR-6 και XCL1. Αντίθετα, τα CD8 συν Τ κύτταρα από ασθενείς με σοβαρή/κρίσιμη λοίμωξη είναι λιγότερο διογκωμένα, πιο πολλαπλασιαστικά και πιο φαινοτυπικά ετερογενή [42]. Όσον αφορά τη λειτουργία, παράλληλα με την υπερβολική ενεργοποίηση των CD8 συν Τ κυττάρων αίματος, τα CD4 συν Τ κύτταρα από σοβαρές περιπτώσεις COVID-19 έχουν δείξει υψηλότερη απελευθέρωση σε κυτταροτοξικούς κόκκους και σημαντική μείωση στην έκκριση λειτουργικών μορίων όπως η IFN- και TNF- σε σύγκριση με CD4 συν Τ κύτταρα από μια ομάδα ήπιων ασθενών με COVID-19 [58,60].

Επιπλέον, μια μεταγραφική μελέτη έδειξε σημαντικά μειωμένη προσαρμοστικότηταασυλία, ανοσίαγονιδιακή έκφραση (γονίδια ενεργοποίησης MHC τάξης II και Τ κυττάρων, π.χ. κωδικοποίηση IL-23A και CD74) σε χύδην Τ κύτταρα περιφερικού αίματος από ασθενείς με σοβαρή COVID-19 [61]. Σε μια άλλη μελέτη, τα CD8 συν Τ κύτταρα αίματος που απομονώθηκαν από σοβαρά άρρωστα άτομα όχι μόνο μειώθηκαν δραστικά, αλλά έδειξαν επίσης μειωμένο ποσοστό θετικότητας για CD107a, IFN-, IL-2 και χαμηλότερη έκφραση του granzyme B σε σχέση με την ήπια ασθενείς με COVID-19 [62]. Σε αντίθεση με τα άτομα που εμφάνισαν ήπια συμπτώματα, δεν βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ του SARS-CoV-2-αντιδραστικής IFN που παράγει τον αριθμό των CD8 συν Τ-λεμφοκυττάρων αίματος και των ειδικών τίτλων αντισωμάτων SARS-CoV-2-σε ασθενείς με σοβαρή COVID-19 , υποδηλώνοντας έλλειψη συντονισμού μεταξύ κυτταρικού και χυμικούασυλία, ανοσίασε αυτά τα θέματα [63]. Επιπλέον, μια απόκλιση των CD8 συν Τ κυττάρων προς έναν τερματικά διαφοροποιημένο/γηρασμένο φαινότυπο, ο οποίος εμφανίζει επίσης μειωμένη ικανότητα παραγωγής αντιϊκών κυτταροκινών, αναφέρθηκε σε ασθενείς με COVID-19 που χρειάζονταν εντατική θεραπεία [64].

Οι αντικρουόμενες παρατηρήσεις τόσο της υπερενεργοποίησης όσο και της λειτουργικής εξασθένησης των διαμερισμάτων Τ κυττάρων παραμένουν αινιγματικές, αλλά ενδέχεται να συμβιβαστούν εάν ληφθεί υπόψη ότι η επίμονη διέγερση και η μακροχρόνια ενεργοποίηση είναι γνωστό ότι προκαλούν εξάντληση τόσο των CD4 plus όσο και των CD8 συν Τ κυττάρων [65-67]. Αντίστοιχα, η έκφραση πρωτεΐνης τριών δεικτών εξάντλησης, δηλαδή, του μέλους της οικογένειας CD28 προγραμματισμένο δείκτη κυτταρικού θανάτου 1 (PD-1), της πρωτεΐνης που περιέχει τον τομέα βλεννίνης υποδοχέα-3 (TIM-3) , και ο υποδοχέας NKG2A που φέρει ITIM [68-70] αυξήθηκαν τόσο στα περιφερειακά CD4 plus όσο και στα CD8 συν Τ κύτταρα από σοβαρούς ασθενείς με COVID-19, εύρημα που παραλληλίστηκε με τη μειωμένη έκφραση του συνδιεγερτικού μορίου CD28 και στα δύο υποσύνολα [21,45,62,71] (Εικόνα 1).

Από μια άλλη οπτική γωνία, η υπερενεργοποίηση των τελεστών Τ κυττάρων (και η επακόλουθη εξάντληση) μπορεί να συνδέεται λειτουργικά με την αναφερόμενη σημαντική μείωση των κυκλοφορούντων ρυθμιστικών Τ (Treg) κυττάρων σε ασθενείς με σοβαρό σε σύγκριση με μέτριο COVID-19 [19,21,26] (Πλαίσιο 1 και Εικόνα 1). Συγκεκριμένα, η αναλογία τόσο των κυττάρων Treg χωρίς αίμα (CD45RA συν) όσο και των επαγόμενων (CD45RO συν) μειώθηκε σε βαρέως άρρωστους ασθενείς, υποδηλώνοντας σημαντική βλάβη στον ανοσορυθμιστικό σκέλος της απόκρισης που προκαλείται από Τ κύτταρα [26]. Ένα αυξημένο ποσοστό βοηθητικών κυττάρων θυλακίων Τ αίματος που ανταποκρίνονται στον SARS-CoV-2 συσχετίστηκε με μειωμένο αριθμό κυκλοφορούντων SARS-CoV-2-αντιδραστικών κυττάρων Treg μέσω μεγάλης κλίμακας μονοκυτταρική μεταγραφική ανάλυση στον COVID{{16 }} ασθενείς [72]. Δεδομένου ότι τα κύτταρα Treg είναι γνωστό ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στον περιορισμό της αντιϊκής απόκρισης του ξενιστή και της επακόλουθης ανοσοπαθολογίας των ιστών [73,74], η μείωση τους μπορεί να έχει σχετικό αντίκτυπο στην τροφοδοσία της συστηματικής φλεγμονής σε ασθενείς με σοβαρή COVID-19, μια υπόθεση που αξίζει να διερευνηθεί πλήρως.

Η ποιότητα (διαφοροποίηση υποσυνόλου Τ κυττάρων), πέρα ​​από το μέγεθος και τη ρύθμιση, της ανοσολογικής απόκρισης, μπορεί επίσης να είναι κρίσιμη [75,76]. Οι ισχυρότερες αποκρίσεις Τ-λεμφοκυττάρων στον SARS-CoV-2 στρέφονται κατά της επιφανειακής γλυκοπρωτεΐνης της ακίδας (S) και τα ειδικά Τ κύτταρα του SARS-CoV-2-παράγουν κατά κύριο λόγο τελεστή και βοηθητικό Τ (Th)1 (Πλαίσιο 1 ) κυτοκίνες [6,11,77], μια απόκριση που είναι αποτελεσματική στη διατήρηση της λοίμωξης υπό έλεγχο μέσω μακροφάγων και κυτταροτοξικών Τ κυττάρων. Ωστόσο, σε σοβαρούς ασθενείς με COVID-19, τα σήματα μιας Th2 ανοσοαπόκρισης στο περιφερικό αίμα έχουν αναφερθεί, όπως αποδεικνύεται από ένα υψηλό ποσοστό βασεόφιλων και αποκοκκοποιημένων ηωσινόφιλων και αυξημένη συγκέντρωση κυτοκινών Th2 (όπως η IL{14 }} και IL-10) σε σχέση με τα στοιχεία ελέγχου (Πλαίσιο 1) [6,77,78]. Επιπλέον, υψηλότεροι αριθμοί προφλεγμονωδών κυττάρων CCR6 συν Th17 στο περιφερικό αίμα έχουν επίσης αναφερθεί σε σοβαρές σε σχέση με ήπιες περιπτώσεις COVID-19 και, ως εκ τούτου, έχει προταθεί προφλεγμονώδης κυτοκίνη IL-17 που σχετίζεται με τα κύτταρα Th17 ως ανοσολογικά εύλογος στόχος που μπορεί να χορηγηθεί σε φάρμακα που μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη του ARDS σε αυτούς τους ασθενείς, αν και αυτό μένει να δοκιμαστεί περαιτέρω (Πλαίσιο 1) [58,71,77,79].

Συνοπτικά, η απορρύθμιση των Τ κυττάρων στον COVID-19 φαίνεται να εξαρτάται τόσο από μια ποσοτική όσο και από ποιοτική τροποποίηση που μπορεί να καταστήσει τα Τ κύτταρα υπερβολικά αντιδραστικά και εξαντλημένα: αφενός, ικανά να τροφοδοτήσουν τη φλεγμονή και, αφετέρου, υπολειτουργούν σε την αντιική τους λειτουργία.

Ο ρόλος της ανοσοποιήσεως των Τ κυττάρων στη θνησιμότητα από SARS-CoV-2 που σχετίζεται με την ηλικία και το φύλο

Επιδημιολογικές αναφορές που περιγράφουν το πρότυπο θνησιμότητας των ασθενών με COVID-19 υποδεικνύουν ότι η ηλικία, το αρσενικό φύλο και ο αριθμός των προϋπαρχουσών συννοσηροτήτων αποτελούν βασικούς παράγοντες κινδύνου για υψηλό ποσοστό θνησιμότητας από λοίμωξη από SARS-CoV-2 [ 6,7]. Αυτές οι καταστάσεις χαρακτηρίζονται από υψηλότερη βασική προφλεγμονώδη κατάσταση σε συνδυασμό με προοδευτική ανικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να δημιουργήσει σωστές αποκρίσεις, οι οποίες μπορεί να αναφέρονται ως «ανοσογήρανση» σε ηλικιωμένα άτομα [80] (Πλαίσιο 2). Αντίστοιχα, ο SARS-CoV-2 έχει προκαλέσει πιο σοβαρή διάμεση πνευμονία σε ηλικιωμένους σε σύγκριση με νεαρούς μακάκους, παράλληλα με πιο ενεργό ιικό πολλαπλασιασμό (σε ρινοφαρυγγικά επιχρίσματα) στους πρώτους, καταδεικνύοντας εξαρτώμενη από την ηλικία, μειωμένη κάθαρση του ιού [81].

Μια εξαρτώμενη από την ηλικία μείωση στον αριθμό των Τ κυττάρων του περιφερειακού αίματος παρατηρήθηκε πράγματι σε ασθενείς με COVID-19, με τον χαμηλότερο αριθμό να αναφέρεται σε ασθενείς άνω των 60 ετών, υποδηλώνοντας ότι μια μείωση τόσο στους αριθμούς των CD4 plus όσο και στους CD8 συν Τ κύτταρα ενδέχεται να είναι πιθανή αιτία για αυξημένη ευαισθησία στη λοίμωξη από SARS-CoV-2 σε ηλικιωμένους ασθενείς [45]. Επιπλέον, οι εξασθενημένες προσαρμοστικές αποκρίσεις και η αυξημένη συστημική φλεγμονή μπορεί να διακυβεύσουν δραματικά τις αντιικές αποκρίσεις και μπορεί να είναι βασικοί οδηγοί της θνησιμότητας που προκαλείται από SARS--2-[82], αν και απαιτούνται περαιτέρω ισχυρές μελέτες για την αντιμετώπιση αυτών των πιθανοτήτων.

Πλαίσιο 2. Ανοσοποίηση

Ο ανοσολογισμός έχει περιγραφεί ως μια πολύπλοκη εξαρτώμενη από την ηλικία αναδιαμόρφωση του ανοσοποιητικού συστήματος, με πολλές αλλοιώσεις που επηρεάζουν τα Τ κύτταρα και συγκεκριμένα: (i) μείωση της αναλογίας CD4 συν /CD8 συν Τ κύτταρα. (ii) εξασθενημένη ανάπτυξη των CD4 συν Τ ωοθυλακίων βοηθητικών κυττάρων και, κατά συνέπεια, μια αλλοιωμένη ανάπτυξη των πλασματοκυττάρων και των Β κυττάρων της μνήμης. (iii) συρρίκνωση του ρεπερτορίου αναγνώρισης αντιγόνου της ποικιλότητας των υποδοχέων Τ κυττάρων (TCR). (iv) εξασθενημένος πολλαπλασιασμός ως απόκριση σε αντιγονική διέγερση. (v) μειωμένη κυτταροτοξική δραστηριότητα των φυσικών φονέων Τ κυττάρων (NKTs). (vi) συσσωρευμένη και κλωνική επέκταση μνήμης και τελεστών Τ κυττάρων. (vii) ελαττωματική ανοσολογική άμυνα έναντι ιών, που χαρακτηρίζεται από αναποτελεσματικά κυτταροτοξικά CD8 συν Τ κύτταρα. και (iii) αυξημένες κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις διαλυτών προφλεγμονωδών κυτοκινών. Αυτή η μείωση του ανοσοποιητικού συστήματος που σχετίζεται με την ηλικία μπορεί να οδηγήσει σε μια αναποτελεσματική ανοσοαπόκριση σε νέα αντιγόνα και σε αδυναμία ανάπτυξης κατάλληλουασυλία, ανοσίακατά των λοιμώξεων κατά τον εμβολιασμό.

Ωστόσο, η εξαρτώμενη από την ανοσολογικότητα υψηλότερη φλεγμονώδης κατάσταση/υπερδραστήρια έκκριση κυτοκίνης μπορεί να προδιαθέτει ηλικιωμένους/ασθενείς ασθενείς σε επιβλαβείς αποκρίσεις έναντι νέων αντιγόνων σε συνδυασμό με αναποτελεσματική ιική κάθαρση [80,124,125]. Πρόσφατη εργασία χρησιμοποίησε μια προσέγγιση ανοσολογίας συστημάτων και επιβεβαίωσε ότι η ανθρώπινη γήρανση χαρακτηρίζεται από μειωμένες λειτουργίες Τ-κυττάρων και παράλληλη αύξηση στις λειτουργίες των κυτταροτοξικών και των μονοκυττάρων [83].

An additional insight regarding sex-dependent differences in terms of immune-related aging comes from chromatin accessibility and RNA-seq analyses showing that older women (>65 ετών) έχουν υψηλότερη γονιδιωματική δραστηριότητα σε σύγκριση με τους ηλικιωμένους άνδρες που ταιριάζουν με την ηλικία, όπως αποδεικνύεται από την έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα σε προσαρμοστικά ανοσοκύτταρα. Αντίθετα, οι ηλικιωμένοι άνδρες εμφάνισαν συγκριτικά μεγαλύτερη μείωση των CD4 plus και CD8 plus Τ κυττάρων σχετιζόμενη με την ηλικία και υψηλότερες συγκεντρώσεις κυκλοφορούντων προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-6 και IL-18 [83]. Αυτός ο σεξουαλικός διμορφισμός στη γήρανση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να είναι το κλειδί για να εξηγηθούν ορισμένες από τις αναφερόμενες φυλετικές διαφορές στα κλινικά χαρακτηριστικά του COVID-19, στα οποία σε σχέση με τις γυναίκες, η ηλικία και οι συννοσηρότητες σχετίζονται με μεγαλύτερη ευαισθησία στη νόσο άνδρες ασθενείς όταν εξετάζεται η πρόγνωση [84].

Πέρα από την ηλικία και το φύλο, αρκετοί πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου μπορούν να συμβάλουν στην ανάπτυξη μιας χρόνιας, χαμηλού βαθμού φλεγμονώδους κατάστασης. Μεταξύ αυτών, η παχυσαρκία και η προκύπτουσα δυσλειτουργία του λιπώδους ιστού έχουν αναδειχθεί ως κύριο καύσιμο τόσο των τοπικών όσο και των συστημικών φλεγμονωδών αποκρίσεων [85,86]. Πράγματι, γενικά, διάφοροι παράγοντες ενεργοποίησης που συνδέονται με την υπερθρεψία (π.χ. γλυκόζη, παράγωγα χοληστερόλης και ελεύθερα λιπαρά οξέα) μπορούν να προάγουν την ενεργοποίηση πολλαπλών φλεγμονωδών οδών, συμπεριλαμβανομένης της σηματοδότησης μέσω του συμπλέγματος IKK-NF-kB και JNK-AP1 ή την πρόκληση στρες στο δίκτυο διεγείροντας υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) τόσο στα λιποκύτταρα όσο και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού που κατοικούν στον λιπώδη ιστό [87]. Η τοπική φλεγμονώδης απόκριση αντικατοπτρίζεται στο πλάσμα των παχύσαρκων ασθενών, που χαρακτηρίζεται από υψηλές κυκλοφορικές συγκεντρώσεις πολλαπλών προφλεγμονωδών μεσολαβητών, όπως IL-6, IL-8, MCP-1, TNF και υψηλή ευαισθησία C αντιδραστική πρωτεΐνη (hs-CRP) [88,89]; Αυτές οι καταστάσεις μπορούν επίσης να προάγουν ή να επισπεύσουν την πρόωρη ανοσογύμνωση ex vivo, όπως αποδεικνύεται από τη μειωμένη έκφραση του CD28 σε ανθρώπινα περιφερειακά CD8 συν Τ κύτταρα [90]. Τα παχύσαρκα άτομα είναι πιο επιρρεπή να υποφέρουν από επιλεγμένες μολυσματικές ασθένειες (όπως λοιμώξεις στο σημείο της χειρουργικής επέμβασης) και παγκρεατίτιδα, και οι δερματικές λοιμώξεις εγκυμονούν αυξημένο κίνδυνο κακής πρόγνωσης όταν μολύνονται [91].

Αν και οι υποκείμενοι μηχανισμοί εξακολουθούν να αποτελούν αντικείμενο έρευνας, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση πρότεινε ότι η παχυσαρκία, ως συννοσηρότητα, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νοσηλείας, εισαγωγής στη μονάδα εντατικής θεραπείας και θανάτου σε ασθενείς με COVID-19 [92] .

Συνολικά, αν και απαιτούν περαιτέρω και αυστηρή διερεύνηση, αυτές οι παρατηρήσεις υποδηλώνουν ότι μια βαθύτερη κατανόηση της ανοσολογικής αναδιαμόρφωσης κατά τη γήρανση στα δύο φύλα και σε δυσμεταβολικές καταστάσεις μπορεί να παρέχει κρίσιμες πληροφορίες που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ανάπτυξη στοχευμένων φαρμάκων για τον περιορισμό του SARS-CoV{{1} }επαγόμενη θνησιμότητα.

Συχνότητες αφελών έναντι κυττάρων Τ μνήμης: Προστασία από σοβαρή μόλυνση από SARS-CoV-2 σε παιδιά

Σε αντίθεση με τους μολυσμένους ενήλικες, τα περισσότερα παιδιά βιώνουν μια πιο ήπια κλινική πορεία COVID{{0}} [93,94]. Οι παιδιατρικές περιπτώσεις που ταξινομούνται ως σοβαρές και κρίσιμες (αντίστοιχα, 2,5 τοις εκατό και 0,6 τοις εκατό ) είναι σημαντικά λιγότερο συχνές από ό,τι στους ενήλικες [95-99]. Οι ηλικιακές διαφορές που παρατηρούνται σε σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να οφείλονται σε χαμηλότερη ευαισθησία των παιδιών σε λοιμώξεις, σε χαμηλότερη τάση να εμφανίζουν κλινικά συμπτώματα ή και στα δύο. Ένα μαθηματικό μοντέλο που βασίζεται σε επιδημιολογικά δεδομένα από την Κίνα, την Ιταλία, την Ιαπωνία, τη Σιγκαπούρη, τον Καναδά και τη Νότια Κορέα, υπολόγισε ότι η ευαισθησία στη μόλυνση σε άτομα ηλικίας κάτω των 20 ετών μπορεί να είναι η μισή από αυτή των ενηλίκων, με κλινικά συμπτώματα που εκδηλώνονται από το 21 τοις εκατό των λοιμώξεων σε 10- σε 19-ηλικίες, σε 69 τοις εκατό σε άτομα ηλικίας άνω των 70 ετών [100].

Δεδομένου ότι ο SARS-CoV-2 έχει εμφανιστεί ως νέος ανθρώπινος ιός, τα άτομα παραμένουν αφελή και θα πρέπει να είναι εξίσου ευαίσθητα στη μόλυνση, ενώ το ανοσολογικό περιβάλλον που έρχεται σε επαφή με τον ιό προφανώς διαφέρει σημαντικά στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Κατά τη διάρκεια της ανοσολογικής τροχιάς από τη νεογνική ηλικία έως την ενηλικίωση, η κλωνική σύνθεση του ρεπερτορίου του εκφρασμένου υποδοχέα Τ κυττάρων (TCR) αλλάζει από ένα εξαιρετικά διαφοροποιημένο σύνολο ειδικών για αντιγόνο TCR σε μια λιγότερο ποικιλόμορφη και πιο ολιγοκλωνική συλλογή μορίων TCR, πιθανώς ως αποτέλεσμα ανοσολογικών απαντήσεων σε προηγούμενες λοιμώξεις [101].

Επιπλέον, κατά τη γέννηση, σχεδόν όλα τα Τ λεμφοκύτταρα εκφράζουν το CD45RA, έναν τυπικό δείκτη των παρελθοντικών κυττάρων [102]. Μια μελέτη που αναλύει τη δυναμική του ανοσοποιητικού σε υγιή άτομα ηλικίας από 5 έως 96 ετών έδειξε ότι οι αριθμοί των κυττάρων CD4 plus και CD8 συν Τ στο περιφερικό αίμα μειώνονται γραμμικά με την ηλικία. Τα κυκλοφορούντα κύτταρα μνήμης υπερτερούν αριθμητικά των παρελθοντικών κυττάρων ηλικίας περίπου 35 ετών και τα άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω χαρακτηρίζονται από εξαιρετικά μειωμένο ρεπερτόριο πρωτογενών Τ κυττάρων (Εικόνα 2, Βασικό Σχήμα) [103]. Αυτές οι διαφορετικές κυτταρικές συχνότητες έχουν συσχετιστεί με χαμηλότερη ενεργοποίηση των CD4 plus και CD8 plus Τ κυττάρων και πολυλειτουργικούς πληθυσμούς υγιών παιδιατρικών Τ κυττάρων μετά από in vitro διέγερση, καθώς και με λιγότερο σοβαρή νοσηρότητα που σχετίζεται με το σύνδρομο τοξικού σοκ σε παιδιά σε σύγκριση με ενήλικες [104]. Επιπλέον, πρώιμης ζωής πρωτογενή CD4 plus T κύτταρα που απομονώθηκαν από υγιείς εμβρυϊκούς ιστούς (18-22 εβδομάδες κύησης) τείνουν να διαφοροποιούνται προς έναν φαινότυπο κυττάρων Foxp3 plus CD25 plus Treg και να επιμένουν για παρατεταμένο χρονικό διάστημα (σε σύγκριση με υγιή ενήλικα που δεν έχουν προηγηθεί CD4 συν Τ κύτταρα ), διαμορφώνοντας ένα σταθερό αντιφλεγμονώδες προφίλ [105].

Από τη μία πλευρά, η συσσώρευση ανοσολογικής μνήμης κατά την είσοδο στην ενήλικη ζωή παρέχει υψηλότερη προστασία από λοιμώξεις και, πράγματι, οι νεαροί ενήλικες υποφέρουν λιγότερες λοιμώξεις από τα παιδιά. Από την άλλη πλευρά, η ανοσολογική μνήμη μπορεί επίσης να είναι επιζήμια για τον ξενιστή. Ως αξιοσημείωτο παράδειγμα, έχει υποτεθεί ότι πολλοί νεαροί ενήλικες που υπέκυψαν στη λοίμωξη από τον ιό της γρίπης H1N1 «1918» είχαν αναπτύξει μια θανατηφόρα ασθένεια εξαιτίας μιας πυροδοτημένης υπερβολικής φλεγμονώδους κυτταρικής απόκρισης και της στρατολόγησης ενός συντριπτικού αριθμού διασταυρούμενων αντιδρώντων CD8 συν Τ κυττάρων. , πιθανώς να έχουν μολυνθεί από άλλο στέλεχος του ιού της γρίπης στη βρεφική τους ηλικία [106]. Από μια άλλη οπτική γωνία, μελέτες σε ποντίκια έχουν δείξει ότι η ανοσολογική μνήμη αποκτάται καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής με λοιμώξεις και/ή εμβολιασμούς και με κομμενσαλισμό, συμπεριλαμβανομένου του μικροβιώματος του δέρματος, της αναπνευστικής οδού και του εντέρου. Στη συνέχεια, τα εκκινημένα CD8 συν κυτταροτοξικά Τ κύτταρα μπορεί να «κλωτσήσουν» ως απόκριση σε άσχετες ιογενείς λοιμώξεις μέσω διασταυρούμενης αντιδραστικότητας, αυξάνοντας έτσι τη μη ειδική φλεγμονή [107].

Επιπλέον, ενώ ο πολλαπλασιασμός των Τ κυττάρων in vivo θεωρείται ότι αντανακλά την αναγνώριση ειδικών εξωγενών αντιγόνων με τη μεσολάβηση TCR, τα κύτταρα μνήμης CD4 plus και CD8 συν Τ που εκφράζουν τον δείκτη μνήμης CD44, μπορούν επίσης να ενεργοποιηθούν μέσω ενός φαινομένου παρευρισκόμενου, ένα αναγνωρισμένο φαινόμενο που προκαλεί ο πολλαπλασιασμός τους μέσω κυτοκινών αντί της ενεργοποίησης του TCR [108,109]. Για παράδειγμα, τα παρευρισκόμενα Τ κύτταρα δεν είναι ειδικά για το παθογόνο και έχει αναφερθεί ότι συμβάλλουν σε μια προστατευτική ανοσοαπόκριση μέσω της ταχείας παραγωγής IFN- κατά τη διάρκεια οξειών ιογενών λοιμώξεων από ηπατίτιδα Α [108]. Ωστόσο, τα κύτταρα μνήμης (αλλά όχι αφελή) CD4 συν Τ έχουν παραγάγει IL-17Α απουσία εμπλοκής TCR και αύξησαν την έκφραση των παθογόνων γονιδίων υπογραφής Th17, όπως αυτά που κωδικοποιούν το CCR6 και τον παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF), σε ένα μοντέλο σκλήρυνσης κατά πλάκας σε ποντίκια, που υποδηλώνει έντονα μια παθογόνο λειτουργία των Τ-λεμφοκυττάρων που ενεργοποιούνται από παρευρισκόμενους σεαυτοανοσίακαι τραυματισμός ιστού ξενιστή [109].

Έτσι, υποθέτουμε ότι αυτό το φαινόμενο παρευρισκόμενου με τη μεσολάβηση Τ-λεμφοκυττάρων μπορεί να είναι σημαντικά πιο έντονο σε ενήλικες από ό,τι στα παιδιά μετά από λοίμωξη από SARS-CoV-2, δεδομένης της υψηλότερης αναλογίας μνήμης (σε σύγκριση με τα προηγούμενα) Τ κύτταρα στα πρώην άτομα , που δυνητικά συμβάλλει σε μια μαζική απελευθέρωση κυτοκίνης προερχόμενη από Τ κύτταρα σε σοβαρά άρρωστους ενήλικες ασθενείς (Εικόνα 2). Θεωρούμε επίσης ότι ένας άλλος πιθανός παράγοντας που συμβάλλει στον τραυματισμό των ιστών και στη σοβαρότητα της νόσου σε ασθενείς με COVID-19 μπορεί να είναι οι επιδράσεις της εκπαιδευμένης ανοσίας (Πλαίσιο 3) τόσο στην τοπική όσο και στη συστηματική φλεγμονή [110]. Αξίζει να σημειωθεί, αν και δικαιολογεί περαιτέρω έρευνα, το εμβόλιο Bacillus Calmette-Guerin (BCG) θεωρείται ότι παρέχει προστασία από μη σχετιζόμενους παθογόνους ιούς, συμπεριλαμβανομένου του SARS-CoV-2, μέσω εκπαιδευμένης ανοσίας: μετά από πρόκληση με μοριακά πρότυπα που σχετίζονται με παθογόνο (PAMPs), τα έμφυτα ανοσοκύτταρα μπορούν να εμφανίσουν μια ενισχυμένη απόκριση που προάγει την άμυνα του ξενιστή κατά των ιών [111,112]. Έτσι, σε παιδιά που έχουν μολυνθεί από SARS-CoV-2, η ενίσχυση των έμφυτων αντιμικροβιακών μηχανισμών μέσω εκπαιδευμένης ανοσίας (όπως κατά τον εμβολιασμό BCG) μπορεί να είναι ένας δυνητικά ευεργετικός μηχανισμός που οδηγεί σε πιο αποτελεσματική αναστολή της αναπαραγωγής του ιού και στη συνέχεια σε μείωση της φλεγμονής.

Conversely, an initially amplified, but defective, antiviral innate immune response in some adult or elder individuals might result in high viral replication and activation of an inefficient systemic inflammation [112,113], although this hypothesis remains to be tested. Notwithstanding, trained immunity has indeed been implicated in the persistence of non-resolving inflammation in certain immune-mediated pathologies, such as cardiovascular diseases, as evidenced by animal models and ex vivo experiments [114]. Consistent with this hypothesis, a prominent proinflammatory monocyte/macrophage activation profile has been described in patients with severe COVID-19 infection [42,56,115–117]. In conclusion, we speculate that the abnormal and excessive immune reaction observed in severe cases of SARS-CoV-2 infection might potentially arise from a pathogenic synergy between T cell-related bystander effects and more pronounced trained innate ασυλία, ανοσίαεπιδράσεις σε ενήλικες σε σύγκριση με παιδιά, που αντανακλούν τη δυσρυθμισμένη προσαρμοστική και έμφυτη ανοσία, καθώς και φλεγμονή που καταστρέφει τους ιστούς (Εικόνα 2). Ωστόσο, αυτή η υπόθεση μένει να διερευνηθεί διεξοδικά.

Πλαίσιο 3. Εκπαιδευμένη ανοσία

Εκπαιδευμένοςασυλία, ανοσίαείναι μια διαδικασία που οδηγεί σε ενισχυμένη ανταπόκριση των προηγουμένως ενεργοποιημένων έμφυτων ανοσοκυττάρων, κυρίως μυελοειδών, σε επακόλουθους πυροδοτητές, και ως εκ τούτου ορίζεται ως «έμφυτη ανοσολογική μνήμη» [110]. Οι μοριακοί μηχανισμοί που εμπλέκονται σε αυτή την ενισχυμένη έμφυτη ανταπόκριση των κυττάρων πιστεύεται ότι σχετίζονται με σημαντική τροποποίηση της οργάνωσης της χρωματίνης: η έμφυτη διέγερση των κυττάρων συνοδεύεται από συγκεκριμένες αλλαγές στην κατάσταση μεθυλίωσης του DNA, ξεδίπλωμα της χρωματίνης και διευκόλυνση της γονιδιακής έκφρασης [126]. Αυτή η αναδιάταξη του DNA αφαιρείται μόνο μερικώς μετά τη διακοπή του ερεθίσματος, επιτρέποντας μια ταχύτερη και ενισχυμένη έκφραση προφλεγμονωδών παραγόντων μετά από μια δευτερεύουσα πρόκληση με ένα νέο ερέθισμα [126].

Εκτός από συστημικά φαινόμενα, η επαγωγή εκπαιδευμένωνασυλία, ανοσίαμπορεί επίσης να λάβει χώρα στο επίπεδο του βλεννογόνου, όπου τα μακρόβια κυψελιδικά μακροφάγα εμφανίζουν τον κλασικά εκπαιδευμένο φαινότυπο (επιγενετική υπογραφή έτοιμος για άμυνα, υψηλός μεταβολικός ρυθμός και αυξημένη απελευθέρωση χημειοκινών κατά την επαναδιέγερση) μετά από ιογενή λοίμωξη του αναπνευστικού, εξασφαλίζοντας έμφυτη μνήμη ανεξάρτητα από τα μονοκύτταρα και τους πρόγονους του μυελού των οστών [127]. Όπως και στην περίπτωση της προσαρμοστικής μνήμης, η εκπαιδευμένη ανοσία προσφέρει ευρέως οφέλη για την άμυνα του ξενιστή [128].

Τελικές παρατηρήσεις

Η εξέλιξη του COVID-19 μπορεί να αντιπροσωπεύεται από τρεις φάσεις: οξεία ιική αναπαραγωγή, υπερδραστήρια ανοσία και, στη συνέχεια, είτε δυσλειτουργία οργάνων ανάκτησης είτε πιθανό θάνατο. Το κλειδί είναι αυτό που αποφασίζει το αποτέλεσμα μεταξύ των κατάλληλωνασυλία, ανοσίακαι ανοσοπαθολογία. Εδώ, συνοψίσαμε πώς η ανοσία με τη μεσολάβηση Τ-λεμφοκυττάρων, ζωτικής σημασίας για την επιτυχή κάθαρση του SARS-CoV-2, μπορεί να μειωθεί δραματικά σε σοβαρές περιπτώσεις COVID-19, με τα Τ κύτταρα να είναι και τα δύο «θύματα». και ενεργοί συμμετέχοντες της συστημικής καταιγίδας κυτοκινών. Συγκεκριμένα, προκαλέσαμε την εκπαιδευμένη ανοσία και την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων παρευρισκομένων ως δυνητικά ισχυρές προκαταλήψεις στις υπερβολικές εγγενείς και προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις στη λοίμωξη SARS-CoV-2, όπως αποκαλύπτεται σε ενήλικες αλλά όχι σε παιδιά. Θεωρούμε ότι αυτοί οι υποτιθέμενοι μηχανισμοί αξίζουν σίγουρα μελλοντικές ερευνητικές προσπάθειες.

Βαθύτερες έρευνες για έμφυτες, χυμικές και Τ κύτταραασυλία, ανοσία(βλ. Εκκρεμείς ερωτήσεις) κατά τη διάρκεια των κρίσιμων πρώτων εβδομάδων μετά τη μόλυνση από SARS-CoV2, όταν οι ασθενείς είτε πεθαίνουν είτε αναρρώνουν, θα πρέπει να συμβάλει στην παροχή ενός οδικού χάρτη για να εμπλέξει τους μοριακούς μηχανισμούς της παθογένεσης του COVID-19 και την απόκριση του ξενιστή και να ενημερώσει καλύτερα το μελλοντικό εμβόλιο σχεδιασμός και υποψήφια θεραπευτική.

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς θέλουν να ευχαριστήσουν ειλικρινά τους κλινικούς γιατρούς, τις νοσοκόμες και όλους τους επαγγελματίες υγείας που εργάστηκαν και εργάζονται ακούραστα στο μέτωπο της πανδημίας COVID-19. Θέλουμε επίσης να αναγνωρίσουμε την πολύτιμη διάδοση σχετικά με τη βιολογία που σχετίζεται με τον SARS-CoV-2 που πραγματοποιήθηκε από το TWiV (This Week in Virology, twiv@microbe.tv). Δημιουργήθηκαν σχηματικές εικόνες με εικόνες προσαρμοσμένες από το Smart Servier Medical Art. Αυτή η εργασία έχει υποστηριχθεί από το Ιταλικό Υπουργείο Υγείας Ricerca Corrente - IRCCS MultiMedica. Το PdC χρηματοδοτείται επίσης από τη Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM n. 2018/R/4) και από την GM από την FISM (n. 2016/R/18 και 2018/S/5) και από το Progetti di Rilevante Interesse Nazionale (PRIN, 2017 LC001H ).

βιβλιογραφικές αναφορές

1. Lu, R. et αϊ. (2020) Γονιδιωματικός χαρακτηρισμός και επιδημιολογία του νέου κοροναϊού 2019: επιπτώσεις για την προέλευση του ιού και τη δέσμευση των υποδοχέων. Lancet 395, 565–574

2. Zhu, Ν. et αϊ. (2020) Ένας νέος κοροναϊός από ασθενείς με πνευμονία στην Κίνα, 2019. N. Engl. J. Med. 382, 727–733

3. Zhou, Ρ. et al. (2020) Ένα ξέσπασμα πνευμονίας που σχετίζεται με έναν νέο κοροναϊό πιθανής προέλευσης νυχτερίδων. Nature 579, 270–273

4. Mahase, E. (2020) Covid-19: Ο ΠΟΥ κηρύσσει πανδημία λόγω των «ανησυχητικών επιπέδων» εξάπλωσης, σοβαρότητας και αδράνειας. BMJ 368, m1036

5. Guan, WJ et al. (2020) Κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου του κοροναϊού 2019 στην Κίνα. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720

6. Huang, C. et αϊ. (2020) Κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών που μολύνθηκαν με νέο κορωνοϊό του 2019 στη Γουχάν της Κίνας. Lancet 395, 497–506

7. Chen, Ν. et αϊ. (2020) Επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά 99 περιπτώσεων πνευμονίας από νέο κορωνοϊό το 2019 στη Γουχάν της Κίνας: μια περιγραφική μελέτη. Lancet 395, 507–513

8. Thevarajan, I. et al. (2020) Εύρος συνοδών ανοσολογικών αποκρίσεων πριν από την ανάρρωση του ασθενούς: αναφορά περιστατικού μη σοβαρού COVID-19. Nat. Med. 26, 453–455

9. Long, QX et al. (2020) Αποκρίσεις αντισωμάτων στον SARS-CoV-2 σε ασθενείς με COVID-19. Nat. Med. 26, 845–848

10. Ni, L. et αϊ. (2020) Ανίχνευση του SARS-CoV-2-ειδικού χυμικού και κυτταρικούασυλία, ανοσίασε άτομα που αναρρώνουν από COVID-19.Ασυλία, ανοσία 52, 971–977

11. Grifoni, A. et al. (2020) Στόχοι αποκρίσεων Τ-λεμφοκυττάρων στον κορωνοϊό SARSCoV-2 σε ανθρώπους με νόσο COVID-19 και σε άτομα που δεν έχουν εκτεθεί. Cell 181, 1489–1501

12. Robbiani, DF et al. (2020) Συγκλίνουσες αποκρίσεις αντισωμάτων στη λοίμωξη από SARS-CoV-2 σε άτομα που βρίσκονται σε ανάρρωση. Nature 584, 437–442

13. Gallais, F. et al. (2020) Η ενδοοικογενειακή έκθεση στον SARS-CoV-2 προκαλεί κυτταρική ανοσολογική απόκριση χωρίς ορομετατροπή. medRxiv Δημοσιεύθηκε ηλεκτρονικά στις 22 Ιουνίου 2020.

14. Sekine, Τ. et αϊ. (2020) Ισχυρό Τ κύτταροασυλία, ανοσίασε άτομα που βρίσκονται σε ανάρρωση με ασυμπτωματικό ή ήπιο COVID-19. Cell 183, 158-168

15. Mortaz, Ε. et αϊ. (2020) Η ανοσοαπόκριση και η ανοσοπαθολογία του COVID-19. Εμπρός. Immunol. 11, 2037

16. Meng, Η. et αϊ. (2020) Απεικόνιση CT και κλινική πορεία ασυμπτωματικών περιπτώσεων με πνευμονία COVID-19 κατά την εισαγωγή στη Γουχάν της Κίνας. J. Infect. 81, e33–e39

17. Zhang, Χ. et αϊ. (2020) Επιδημιολογικά, κλινικά χαρακτηριστικά περιπτώσεων μόλυνσης από SARS-CoV-2 με μη φυσιολογικά απεικονιστικά ευρήματα. Int. J. Infect. Dis. 94, 81–87

18. Zhang, G. et αϊ. (2020) Ανάλυση κλινικών χαρακτηριστικών και εργαστηριακών ευρημάτων 95 περιπτώσεων πνευμονίας από νέο κορωνοϊό το 2019 στη Γουχάν της Κίνας: μια αναδρομική ανάλυση. Αναπνοή. Res. 21, 74

19. Chen, G. et αϊ. (2020) Κλινικά και ανοσολογικά χαρακτηριστικά σοβαρής και μέτριας νόσου του κοροναϊού 2019. J. Clin. Επενδύω. 130, 2620–2629

20. Wang, F. et al. (2020) Χαρακτηριστικά της μεταβολής υποσυνόλου περιφερικών λεμφοκυττάρων στην πνευμονία COVID-19. J. Infect. Dis. 221, 1762–1769

21. Wang, F. et al. (2020) Οι εργαστηριακές δοκιμές και ο ξενιστήςασυλία, ανοσίαασθενών με COVID-19 με διαφορετική βαρύτητα ασθένειας. JCI Insight 5, e137799

22. Li, R. et αϊ. (2020) Κλινικά χαρακτηριστικά 225 ασθενών με COVID-19 σε τριτοβάθμιο νοσοκομείο κοντά στο Wuhan, Κίνα. J. Clin. Virol. 127, 104363

23. Zhang, G. et αϊ. (2020) Κλινικά χαρακτηριστικά και βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα 221 ασθενών με COVID-19 στη Γουχάν της Κίνας. J. Clin. Virol. 127, 104364

24. Liu, R. et αϊ. (2020) Οι μειωμένοι πληθυσμοί Τ κυττάρων συμβάλλουν στην αυξημένη σοβαρότητα του COVID-19. Clin. Chim. Acta 508, 110–114

25. Jiang, Μ. et αϊ. (2020) Οι μετρήσεις υποσυνόλων Τ κυττάρων στο περιφερικό αίμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως βιοδείκτες διάκρισης για τη διάγνωση και την πρόβλεψη της σοβαρότητας του COVID-19. J. Infect. Dis. 222, 198–202

26. Qin, C. et αϊ. (2020) Απορρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης σε ασθενείς με COVID-19 στο Wuhan, Κίνα. Clin Infect Dis. 71, 762–768

27. Huang, W. et αϊ. (2020) Αριθμός υποομάδων λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με COVID-19: μια μετα-ανάλυση. Cytometry A 97, 772-776

28. Liu, Ζ. et αϊ. (2020) Οι μετρήσεις υποομάδων λεμφοκυττάρων (CD4 συν , CD8 συν ) αντικατοπτρίζουν τη σοβαρότητα της λοίμωξης και προβλέπουν τα κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς με COVID-19. J Infect. 81, 318–356

29. Zhou, F. et al. (2020) Κλινική πορεία και παράγοντες κινδύνου για τη θνησιμότητα ενηλίκων εσωτερικών ασθενών με COVID-19 στη Γουχάν, Κίνα: μια αναδρομική μελέτη κοόρτης. Lancet 395, 1054–1062

30. Luo, Μ. et αϊ. (2020) Ο συνδυασμός των αριθμών IL-6 και CD8 συν Τ-λεμφοκυττάρων αποτελεί πρώιμο παράγοντα πρόβλεψης ενδονοσοκομειακής θνησιμότητας ασθενών με COVID-19. JCI Insight 5, e139024

31. Wang, L. et αϊ. (2020) Νόσος του κορωνοϊού 2019 σε ηλικιωμένους ασθενείς: χαρακτηριστικά και προγνωστικοί παράγοντες με βάση την παρακολούθηση 4-εβδομάδων. J Infect. 80, 639–645

32. Duan, Κ. et al. (2020) Αποτελεσματικότητα της αναρρωτικής θεραπείας με πλάσμα σε σοβαρούς ασθενείς με COVID-19. Proc. Natl. Ακαδ. Sci. ΗΠΑ 117, 9490–9496

33. Falsey, AR et al. (2002) Ρινοϊός και λοίμωξη από κορωνοϊό που σχετίζονται με νοσηλεία σε ηλικιωμένους. J. Infect. Dis. 185, 1338–1341

34. Vabret, Α. et al. (2003) Ένα ξέσπασμα της αναπνευστικής λοίμωξης από τον κοροναϊό OC43 στη Νορμανδία της Γαλλίας. Clin. Μολύνω. Dis. 36, 985–989

35. He, Z. et al. (2005) Επιδράσεις της λοίμωξης από κορωνοϊό με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS) στα λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος και στις υποομάδες τους. Int. J. Infect. Dis. 9, 323–330

36. Wong, RS et al. (2003) Αιματολογικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο: μια αναδρομική ανάλυση. BMJ 326, 1358–1362

37. Hamming, Ι. et αϊ. (2004) Κατανομή ιστού της πρωτεΐνης ACE2, του λειτουργικού υποδοχέα για τον κοροναϊό SARS. Ένα πρώτο βήμα για την κατανόηση της παθογένειας του SARS. J. Pathol. 203, 631–637

38. Zou, X. et al. (2020) Η ανάλυση δεδομένων RNA-seq μονοκυττάρου στην έκφραση του υποδοχέα ACE2 αποκαλύπτει τον πιθανό κίνδυνο διαφορετικών ανθρώπινων οργάνων που είναι ευάλωτα στη μόλυνση από 2019-nCoV. Front Med. 14, 185–192

39. Gu, J. et αϊ. (2005) Λοίμωξη πολλαπλών οργάνων και η παθογένεια του SARS. J. Εχρ. Med. 202, 415–424

40. Xia, XY et al. (2020) Επιδημιολογικά και αρχικά κλινικά χαρακτηριστικά ασθενών με οικογενειακή συσσώρευση COVID-19. J. Clin. Virol. 127, 104360

41. Liu, Υ. et αϊ. (2020) Η αναλογία ουδετερόφιλων προς λεμφοκύτταρα ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για θνησιμότητα σε νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19. J Infect. 81, e6–e12

42. Liao, Μ. et al. (2020) Μονοκυτταρικό τοπίο βρογχοκυψελιδικών ανοσοκυττάρων σε ασθενείς με COVID-19. Nat. Med. 26, 842–844

43. Lagunas-Rangel, FA (2020) Αναλογία ουδετερόφιλων προς λεμφοκύτταρα και αναλογία λεμφοκυττάρων προς C-αντιδρώσα πρωτεΐνη σε ασθενείς με σοβαρή νόσο του κοροναϊού 2019 (COVID-19): μια μετα-ανάλυση. J. Med. Virol. Δημοσιεύθηκε ηλεκτρονικά στις 3 Απριλίου 2020. http://doi/org/10.1002/ jmv.25819

44. Zeng, F. et αϊ. (2020) Μπορούμε να προβλέψουμε τη σοβαρότητα του COVID-19 με μια συνηθισμένη εξέταση αίματος; Πολ. Αψίδα. Κρατώ. Med. 130, 400–406

45. Diao, Β. et αϊ. (2020) Μείωση και λειτουργική εξάντληση των Τ κυττάρων σε ασθενείς με νόσο του κοροναϊού 2019 (COVID-19). Εμπρός. Immunol. 11, 827

46. ​​Li, S. et αϊ. (2020) Κλινική και παθολογική διερεύνηση σοβαρών ασθενών με COVID-19. JCI Insight 5, e138070

47. Liu, J. et αϊ. (2020) Διαμήκη χαρακτηριστικά των αποκρίσεων των λεμφοκυττάρων και των προφίλ κυτοκίνης στο περιφερικό αίμα ασθενών με μόλυνση από SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763

48. Urra, JM et al. (2020) Η εκλεκτική μείωση των CD8 κυττάρων από SARSCoV-2 σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση και συστηματική φλεγμονή σε ασθενείς με COVID-19. Clin. Immunol. 217, 108486

49. Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης, EJ et al. (2020) Σύνθετη ανοσολογική απορρύθμιση σε ασθενείς με COVID-19 με σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια. Cell Host Microbe 27, 992–1003

50. Bordoni, V. et al. (2020) Ένα φλεγμονώδες προφίλ συσχετίζεται με μειωμένη συχνότητα κυτταροτοξικών κυττάρων στον COVID-19. Clin. Μολύνω. Dis. 71, 2272–2275

51. Chen, Υ. et αϊ. (2020) Το νέο σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊός 2 (SARS-CoV-2) αποδεκατίζει άμεσα τους ανθρώπινους σπλήνες και τους λεμφαδένες. medRxiv Δημοσιεύθηκε ηλεκτρονικά στις 31 Μαρτίου 2020.

52. Kaneko, Ν. et al. (2020) Απώλεια Bcl-6-που εκφράζουν βοηθητικά θυλακιώδη Τ κύτταρα και βλαστικά κέντρα στον COVID-19. Cell 183, 143-157

53. Huet, Τ. et αϊ. (2020) Anakinra για σοβαρές μορφές COVID-19: μια μελέτη κοόρτης. Lancet Rheumatol. 2, e393–e400

54. Kim, KD et αϊ. (2007) Τα προσαρμοστικά ανοσοκύτταρα μετριάζουν τις αρχικές έμφυτες αποκρίσεις. Nat. Med. 13, 1248–1252

55. Palm, NW and Medzhitov, R. (2007) Όχι τόσο γρήγορα: προσαρμοστική καταστολή της έμφυτης ανοσίας. Nat. Med. 13, 1142–1144

56. Zhou, Υ. et αϊ. (2020) Τα παθογόνα Τ-κύτταρα και τα φλεγμονώδη μονοκύτταρα υποκινούν φλεγμονώδεις καταιγίδες σε σοβαρούς ασθενείς με COVID-19. Natl. Sci. Rev. 7, 998–1002

57. Schulte-Schrepping, J. et al. (2020) Ο σοβαρός COVID-19 χαρακτηρίζεται από ένα απορυθμισμένο διαμέρισμα μυελοειδών κυττάρων. Cell 182, 1419–1440

58. Xu, Ζ. et αϊ. (2020) Παθολογικά ευρήματα του COVID-19 που σχετίζονται με σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας. Lancet Respir. Med. 8, 420–422

59. Song, JW et al. (2020) Ανοσολογικά και φλεγμονώδη προφίλ σε ήπιες και σοβαρές περιπτώσεις COVID-19. Nat. Commun. 11, 3410
60. Zheng, HY et al. (2020) Τα αυξημένα επίπεδα εξάντλησης και η μειωμένη λειτουργική ποικιλομορφία των Τ κυττάρων στο περιφερικό αίμα μπορεί να προβλέψουν σοβαρή εξέλιξη σε ασθενείς με COVID-19. Cell ΜοΙ. Immunol. 17, 541–543

61. Ong, EZ et al. (2020) Μια δυναμική ανοσοαπόκριση διαμορφώνει την εξέλιξη του COVID-19. Cell Host Microbe 27, 879–882

62. Zheng, Μ. et αϊ. (2020) Λειτουργική εξάντληση αντιιικών λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με COVID-19. Cell ΜοΙ. Immunol. 17, 533–535

63. Gimenez, Ε. et al. (2020) SARS-CoV-2-αντιδραστικά CD8 συν Τ κύτταρα που παράγουν ιντερφερόνη γάμμα σε ασθενείς που νοσηλεύονται με νόσο του κοροναϊού 2019. J. Med. Virol. Δημοσιεύθηκε διαδικτυακά στις 24 Ιουνίου 2020.

64. Mazzoni, Α. et al. (2020) Η εξασθενημένη κυτταροτοξικότητα των ανοσοκυττάρων σε σοβαρό COVID-19 εξαρτάται από την IL-6. J. Clin. Επενδύω. 130, 4694–4703

65. Ng, CT et al. (2013) Δικτύωση στο επίπεδο της ανοσίας του ξενιστή: αλληλεπιδράσεις ανοσοκυττάρων κατά τη διάρκεια επίμονων ιογενών λοιμώξεων. Cell Host Microbe 13, 652–664

66. Yi, JS et αϊ. (2010) Εξάντληση Τ-κυττάρων: χαρακτηριστικά, αιτίες και μετατροπή. Immunology 129, 474-481

67. Wherry, EJ (2011) T cell exhaustion. Nat. Immunol. 12, 492–499

68. Jones, RB et al. (2008) Η έκφραση Tim-3 ορίζει έναν νέο πληθυσμό δυσλειτουργικών Τ κυττάρων με πολύ αυξημένες συχνότητες σε προοδευτική λοίμωξη από HIV-1. J. Εχρ. Med. 205, 2763–2779

69. Barber, DL et al. (2006) Αποκατάσταση της λειτουργίας σε εξαντλημένα CD8 Τ κύτταρα κατά τη διάρκεια χρόνιας ιογενούς λοίμωξης. Nature 439, 682–687

70. Andre, Ρ. et al. (2018) Το Anti-NKG2A mAb είναι ένας αναστολέας σημείου ελέγχου που προάγει την καταπολέμηση του όγκουασυλία, ανοσίααπελευθερώνοντας τόσο Τ όσο και ΝΚ κύτταρα. Cell 175, 1731–1743

71. De Biasi, S. et al. (2020) Σημαντική ενεργοποίηση Τ-λεμφοκυττάρων, γήρανση, εξάντληση και λοξή προς την TH17 σε ασθενείς με πνευμονία COVID-19. Nat. Commun. 11, 3434

72. Meckiff, BJ et al. (2020) Μεταγραφική ανάλυση ενός κυττάρου των SARS-CoV-2 αντιδραστικών CD4 συν Τ κυττάρων. SSRN 7 Ιουλίου 2020.

73. Belkaid, Y. and Tarbell, K. (2009) Ρυθμιστικά Τ κύτταρα στον έλεγχο των αλληλεπιδράσεων ξενιστή-μικροοργανισμού (*). Annu. Rev. Immunol. 27, 551–589

74. Suvas, S. et al. (2004) Τα CD4 συν CD25 συν ρυθμιστικά Τ κύτταρα ελέγχουν τη σοβαρότητα των ιογενών ανοσοφλεγμονωδών βλαβών. J. Immunol. 172, 4123–4132

75. Li, CK et αϊ. (2008) Αποκρίσεις Τ κυττάρων σε ολόκληρο τον κοροναϊό SARS σε ανθρώπους. J. Immunol. 181, 5490–5500

76. Huang, JL et al. (2005) Η υπεροχή Th2 και η μείωση των Τ κυττάρων CD8 συν μνήμης σε ασθενείς με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο. Μικρόβια μολύνουν. 7, 427–436

77. Weiskopf, D. et al. (2020) Φαινότυπος και κινητική των SARSCoV-2-ειδικών Τ κυττάρων σε ασθενείς με COVID-19 με σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας. Sci. Immunol. 5, eabd2071

78. Roncati, L. et al. (2020) Σήματα ανοσοαπόκρισης Th2 από ασθενείς με COVID-19 που χρειάζονται εντατική θεραπεία. Αννα. Αιματόλη. 99, 1419–1420

79. Pacha, Ο. et al. (2020) COVID-19: περίπτωση αναστολής της IL-17; Nat. Rev. Immunol. 20, 345–346

80. Fulop, Τ. et al. (2017) Ανοσοποίηση και φλεγμονή ως δύο όψεις του ίδιου νομίσματος: φίλοι ή εχθροί; Εμπρός. Immunol. 8, 1960

81. Yu, Ρ. et αϊ. (2020) Μοντέλα μακάκου ρέζους που σχετίζονται με την ηλικία του COVID-19. Anim. Μοντέλο Exp. Med. 3, 93–97

82. Lin, L. et αϊ. (2020) Υπόθεση για πιθανή παθογένεση της λοίμωξης από SARS-CoV-2-ανασκόπηση των ανοσολογικών αλλαγών σε ασθενείς με ιογενή πνευμονία. Emerg. Μικρόβια μολύνουν. 9, 727–732

83. Marquez, EJ et al. (2020) Σεξουαλικός-διμορφισμός στη γήρανση του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος. Nat. Commun. 11, 751

84. Meng, Υ. et αϊ. (2020) Ειδικά για το φύλο κλινικά χαρακτηριστικά και πρόγνωση της λοίμωξης από τη νόσο του κοροναϊού-19 στη Γουχάν της Κίνας: μια αναδρομική μελέτη 168 σοβαρών ασθενών. PLoS Pathog. 16, e1008520

85. Hotamisligil, GS (2017) Φλεγμονή, μεταφλεγμονή και ανοσομεταβολικές διαταραχές. Nature 542, 177–185

86. Prattichizzo, F. et al. (2018) Φλεγμονή και μεταφλεγμονή: το γιν και το γιανγκ του διαβήτη τύπου 2. Aging Res. Αποκ. 41, 1–17

87. Lee, YS et αϊ. (2018) Μια ολοκληρωμένη άποψη του ανοσομεταβολισμού. Cell 172, 22-40

88. Mohamed-Ali, V. et al. (1997) Ο υποδόριος λιπώδης ιστός απελευθερώνει ιντερλευκίνη-6, αλλά όχι παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα, in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 4196–4200

89. Prattichizzo, F. et al. (2020) Επιπολασμός υπολειπόμενου φλεγμονώδους κινδύνου και σχετικές κλινικές μεταβλητές σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Σακχαρώδη διαβήτη. Metab. 22, 1696–1700

90. Parisi, MM et al. (2017) Ο ανοσολογισμός που προκαλείται από το πλάσμα από άτομα με παχυσαρκία προκάλεσε δυσλειτουργία σηματοδότησης κυττάρων και φλεγμονή. Obesity (Silver Spring) 25, 1523–1531

91. Huttunen, R. and Syrjänen, J. (2013) Η παχυσαρκία και ο κίνδυνος και η έκβαση της μόλυνσης. Int. J. Obes. 37, 333–340

92. Huang, Υ. et αϊ. (2020) Παχυσαρκία σε ασθενείς με COVID-19: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. Metabolism 113, 154378

93. Lu, Χ. et αϊ. (2020) Λοίμωξη από SARS-CoV-2 σε παιδιά. N. Engl. J. Med. 382, 1663–1665

94. Bai, Κ. et αϊ. (2020) Κλινική ανάλυση 25 νέων λοιμώξεων από κορωνοϊό σε παιδιά. Παιδιατρ. Μολύνω. Dis. J. 39, e100–e103

95. Dong, Υ. et αϊ. (2020) Επιδημιολογία του COVID-19 μεταξύ παιδιών στην Κίνα. Παιδιατρική 145, e20200702

96. Ομάδα ανταπόκρισης CDC COVID-19 (2020) Σοβαρά αποτελέσματα μεταξύ ασθενών με νόσο του κοροναϊού 2019 (COVID-19)— Ηνωμένες Πολιτείες. MMWR Morb. Wkly. Απ. 69, 343–346

97. Onder, G. et al. (2020) Ποσοστό θνησιμότητας περιστατικών και χαρακτηριστικά ασθενών που πεθαίνουν από COVID-19 στην Ιταλία. JAMA 323, 1775–1776

98. Wu, Z. and McGoogan, JM (2020) Χαρακτηριστικά και σημαντικά μαθήματα από το ξέσπασμα της νόσου του κοροναϊού το 2019 (COVID-19) στην Κίνα: περίληψη αναφοράς 72314 περιπτώσεων από το Κινεζικό Κέντρο Ελέγχου Νοσημάτων και Πρόληψη. JAMA 323, 1239–1242

99. Feldstein, LR et al. (2020) Πολυσυστημικό φλεγμονώδες σύνδρομο σε παιδιά και εφήβους στις ΗΠΑ. N. Engl. J. Med. 383, 334–346

100. Davies, NG et al. (2020) Επιδράσεις εξαρτώμενες από την ηλικία στη μετάδοση και τον έλεγχο των επιδημιών COVID-19. Nat. Med. 26, 1205–1211

101. Wedderburn, LR et al. (2001) Το αναπτυσσόμενο ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα: Το ρεπερτόριο των υποδοχέων Τ-κυττάρων παιδιών και νεαρών ενηλίκων δείχνει μεγάλη απόκλιση στη συχνότητα επίμονων ολιγοκλωνικών επεκτάσεων Τ-κυττάρων. Immunology 102, 301-309

102. Shearer, WT et al. (2003) Υποσύνολα λεμφοκυττάρων σε υγιή παιδιά από τη γέννηση έως την ηλικία των 18 ετών: η μελέτη Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1009. J. Allergy Clin. Immunol. 112, 973–980

103. Saule, Ρ. et αϊ. (2006) Συσσώρευση Τ-λεμφοκυττάρων μνήμης από την παιδική ηλικία έως τα γηρατειά: κεντρικά και τελεστικά κύτταρα μνήμης σε CD4(συν) έναντι μνήμης τελεστή και τελικώς διαφοροποιημένα κύτταρα μνήμης στο διαμέρισμα CD8(συν). Μηχ. Aging Dev. 127, 274–281

104. Rudolph, ΜΕ et al. (2018) Διαφορές μεταξύ αποκρίσεων παιδιατρικών και ενηλίκων Τ κυττάρων σε in vitro διέγερση σταφυλοκοκκικής εντεροτοξίνης Β. Εμπρός. Immunol. 9, 498

105. Mold, JE et αϊ. (2010) Τα εμβρυϊκά και τα ενήλικα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα δημιουργούν ξεχωριστές γενεαλογίες Τ κυττάρων στους ανθρώπους. Science 330, 1695–1699

106. McAuley, JL et αϊ. (2015) Ανοσολογικοί παράγοντες υποδοχής που ενισχύουν τη θνησιμότητα νεαρών ενηλίκων κατά τη διάρκεια της πανδημίας γρίπης του 1918. Εμπρός. Immunol. 6, 419

107. Selin, LK et al. (1994) Cross-reactivities in memory cytotoxic T lymphocyte recognition of heterologous viruses. J. Εχρ. Med. 179, 1933–1943

108. Kim, T.-S. and Shin, E.-C. (2019) Η ενεργοποίηση των περαστικών CD8 συν Τ κυττάρων και ο ρόλος τους στην ιογενή μόλυνση. Exp. ΜοΙ. Med. 51, 154

109. Lee, HG et αϊ. (2019) Παθογόνος λειτουργία των CD4(συν) Τ κυττάρων που μοιάζουν με μνήμη που ενεργοποιούνται από παρευρισκόμενους σε αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα. Nat. Commun. 10, 709

110. Netea, MG και van der Meer, JW (2017) Εκπαιδευμένη ανοσία: ένας αρχαίος τρόπος μνήμης. Cell Host Microbe 21, 297–300

111. Ozdemir, C. et al. (2020) Ο εμβολιασμός BCG επηρεάζει την εξάπλωση και τη σοβαρότητα του COVID-19; Allergy 75, 1824–1827

112. O'Neill, LAJ and Netea, MG (2020) Εκπαιδευμένη ανοσία που προκαλείται από BCG: μπορεί να προσφέρει προστασία έναντι του COVID-19; Nat. Rev. Immunol. 20, 335–337

113. Mehta, Ρ. et al. (2020) COVID-19: εξετάστε τα σύνδρομα καταιγίδας κυτοκινών και την ανοσοκαταστολή. Lancet 395, 1033–1034

114. Riksen, NP (2019) Εκπαιδευμένοςασυλία, ανοσίακαι αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο. Curr. Γνώμη. Lipidol. 30, 395–400

115. Zhou, Υ. et αϊ. (2020) Ανώμαλα παθογόνα GM-CSF συν Τ κύτταρα και φλεγμονώδη CD14 συν CD16 συν μονοκύτταρα σε ασθενείς με σοβαρό πνευμονικό σύνδρομο ενός νέου κοροναϊού. Natl. Sci. Rev. 7, 998–1002

116. Hadjadj, J. et al. (2020) Μειωμένη δραστηριότητα ιντερφερόνης τύπου Ι και επιδείνωση των φλεγμονωδών αποκρίσεων σε ασθενείς με σοβαρή Covid-19. Science 369, 718–724

117. Merad, M. and Martin, JC (2020) Παθολογική φλεγμονή σε ασθενείς με COVID-19: ένας βασικός ρόλος για τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα. Nat. Rev. Immunol. 20, 355–362

118. Schmidt, ME and Varga, SM (2018) Η απόκριση των Τ κυττάρων CD8 σε λοιμώξεις από ιούς του αναπνευστικού. Εμπρός. Immunol. 9, 678

119. Swain, SL et al. (2012) Επεκτεινόμενοι ρόλοι για CD4(συν) Τ κύτταρα στην ανοσία στους ιούς. Nat. Rev. Immunol. 12, 136–148

120. Mitchison, NA (2004) Συνεργασία Τ-κυττάρων-Β-κυττάρων. Nat. Rev. Immunol. 4, 308–312

121. Kleinewietfeld, M. and Hafler, DA (2013) Η πλαστικότητα των ανθρώπινων κυττάρων Treg και Th17 και ο ρόλος της στην αυτοανοσία. Σεμιν. Immunol. 25, 305–312

122. Bluestone, JA et al. (2009) Η λειτουργική πλαστικότητα των υποσυνόλων Τ κυττάρων. Nat. Rev. Immunol. 9, 811–816

123. Ohkura, Ν. et al. (2013) Ανάπτυξη και συντήρηση ρυθμιστικών Τ κυττάρων.Ασυλία, ανοσία 38, 414–423

124. Pangrazzi, L. and Weinberger, B. (2020) Τ κύτταρα, γήρανση και γήρανση. Exp. Gerontol. 134, 110887

125. Olivieri, F. et al. (2018) Κυτταρική γήρανση και φλεγμονή σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. Διαμεσολαβητής. φλεγμονή. 2018, 9076485

126. Netea, MG et al. (2020) Καθορισμός εκπαιδευμένουασυλία, ανοσίακαι ο ρόλος του στην υγεία και τις ασθένειες. Nat. Rev. Immunol. 20, 375–388

127. Yao, Υ. et αϊ. (2018) Η επαγωγή αυτόνομων κυψελιδικών μακροφάγων μνήμης απαιτεί βοήθεια από Τ κύτταρα και είναι κρίσιμη για την εκπαιδευμένη ανοσία. Cell 175, 1634–1650

128. Ciarlo, Ε. et αϊ. (2019) Εκπαιδευμένοςασυλία, ανοσίαπαρέχει ευρέως φάσματος προστασία έναντι βακτηριακών λοιμώξεων. J. Infect. Dis. 222, 1869–1881